【中圖分類號(hào)】R56???【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A????【文章編號(hào)】1672-3783（2020）02-0274-02

隨著生活水平不斷提高及輔助生殖技術(shù)的快速發(fā)展，作為妊娠及輔助生殖技術(shù)的并發(fā)癥，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）及反復(fù)種植失?。≧IF）逐漸成為國際廣泛重視的生殖健康問題之一。

1?RSA和RIF定義

目前，國內(nèi)外RSA及RIF的診斷尚不能統(tǒng)一。對(duì)于RSA，我國大多數(shù)專家認(rèn)為2次或2次以上在妊娠28周之前的胎兒丟失稱為RSA?[1]。對(duì)于RIF，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為經(jīng)歷移植3次及3次以上優(yōu)質(zhì)胚胎或多次移植胚胎數(shù)量共計(jì)≥10枚依然未能獲得臨床妊娠。

2?RSA/RIF病因及分型

RSA病因多種多樣，包括父母雙方和/或胚胎染色體異常、生殖道畸形、感染、免疫等。除了不存在爭(zhēng)議的染色體因素及解剖異常外，而其他所能歸類的病因多為混合異常。它們可能互為因果，其中又以免疫異常為主。生殖免疫研究表明，排除染色體和解剖異常的RSA/RIF半數(shù)以上與免疫功能紊亂有關(guān)。其大致可分為自身免疫異常型及同種免疫異常型兩種。

2.1?自身免疫異常型

2.1.1?抗磷脂抗體是針對(duì)磷脂及其結(jié)合蛋白成分產(chǎn)生的自身抗體，主要包括抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物、抗磷脂酸抗體等。各種磷脂為形成機(jī)體細(xì)胞膜的主要成分，正常生理狀態(tài)不被機(jī)體的免疫系統(tǒng)識(shí)別。在病理狀態(tài)下，磷脂的極性端暴露到細(xì)胞外表面，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗磷脂抗體。其致病機(jī)理可能為：（1）損傷內(nèi)皮細(xì)胞，引起胎盤血管栓塞，從而導(dǎo)致RSA/RIF;（2）抑制滋養(yǎng)細(xì)胞分化及子宮胎盤發(fā)育從而導(dǎo)致妊娠失敗;（3）直接具有胚胎毒性作用導(dǎo)致不孕/RSA/RIF。

2.1.2?抗核抗體（ANA）是一組抗細(xì)胞核內(nèi)DNA、RNA、蛋白或此類物質(zhì)的分子復(fù)合物的總稱。其致病機(jī)制在于：ANA與抗原產(chǎn)生的免疫復(fù)合物可沉并損傷蛻膜血管，影響胎盤發(fā)育，導(dǎo)致流產(chǎn);ANA與RNA相關(guān)抗原結(jié)合可引起RNA轉(zhuǎn)錄的障礙，影響DNA復(fù)制，干擾細(xì)胞分裂，影響胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育，而導(dǎo)致RSA/RIF.

2.1.3?其他與RSA/RIF相關(guān)的自身抗體?自然流產(chǎn)女性的抗子宮內(nèi)膜抗體、抗精子抗體、抗卵巢抗體、抗透明帶抗體及甲狀腺自身抗體陽性率明顯升高。

2.2?同種免疫異常型

對(duì)于母體而言胎兒是一種特殊的同種半異體移植物，母體之所以不會(huì)排斥胎兒，是因?yàn)槟柑ソ缑嫱ㄟ^母方來源的免疫細(xì)胞和胎兒來源的絨毛膜外滋養(yǎng)細(xì)胞以及其他間質(zhì)細(xì)胞，產(chǎn)生各種細(xì)胞因子，形成有利于維持正常妊娠的免疫微環(huán)境，如果免疫微環(huán)境失調(diào)則會(huì)導(dǎo)致RSA/RIF的發(fā)生。

2.2.1?封閉抗體即抗丈夫淋巴細(xì)胞抗體。正常妊娠時(shí)母體對(duì)胎兒父系抗原識(shí)別，產(chǎn)生相應(yīng)的保護(hù)性抗體即封閉抗體。有研究通過檢測(cè)反復(fù)自然流產(chǎn)和正常孕婦血清中的封閉抗體，反復(fù)自然流產(chǎn)患者陰性率明顯高于正常孕婦。

2.2.2?T輔助細(xì)胞根據(jù)其分泌的因子類型而劃分，Th1型細(xì)胞主要分泌白介素-2等細(xì)胞因子，介導(dǎo)機(jī)體細(xì)胞免疫和炎癥反應(yīng)，對(duì)胚胎有免疫損傷作用;Th2型細(xì)胞分泌白介素-4等細(xì)胞因子，主要介導(dǎo)機(jī)體B細(xì)胞增殖、抗體產(chǎn)生和同種免疫耐受狀態(tài)的維持，對(duì)胚胎起免疫保護(hù)作用。Th1型免疫被系統(tǒng)抑制;Th2型細(xì)胞因子在母胎界面優(yōu)勢(shì)表達(dá)，有利于妊娠維持。隨著對(duì)Th細(xì)胞的進(jìn)一步探索，研究發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）和Th17細(xì)胞并參與相應(yīng)的免疫應(yīng)答反應(yīng)。其中Treg細(xì)胞是一個(gè)具有免疫應(yīng)答負(fù)調(diào)節(jié)功能的?CD4+T淋巴細(xì)胞亞群，對(duì)機(jī)體維持外周T細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和免疫耐受狀態(tài)起著重要作用。

2.2.3?自然殺傷（NK）細(xì)胞是一類具有自發(fā)細(xì)胞毒活性的淋巴細(xì)胞，除具有殺傷靶細(xì)胞的功能外，還有重要的免疫調(diào)節(jié)作用。蛻膜中NK細(xì)胞含量豐富，可促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞生長(zhǎng)，使滋養(yǎng)細(xì)胞侵入子宮肌層的深度受限，還可清除異常的胎盤細(xì)胞。根據(jù)其抗原不同分為兩類：一類為CD56?+CD16-，約占90%，對(duì)胚胎起免疫防護(hù)作用;?另一類為CD56+CD16+，約占10%，具有免疫排異作用。

3?治療

因?yàn)槊庖呦嚓P(guān)的RSA/RIF分類較多，需要根據(jù)患者的免疫功能紊亂類型進(jìn)行有針對(duì)性的治療。

3.1?自身免疫異常型

自身免疫異常RSA/RIF的治療主要有兩方面：一是抑制免疫反應(yīng)，常用藥物為糖皮質(zhì)激素（潑尼松等）和免疫球蛋白;二是預(yù)防血栓形成，如阿司匹林和（或）肝素抗凝治療。糖皮質(zhì)激素抑制抗體的產(chǎn)生，尤其對(duì)于自身抗體陽性，無高凝狀態(tài)或有出血傾向的患者可以使用。但長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素，妊娠期發(fā)生糖尿病、早產(chǎn)和感染的風(fēng)險(xiǎn)增加。免疫球蛋白含有抗胎盤滋養(yǎng)層抗原的獨(dú)特性抗體，靜脈注射免疫球蛋白治療RSA/RIF的作用機(jī)制尚不清楚，可能與其彌補(bǔ)RSA/RIF保護(hù)性抗體的不足，同時(shí)與NK細(xì)胞受體結(jié)合封閉其殺傷功能關(guān)，其主要副作用是頭痛、過敏反應(yīng)，但不增加早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。阿司匹林和肝素的主要作用機(jī)制是抗凝特性，肝素有免疫調(diào)節(jié)的特性，而阿司匹林可減少血小板聚集。長(zhǎng)期使用肝素可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松和血小板減少的副作用，應(yīng)補(bǔ)充鈣劑和維生素D。

3.2?固有免疫異常型

針對(duì)封閉抗體陰性的RSA/RIF患者進(jìn)行主動(dòng)免疫治療即細(xì)胞免疫治療（LIT）。然而目前對(duì)LIT的有效性尚存在爭(zhēng)議。2016年RSA診治共識(shí)中指出，雖然目前對(duì)LIT治療仍有較大爭(zhēng)議，但仍有臨床實(shí)踐證明，免疫治療對(duì)防治早期RSA/RIF有一定療效?[2]。

綜上所述，免疫因素在RSA/RIF患者中可能有一定作用，但其作用的機(jī)制及我們臨床治療中的干預(yù)措施如何并無定論，因此，在未來我們需要更多、更大量的研究來確定其機(jī)制及作用。

參考文獻(xiàn)

[1] 謝幸，茍文麗.?婦產(chǎn)科學(xué)[M].8?版.?北京：人民衛(wèi)生出版社，?2013：3-8.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組.?復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識(shí).?中華婦產(chǎn)科雜志，2016，51（1）：3-9.

作者簡(jiǎn)介：

以善佳（1984-），女，回族，廣西，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向：生殖醫(yī)學(xué)、婦產(chǎn)科教學(xué)。

基金項(xiàng)目：

廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)自籌經(jīng)費(fèi)科研課題《免疫凝血相關(guān)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和反復(fù)種植失敗患者生育治療的全程管理》（編號(hào)：Z20170859）