黃斌冰 謝琰 謝文輝 趙振杰 李欣

摘要：基于液滴微反應(yīng)器，通過水熱法合成Zn0納米結(jié)構(gòu).該芯片集成了多種功能單元，包括用于液滴生成的T形通道，液滴匯合的Y形通道，以及快速混合和觀察納米結(jié)構(gòu)形成的S形通道.通過調(diào)節(jié)水相和油相的流量改變液滴的尺寸，研究微液滴中制備的納米結(jié)構(gòu)的形貌和尺寸，并利用硫氰酸熒光素標記的羊抗牛IgG研究其熒光檢測性能.該工作表明，通過流體動力學(xué)耦合形成的微液滴可制備Zn0納米結(jié)構(gòu)，其顆粒形貌和尺寸隨著液滴尺寸的變化而改變.加熱溫度為75℃，油相、氨水、鋅鹽溶液流量分別為600、30、90 μL/h時制備的Zn0納米結(jié)構(gòu)具有最優(yōu)的熒光檢測性能.

關(guān)鍵詞：微流控芯片;液滴;Zn0納米結(jié)構(gòu);熒光檢測

中圖分類號：0611

文獻標志碼：A

DOI： 10.3969/j.issn.1000-5641.201933001

0 引言

在過去幾十年里，無機、有機、聚合物和復(fù)合納米材料由于其獨特的性能，被廣泛應(yīng)用于各個領(lǐng)域[1-4].其中，無機納米材料具有獨特的光學(xué)[5]、磁學(xué)[6]、熱學(xué)[7]和電學(xué)性能[8]，可通過生物功能化讓其具有良好的生物相容性[9]，在可控藥物輸送，實時、超靈敏的診斷以及高通量治療等方面表現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢[10-12].隨著醫(yī)療領(lǐng)域進入個性化時代，利用納米材料進行生物檢測將會得到巨大的發(fā)展∽在這些結(jié)構(gòu)中，氧化鋅（Zn0）是一種帶隙寬（3.4 eV）和激子結(jié)合能大（60 meV）的半導(dǎo)體化合物，具有良好的生物相容性以及化學(xué)穩(wěn)定性，成為了近些年熒光檢測的研究熱點[13-14].由于材料的性能與其尺寸和形貌高度相關(guān)，改變合成條件將會影響其形貌、尺寸進而提高性能[15-16].因此，探索新的合成方法，高效地篩選合成條件，進一步優(yōu)化納米結(jié)構(gòu)的性能成為研究的熱點[17].

Zn0納米結(jié)構(gòu)的制備常采用批量水熱合成法，該方法的反應(yīng)器比較大，傳熱傳質(zhì)的效率比較低，局部的反應(yīng)條件有差異，快速優(yōu)化合成條件以及精確地控制反應(yīng)條件較困難.近年來微液滴技術(shù)作為一種新興的納米結(jié)構(gòu)的制備方法和研究化學(xué)反應(yīng)的有力工具，受到越來越多的關(guān)注[18-20]，該技術(shù)具有高通量、體積小、比表面積大、傳熱傳質(zhì)快、精確控制液滴中的化學(xué)反應(yīng)以及防止液滴間的相互干擾等優(yōu)點[21-23]，有利于形成高質(zhì)量的納米結(jié)構(gòu)，簡化研究和分析[24].目前已經(jīng)利用該技術(shù)合成了金屬，金屬氧化物和半導(dǎo)體量子點（量子點）[25]等材料.

為了高效地探究Zn0納米結(jié)構(gòu)的合成條件以及優(yōu)化合成條件，本文利用雙T形結(jié)構(gòu)的微流控芯片產(chǎn)生微液滴，并在液滴中合成了Zn0納米結(jié)構(gòu)[26].首先探究了油相和水相的流量對液滴大小的影響，然后研究了兩種分散相的流速比對Zn0納米結(jié)構(gòu)的形貌、尺寸的影響，并利用硫氰酸熒光素標記的羊抗牛IgG研究Zn0納米結(jié)構(gòu)的生物熒光檢測性能.

1 實驗方法

1.1 試劑與儀器

六水硝酸鋅（Zn（N03）2·6H20）、氨水（NH3.H20）、無水乙醇（C2H60）、丙酮（C3H60）、異丙醇（C3H80）、司班80（C24H4406），均由國藥集團化學(xué)試劑有限公司生產(chǎn)，聚二甲基硅氧烷（PDMS）由美國Momentive公司提供，礦物油（MO）、氯三甲基硅烷（C3H9CISi）購于Sigma公司，二甲基硅油（[OSi（CH3）2]n）上海森灝精細化工有限公司生產(chǎn)，異硫氰酸熒光素標記的羊抗牛IgG（FITC-antibovine IgG）、磷酸鹽緩沖液（PBS）購于美國ImmunoReagents公司.

1.2 微流控芯片的設(shè)計與制備

本文設(shè)計了如圖1所示的微流控芯片.芯片鑄件由含有（11：2，wt）硅油的PDMS制成，具有多功能的通道而且通道表面具有一定的疏水性.兩個T形通道用于產(chǎn)生液滴，S形通道用于液滴的融合和混合.微流控芯片通過標準軟光刻工藝制備，首先將50 μm厚的SU-8光刻膠（MicroChem）旋涂到硅襯底上，在紫外燈下曝光和顯影之后，將三甲基氯硅烷作為脫模劑蒸發(fā)在模具上.然后將基礎(chǔ)聚合物、交聯(lián)劑、硅油以10：1：2（w/w/w）的比例制備PDMS預(yù)聚物，并倒人SU-8模具中，并將樣品置于真空室中以排出氣泡.最后，在80℃下固化4h后，剝離PDMS鑄件.另一方面，分別用丙酮、異丙醇和超純水清洗玻璃基板，將玻璃基板用氮氣干燥并置于80℃的烘箱中2h.為了進一步增強疏水性，將含有飽和硅油的PDMS（10：1：5，w/w/w）以2 000 r/min旋涂在載玻片上30 s，再將其置于90℃的熱板上，加熱5 min.在旋涂之前，使用PDG-32G等離子體清洗機（Harrick）用氧等離子體處理玻璃面2 min.最后將PDMS鑄件和旋涂了PDMS的載玻片在氧等離子體清洗機中進行表面處理并鍵合，形成寬度為300μm、高度為50μm的微通道.

1.3 液滴的產(chǎn)生與融合

利用雙T形微流控芯片進行液滴的產(chǎn)生和融合，為了探究兩相流體流量對液滴形成和融合的影響，使用含有0.5% （wt）Span 80的礦物油作為油相（連續(xù)相），含有粉色和藍色色素的去離子水作為水相（分散相）[27].利用蘭格注射泵將油相和水相引入微流控芯片中，使油相和水相的流量分別在300～700 μL/h以及20～500 μL/h的范圍變化.

1.4 Zn0納米結(jié)構(gòu)的制備

采用微液滴技術(shù)制備納米結(jié)構(gòu)，每個融合的液滴都是用于合成的獨立微反應(yīng)器.改變油相與水相的流量，形成不同尺寸的液滴，并在液滴中制備Zn0納米結(jié)構(gòu).實驗流程如圖2所示，一側(cè)T形通道處生成含有0.05 mol/L的Zri（N03）2·6H20的液滴，另一側(cè)T形通道處生成含有1% （wt）氨水的液滴，兩個液滴在Y形通道處相遇，包裹水相液滴的油相層開始變薄，直到兩個液滴融合[281這兩個液滴融合時立即發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生Zn0納米結(jié)構(gòu).為了很好地控制合成過程，控制合成加熱的溫度為75℃，油相流量保持為600 μL/h，氨水流量保持為30 μL/h，調(diào)節(jié)鋅鹽溶液流量從30 μL/h變化到150 μL/h，獲得氨水與鋅鹽溶液的不同流量比（1：1、1：2、1：3、1：4、1：5）.最后，離心管收集樣品2h，用無水乙醇（8 000 r/min）離心洗滌3次，并在80℃的烘箱中干燥24 h.

1.5 Zn0納米結(jié)構(gòu)的熒光檢測

將異硫氰酸熒光素標記的羊抗牛（FITC-anti bovine IgG）溶解在pH值為7.4的磷酸鹽緩沖液（PBS）中，得到1μg/mL的蛋白溶液.然后把不同條件下制備的Zn0納米結(jié)構(gòu)利用超聲機超聲5 min，讓其分散在400 μL的無水乙醇中，再從中取出200 μL的液體滴人5 mm口徑的PDMS儲液池中.最后讓蛋白溶液在儲液池中孵育30 min，將蛋白溶液吸出，再用PBS和去離子水清洗3遍，得到不同條件下Zn0納米結(jié)構(gòu)為載體的熒光蛋白樣品f見圖3），置于熒光顯微鏡上觀察.

1.6 表征

利用微液滴技術(shù)在不同條件下制備Zn0納米結(jié)構(gòu)，并且利用掃描電子顯微鏡（SEM）和X射線衍射（XRD Rigaku，Ultima IV）分別對Zn0納米結(jié)構(gòu)的形貌和晶體結(jié)構(gòu)進行表征.通過具有CCD的顯微鏡（BDS200-FL，Optec Instrument）獲得液滴產(chǎn)生、融合以及Zn0納米結(jié)構(gòu)合成過程的圖像.樣品的熒光的強度用熒光顯微鏡（重慶奧特BDS200-FL）進行檢測.

2 結(jié)果與討論

2.1 流速對液滴尺寸和液滴融合的影響

研究了不同油相流量條件下兩個液滴的產(chǎn)生及融合過程.在該實驗中，連續(xù)相是含有0.5%（wt）Span 80表面活性劑的礦物油，為了區(qū)分兩個水相以及觀察兩個液滴融合后快速混合過程，讓一側(cè)T形口處產(chǎn)生含有藍色素的液滴（深色的液滴），另一側(cè)T形口處產(chǎn)生含有粉紅色素的液滴（淺色的液滴）.保持水相的流量（20 μL/h）恒定，并將油相的流量從300μL/h增加到700 μL/h.從圖4中可以看出，其液滴尺寸隨著油相流量的減小而增加，并且融合的液滴逐漸變大.

在液滴混合過程中，兩個含有不同色素的液滴融合在一起后，其內(nèi)部將以行進方向為對稱軸，產(chǎn)生兩個環(huán)形對流混合的旋渦.同時，由于受到S形結(jié)構(gòu)的影響，液滴不斷受到拉伸和折疊，從而產(chǎn)生了混沌對流效應(yīng)[29]，因此在S通道中，融合后的液滴具有更高的混合效率，可以在0.7 s內(nèi)完成混合，有效地促進了每個液滴中的化學(xué)反應(yīng)，讓其變成獨立、高效的微反應(yīng)器.

進一步探究不同流量條件下液滴的尺寸變化情況f見圖5），可以發(fā)現(xiàn)水相流量不變、油相流量增加時，液滴尺寸隨之增小[28]，油相流量保持不變，逐漸增大水相流量，液滴的尺寸也會增大，但是水相流量過大就無法產(chǎn)生穩(wěn)定的液滴.這種近似的線性變化是由于礦物油和水相溶液之間的不相容性，當(dāng)它們在T形接頭處接觸時，之間會形成油/水界面.一旦水相溶液承受礦物油對它的剪切力大于油/水界面處的界面張力時，水相溶液就會破裂以產(chǎn)生被油相包圍的單獨的液滴.因此液滴的大小取決于油相與水相的流量、流體粘度以及T形接頭處的微通道尺寸[28].

2.2 不同流量比對Zn0納米結(jié)構(gòu)形貌的影響

利用如圖1所示的微流控芯片合成Zn0納米結(jié)構(gòu)，通過調(diào)節(jié)氨水與鋅鹽溶液的流量比來研究Zn0納米結(jié)構(gòu)的形貌、尺寸的變化.兩個液滴相遇融合即發(fā)生反應(yīng)，生成Zn0納米結(jié)構(gòu)，其生長機理[30]如下所示：

氨水作為堿性試劑，提供了一個穩(wěn)定的pH值，然后和2n2+發(fā)生一系列反應(yīng)生成Zn0沉淀.其中通過調(diào)節(jié)氨水與鋅鹽溶液的流量比，改變了融合后的液滴體積，同時也改變了液滴中的pH值和鋅鹽的濃度.

如圖6所示，探究了不同流量比對Zn0納米結(jié)構(gòu)的形貌及尺寸的影響.油相流量為600 μL/h，氨水的流量為30 μL/h，氨水與鋅鹽溶液的流量比從1：1逐漸減少至1：5.結(jié)果表明，隨著流量比的減小，Zn0納米結(jié)構(gòu)的尺寸也發(fā)生了變化.保持氨水與鋅鹽溶液的流量的比例為1：1時，Zn0納米結(jié)構(gòu)的形貌為均勻分散的球形顆粒.圖6（g）所示，繼續(xù)減小氨水與鋅鹽溶液的流量的比例（1：2），大部分為均勻分散的球形顆粒，少部分球形顆粒融合.當(dāng)流量比為1：3時，Zn0納米結(jié)構(gòu)形貌變?yōu)槎嗝骟w結(jié)構(gòu);流量比為1：4時，Zn0納米結(jié)構(gòu)的形貌主要為多面體結(jié)構(gòu)，還有少量的片狀結(jié)構(gòu).氨水與鋅鹽溶液的流量比減小為1：5時，Zn0納米結(jié)構(gòu)的形貌主要為片狀結(jié)構(gòu).

如圖7所示，進一步探究Zn0納米結(jié)構(gòu)尺寸變化，隨著氨水與鋅鹽溶液的流量比減小，顆粒尺寸先逐漸變大再減小，當(dāng)流量比為1：4時，此時的Zn0納米結(jié)構(gòu)尺寸最大.在流量比較小時，合成的Zn0納米顆粒具有較小的尺寸以及較高的一致性和重復(fù)性，而流量比較大時，合成的Zn0納米結(jié)構(gòu)尺寸較大，但其尺寸不夠均一，分布較廣.

此外，圖8（a） （b）為氨水與鋅鹽溶液的流量比為1：3的條件下，合成Zn0納米結(jié)構(gòu)的EDS和XRD圖譜.其中的衍射峰31.767°，34.421°，36.252°，47.538°，56.592°，62.856°，66.372°，69.083°，72.566°，76.956°對應(yīng)于Zn0納米結(jié)構(gòu)的六方纖鋅礦結(jié)構(gòu)中（100），（002），（101），（102），（110），（103），（200），（112），（201），（004），（202）的各個晶面.根據(jù)圖8（b） EDS的圖譜顯示，Zn0納米結(jié)構(gòu)2ri2+和02的原子比例相同，說明了具有良好的品格結(jié)構(gòu).

之前的工作闡明Zn0納米結(jié)構(gòu)的形貌和尺寸是受到液滴中的試劑濃度和pH值的影響，表明Zn0納米結(jié)構(gòu)的形貌和尺寸隨著試劑濃度的變化而變化[30-31]。在本文工作中，鋅鹽溶液的液滴尺寸逐漸增加，而氨水的液滴尺寸保持恒定，導(dǎo)致融合的液滴中2ri2+的濃度逐漸增加，形成更多的絡(luò)合物[31]NH3.H20分解為NH4+和OH，主要作用有兩個方面，一方面調(diào)節(jié)溶液的pH值，和2ri2+形成絡(luò)合物，另一方面同時NH4+會吸附在Zn0晶核的表面，影響Zn0的生長[32].根據(jù)液滴大小和試劑初始濃度估算pH值，氨水的初始pH值為11.5，隨著流量比的降低，pH值逐漸從11.5降至11.當(dāng)氨水與鋅鹽溶液的流量比為1：1和1：2時，液滴中溶液的pH值為11.3左右，2n2+含量較低，生長較為緩慢，得到類似于球形的納米結(jié)構(gòu).當(dāng)流量比為1：3時，pH略有減小，而2ri2+的含量增加，絡(luò)合物的濃度隨之增大，有利于Zn0納米結(jié)構(gòu)的快速生長，形成多面體結(jié)構(gòu)[31]，隨著流量比的繼續(xù)減小，液滴中氨水pH值將會降低到11，Z n2+絡(luò)合物的濃度進一步增加，晶體的生長速度更快，聚集形成片狀結(jié)構(gòu).顯然，每一個液滴構(gòu)成了獨立的微反應(yīng)器，可以快速的對反應(yīng)條件進行響應(yīng)，制備得到不同形貌的Zn0納米結(jié)構(gòu).

2.3 基于Zn0納米結(jié)構(gòu)的生物熒光檢測的應(yīng)用

以FITC-anti bovine IgG為模形分子，研究不同形貌的Zn0納米結(jié)構(gòu)的檢測性能.由于Zn0納米結(jié)構(gòu)具有較高的等電點，在中性緩沖液中，Zn0納米結(jié)構(gòu)的表面具有正電荷，而熒光蛋白分子具有較低的等電點，表面具有負電荷，它們之間可以發(fā)生靜電吸附，因此Zn0納米結(jié)構(gòu)可作為熒光檢測的基底[33]，如圖9所示，不同形貌的Zn0納米結(jié)構(gòu)檢測濃度為1μg/mL的IgG FITC-anti bovine IgG蛋白溶液所得到的熒光照片和強度曲線分布圖.

從圖9（g）可以看出，隨著氨水與鋅鹽溶滾的流量比逐漸減小，檢測熒光強度逐漸增加.當(dāng)流量比達到1：3之后，熒光強度隨著流量比的減小而減小，其中流量比為1：3時，熒光強度最高，達到了149.這是由于Zn0納米結(jié)構(gòu)的形貌會影響熒光蛋白的檢測，Zn0納米結(jié)構(gòu)具有的表面積越大，提供的蛋白吸附位點越多，進而熒光強度也就越高.流量比為1：1和1：2時，Zn0納米顆粒較少，蛋白吸附的表面積相對較小，導(dǎo)致熒光強度不高.流量比為1：3時，Zn0納米結(jié)構(gòu)的形貌為多面體結(jié)構(gòu)，所提供蛋白吸附的表面積相對較大，吸附的熒光蛋白也更多，熒光強度得以增強.流量比為1：4和1：5時，雖然此時Zn0的尺寸較大，但Zn0納米結(jié)構(gòu)主要形貌趨于堆疊的片狀結(jié)構(gòu)，表面積減小，可吸附的蛋白也隨之減小.因此，液滴微反應(yīng)器中，由于pH值、試劑濃度和快速混合效率的綜合影響，氨水與鋅鹽溶液的流量比為1：3是最佳的合成條件.

3 結(jié)論

本文利用微液滴技術(shù)制備了Zn0納米結(jié)構(gòu)，研究了不同合成條件下對Zn0納米結(jié)構(gòu)形貌的影響，并且利用Zn0納米結(jié)構(gòu)為載體對蛋白進行了檢測.實驗結(jié)果表明，改變氨水與鋅鹽溶液的流量比能夠有效地控制Zn0納米結(jié)構(gòu)的形貌.與常規(guī)方法相比，微液滴技術(shù)提高了合成過程中反應(yīng)物的混合效率，減小了混合時間以及試劑消耗，而且可以更高效地控制Zn0納米結(jié)構(gòu)的形貌，快速地篩選合成條件.本研究表明在氨水與鋅鹽溶液的流量比為1：3時，Zn0納米結(jié)構(gòu)的形貌為多面體結(jié)構(gòu)，具有最大的表面積.同時利用此條件下制備的Zn0納米結(jié)構(gòu)進行熒光檢測，具有最大的熒光強度.因此，本研究建立了一種基于微液滴合成Zn0納米結(jié)構(gòu)的新方法，在納米結(jié)構(gòu)合成及生物醫(yī)學(xué)檢測方面具有潛在的應(yīng)用前景.

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（責(zé)任編輯：張晶）