康怡 傅滿姣

目前，全球結(jié)核病防治形勢依然嚴(yán)峻，雖然結(jié)核病診療技術(shù)發(fā)展迅速，但仍有1%～3%的患者進(jìn)展為重癥結(jié)核病[1]。妊娠及分娩是導(dǎo)致女性罹患重癥結(jié)核病的重要誘因，如果處理不當(dāng)可能引起母嬰的嚴(yán)重不良后果。本研究對長沙市中心醫(yī)院(肺科醫(yī)院)結(jié)核重癥科收治的11例妊娠或產(chǎn)褥期重癥結(jié)核病患者進(jìn)行回顧性分析，以探討妊娠或產(chǎn)褥期重癥結(jié)核病的臨床特點(diǎn)及治療方案。

資料和方法

一、研究對象

選擇我科2017年9月至2019年9月收治的11例妊娠或產(chǎn)褥期重癥結(jié)核病患者，其中妊娠期患者9例，產(chǎn)褥期患者2例?；颊吣挲g24～34歲，平均(28.45±4.70)歲；其中初產(chǎn)婦9例，經(jīng)產(chǎn)婦2例；初治患者10例，復(fù)治患者1例；11例患者均為自然受孕。

二、納入標(biāo)準(zhǔn)

1. 診斷標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)核病診斷參照中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會發(fā)布的《WS 288—2017肺結(jié)核診斷》[2]的標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)核病分類參照中華人民共和國國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會發(fā)布的《WS 196—2017結(jié)核病分類》[3]的標(biāo)準(zhǔn)，將結(jié)核病分為肺結(jié)核和肺外結(jié)核。其中，肺結(jié)核包括原發(fā)性肺結(jié)核、血行播散性肺結(jié)核、繼發(fā)性肺結(jié)核、氣管支氣管結(jié)核和結(jié)核性胸膜炎；肺外結(jié)核指結(jié)核病變發(fā)生在肺以外的器官和部位，包括淋巴結(jié)結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎、結(jié)核性腹膜炎等。

2. 收治標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)國內(nèi)學(xué)者發(fā)表的文獻(xiàn)[4-6]，我科將重癥結(jié)核病收治標(biāo)準(zhǔn)限定為：(1)嚴(yán)重結(jié)核病導(dǎo)致各器官衰竭；(2)結(jié)核病并發(fā)其他危重癥疾?。?3)結(jié)核病治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。本組患者均同時(shí)符合上述標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)排除入住我科24 h內(nèi)死亡或自動(dòng)出院的患者。

3.相關(guān)定義：早期妊娠是指妊娠13周末之前，中期妊娠是指妊娠第14周至27周末，晚期妊娠是指妊娠第28周至分娩之前，產(chǎn)褥期是指分娩至分娩后42 d之間。基礎(chǔ)疾病是指發(fā)病前原本長期存在的疾病，并發(fā)癥是指結(jié)核病在發(fā)展過程中引起的另一種疾病或癥狀。治療好轉(zhuǎn)指結(jié)核病的癥狀體征減輕、檢驗(yàn)檢查指標(biāo)得到改善，但患者仍處于服藥期；治愈指患者的疾病完全得到控制，不需要再服藥。

三、研究內(nèi)容

分別記錄患者的年齡、癥狀、妊娠分期、結(jié)核病類型、檢查方法、基礎(chǔ)疾病、并發(fā)癥、診斷依據(jù)、治療方案等資料，總結(jié)分析妊娠或產(chǎn)褥期重癥結(jié)核病的臨床特點(diǎn)、治療方案及母嬰健康狀況。

結(jié) 果

一、臨床情況

1.妊娠分期：按照發(fā)現(xiàn)結(jié)核病時(shí)的妊娠時(shí)期劃分，本組11例患者中早期妊娠患者2例，妊娠時(shí)間分別為9周和11周；中期妊娠患者4例，妊娠時(shí)間分別為19周、25周、26周和27周；晚期妊娠患者3例，妊娠時(shí)間分別為28周、31周和32周；產(chǎn)褥期患者2例，分別為產(chǎn)后8 d和產(chǎn)后10 d。見表1。

2.結(jié)核病類型：本組11例患者均為肺結(jié)核患者，其中10例為繼發(fā)性肺結(jié)核，4例為血行播散性肺結(jié)核，4例為結(jié)核性胸膜炎，4例為氣管支氣管結(jié)核。5例患者并發(fā)肺外結(jié)核，其中3例并發(fā)結(jié)核性腦膜炎，2例并發(fā)腸結(jié)核，1例并發(fā)結(jié)核性腹膜炎，1例并發(fā)腹腔淋巴結(jié)結(jié)核，1例并發(fā)盆腔結(jié)核，1例并發(fā)結(jié)核性心包炎。2例患者(例5和例6)為多器官結(jié)核。見表1。

3.基礎(chǔ)疾病及并發(fā)癥：入院時(shí)，本組患者中7例存在不同程度的營養(yǎng)不良，2例存在甲狀腺功能減退，1例存在系統(tǒng)性紅斑狼瘡，1例存在慢性肺原性心臟病(失代償期)等基礎(chǔ)疾病。在治療過程中，本組患者5例并發(fā)肝功能損傷，4例并發(fā)膿毒血癥或感染性休克，3例并發(fā)重癥肺炎，3例并發(fā)呼吸衰竭，1例并發(fā)大咯血，1例并發(fā)產(chǎn)后大出血。見表1。

4.臨床癥狀：11例患者中咳嗽8例，咳痰6例，氣促4例，胸痛2例，咯血(包括痰血)2例，納差9例，發(fā)熱7例，乏力5例，消瘦5例，盜汗4例，腹痛2例，頭痛2例，陰道出血2例，昏迷1例，休克1例。見表1。

二、輔助檢查

1.影像學(xué)檢查：11例患者入院前后均完善了頭部、胸部及腹部影像學(xué)檢查。11例胸部影像學(xué)檢查顯示均累及全肺或多個(gè)肺葉、肺段；其中，有空洞形成7例，繼發(fā)性肺結(jié)核10例，血行播散性肺結(jié)核4例，累及胸腔、氣管支氣管各4例，累及心包1例。頭部影像學(xué)檢查顯示累及腦膜、腦實(shí)質(zhì)3例。腹部影像學(xué)檢查顯示累及腹膜、腸系膜、腸管、腹腔淋巴結(jié)、盆腔附件共3例。

2.實(shí)驗(yàn)室檢查：11例肺結(jié)核患者均為3次痰/支氣管肺泡灌洗液抗酸染色涂片或2次痰/支氣管肺泡灌洗液分枝桿菌快速培養(yǎng)陽性，其中2例氣管支氣管結(jié)核患者支氣管刷檢物抗酸染色涂片或分枝桿菌快速培養(yǎng)陽性；4例結(jié)核性胸膜炎、1例結(jié)核性腹膜炎及1例結(jié)核性心包炎患者的漿膜腔積液均為分枝桿菌快速培養(yǎng)陽性或TB-DNA檢測陽性；4例結(jié)核性腦膜炎患者腦脊液均為分枝桿菌快速培養(yǎng)陽性或TB-DNA檢測陽性；1例腸結(jié)核患者2次大便分枝桿菌快速培養(yǎng)陽性。

3.組織病理學(xué)檢查：2例氣管支氣管結(jié)核患者均存在氣管鏡下典型改變，且活檢病理檢查均符合結(jié)核改變；1例腹腔結(jié)核患者組織病理(手術(shù)切除腸組織及淋巴結(jié))檢查符合結(jié)核改變；1例腸結(jié)核患者腸鏡活檢病理檢查符合結(jié)核改變；1例盆腔結(jié)核患者組織病理(手術(shù)切除全子宮+雙側(cè)輸卵管)檢查符合結(jié)核改變。

三、治療情況

(一)結(jié)核病治療情況

1.抗結(jié)核藥物治療：11例患者院外均診斷或擬診結(jié)核病，但未進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療，因病情危重由當(dāng)?shù)蒯t(yī)生建議或家屬要求直接轉(zhuǎn)入我科。5例患者入院即予以H-R-E-Z(H：異煙肼；R：利福平；E：乙胺丁醇；Z：吡嗪酰胺)四聯(lián)抗結(jié)核藥物治療，其中3例存在結(jié)核廣泛播散表現(xiàn)的患者加用氟喹諾酮類藥物(左氧氟沙星或莫西沙星)；1例因并發(fā)耐萬古霉素腸球菌感染加用了利奈唑胺；1例患者因出現(xiàn)肝損傷停用利福平和吡嗪酰胺，給予利福噴丁替代治療；1例患者因出現(xiàn)繼發(fā)性癲癇，停用異煙肼及莫西沙星。其余5例患者入院時(shí)并發(fā)肝損傷、1例患者對利福平過敏，均酌情棄用利福平或吡嗪酰胺，給予利福噴丁或左氧氟沙星/莫西沙星替代或補(bǔ)充治療，待肝功能好轉(zhuǎn)后逐步調(diào)整方案為H-R-E-Z。上述4例使用氟喹諾酮類藥物治療的患者均已明確選擇終止妊娠。同時(shí)，4例氣管支氣管結(jié)核患者均予以鏡下冷凍、電凝及局部給藥治療；4例結(jié)核性胸膜炎、1例結(jié)核性腹膜炎及3例結(jié)核性腦膜炎患者則通過胸腔穿刺、腹腔穿刺及腰椎穿刺予以腔內(nèi)灌注治療。

2.治療結(jié)局：10例患者病情均逐步好轉(zhuǎn)，僅1例患者病情進(jìn)展死亡；但在治療過程中，11例患者均出現(xiàn)了不同程度的肝腎損傷、發(fā)熱、皮疹、胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞或血小板下降等藥物不良反應(yīng)，故而多次調(diào)整用藥方案或暫停治療。本組患者平均住院時(shí)間超過2周；6例患者(例1、2、6、8、9、10)涉及多學(xué)科診療。

(二)產(chǎn)科治療情況

2例早期妊娠患者均行人工流產(chǎn)術(shù)適時(shí)終止妊娠。4例中期妊娠患者中，1例在?？浦委煹耐瑫r(shí)進(jìn)行安胎治療，嚴(yán)密觀察妊娠狀況至足月分娩，母嬰情況良好；1例經(jīng)專科治療后自身病情穩(wěn)定，轉(zhuǎn)產(chǎn)科行人工流產(chǎn)術(shù)；1例在?？浦委熯^程中自行流產(chǎn)并行清宮治療；另1例病情進(jìn)展迅速，家屬放棄搶救，孕婦與胎兒均死亡。3例晚期妊娠患者中，1例在自身病情得到控制后足月行剖宮產(chǎn)，母嬰情況良好；另外2例早產(chǎn)，其中1例在入院時(shí)即已臨產(chǎn)，行急診剖宮產(chǎn)術(shù)，早產(chǎn)兒情況良好，入新生兒科觀察；1例在?？浦委熯^程中出現(xiàn)陰道出血，轉(zhuǎn)產(chǎn)科行剖宮產(chǎn)術(shù)，但因產(chǎn)后大出血予以子宮局部縫扎術(shù)+雙側(cè)子宮動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)+子宮全切術(shù)+雙側(cè)輸卵管切除術(shù)+盆腔粘連松解術(shù)，母嬰均搶救成功，早產(chǎn)兒入新生兒科進(jìn)一步治療。2例產(chǎn)褥期患者均為院外早產(chǎn)后轉(zhuǎn)入我院，未予特殊產(chǎn)科治療，未行母乳喂養(yǎng)，其新生兒均接受結(jié)核相關(guān)檢查，無結(jié)核感染表現(xiàn)，給予補(bǔ)種卡介苗。本組患者共娩出成活新生兒6名，僅2名為足月分娩，其中4名在妊娠期間隨母體接受了抗結(jié)核藥物治療，未見畸形；2名體質(zhì)量偏低(低于2.5 kg)。娩出的6名新生兒已隨訪2～24個(gè)月，均生長發(fā)育良好，體檢未見異常。

(三)其他?？浦委?/p>

7例并發(fā)營養(yǎng)不良患者均予以營養(yǎng)支持治療，2例并發(fā)甲狀腺功能減退的患者均予以補(bǔ)充甲狀腺素治療，1例并發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者給予糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療，1例并發(fā)慢性肺原性心臟病患者給予降低肺動(dòng)脈壓抗心衰治療，5例并發(fā)肝功能損傷患者均給予護(hù)肝降酶治療，4例并發(fā)膿毒血癥、感染性休克患者及3例并發(fā)重癥肺炎患者均給予聯(lián)合抗感染抗休克治療，3例并發(fā)呼吸衰竭患者均給予無創(chuàng)或有創(chuàng)機(jī)械通氣治療，1例并發(fā)大咯血患者行支氣管動(dòng)脈栓塞術(shù)止血，1例并發(fā)產(chǎn)后大出血患者予以輸血止血治療。

討 論

2000年聯(lián)合國通過了8個(gè)千年發(fā)展目標(biāo)，其中之一即為改善孕產(chǎn)婦健康，努力降低孕產(chǎn)婦死亡率。結(jié)核病可致孕婦出現(xiàn)妊娠中毒征、流產(chǎn)、早產(chǎn)及難產(chǎn)等，甚至引起大咯血、窒息、呼吸衰竭及心力衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥；胎兒可因?qū)m內(nèi)感染、缺氧、營養(yǎng)不良等導(dǎo)致發(fā)育遲緩或死胎；先天獲得性結(jié)核病嬰兒多在出生后2個(gè)月內(nèi)死亡[7-8]，死亡率高達(dá)44%[9]。

一、發(fā)病機(jī)制

目前認(rèn)為，妊娠或產(chǎn)褥期重癥結(jié)核病的發(fā)病機(jī)制包括：(1)孕期雌、孕激素增加，肺部呈充血狀態(tài)；(2)體內(nèi)神經(jīng)調(diào)節(jié)失調(diào)，內(nèi)分泌及代謝功能紊亂，導(dǎo)致機(jī)體免疫力降低；(3)代謝率增加，使能量消耗上升；(4)孕期血液中膽固醇含量生理性增高；(5)第二產(chǎn)程產(chǎn)婦用力時(shí)使其肺內(nèi)壓增高；(6)分娩后膈肌下降使肺組織擴(kuò)張。以上各個(gè)因素均有利于結(jié)核分枝桿菌在肺內(nèi)生長與繁殖，引起結(jié)核分枝桿菌在肺內(nèi)播散，增加肺結(jié)核惡化的概率[8,10]。

有資料表明，重癥結(jié)核病的發(fā)生與妊娠期腎上腺皮質(zhì)激素分泌明顯增多有關(guān)[11]。楊靜華等[12]認(rèn)為產(chǎn)婦重癥結(jié)核病的發(fā)生率和預(yù)后與肺結(jié)核的診治時(shí)機(jī)有關(guān)，盡早診斷尤其是產(chǎn)前診斷，恰當(dāng)?shù)脑衅谥委?，可降低重癥結(jié)核病的發(fā)生和產(chǎn)婦的死亡。目前國內(nèi)相關(guān)研究中，妊娠及產(chǎn)褥期重癥結(jié)核病占妊娠及產(chǎn)褥期結(jié)核病的22.2%～43.5%，死亡患者幾乎全部為重癥患者[13-14]。

二、治療原則

妊娠及產(chǎn)褥期結(jié)核病的治療原則與非妊娠期結(jié)核病患者基本相同。目前認(rèn)為，異煙肼、乙胺丁醇對胎兒無明顯致畸作用，被美國胸科協(xié)會推薦為妊娠結(jié)核病的首選藥物，但服用異煙肼時(shí)應(yīng)同時(shí)加用維生素B6以減少神經(jīng)毒性。利福平被建議在妊娠3個(gè)月后應(yīng)用，因?yàn)閯?dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在妊娠3個(gè)月內(nèi)利福平可能有致畸作用，美國胸科協(xié)會建議服用利福平的母親分娩后，其嬰兒需給予維生素K1預(yù)防新生兒出血。目前，吡嗪酰胺的應(yīng)用缺少安全性報(bào)道，故應(yīng)謹(jǐn)慎使用。鏈霉素已被證實(shí)可損傷第八對腦神經(jīng)，輕者表現(xiàn)為聽力受損，重者可致新生兒耳聾，屬于妊娠期結(jié)核病的禁用藥物。氟喹諾酮類藥物可影響胎兒和新生兒骨骼發(fā)育，應(yīng)避免在妊娠期和哺乳期使用[15]。但需要終止妊娠的患者及不進(jìn)行母乳喂養(yǎng)的產(chǎn)褥期患者可以使用，尤其是重癥或耐藥患者。

目前，國內(nèi)專家認(rèn)為除鏈霉素外，孕期使用所有一線抗結(jié)核藥物都是安全的，6個(gè)月的短程化療方案(2H-R-Z-E/4H-R)對于妊娠期結(jié)核病是有效的，并沒有證實(shí)具有致畸作用和肝毒性[16]。妊娠期服用二線抗結(jié)核藥物的安全性尚存在疑問，因此建議耐多藥結(jié)核病孕婦終止妊娠，若患者堅(jiān)持妊娠，則應(yīng)詳細(xì)告知其后果[17]。

對于妊娠期重癥結(jié)核病患者，有學(xué)者建議終止妊娠以確保母親的安全，具體指征包括：(1)各型肺結(jié)核進(jìn)展期病變廣泛且伴空洞形成者；(2)肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核，特別是腎、肝、骨結(jié)核，以及結(jié)核性心包炎和結(jié)核性腦膜炎，病情重而需長期治療者；(3)耐多藥或廣泛耐藥結(jié)核病患者；(4)結(jié)核病伴心、肝、腎功能不全，不能耐受妊娠、自然分娩及剖宮產(chǎn)術(shù)者；(5)嚴(yán)重妊娠反應(yīng)經(jīng)治療無效者；(6)HIV感染或AIDS孕婦并發(fā)結(jié)核病者；(7)肺結(jié)核并發(fā)反復(fù)咯血者；(8)糖尿病孕婦并發(fā)結(jié)核病，且病情較重者[18]。但在臨床治療中，并非所有上述情況的妊娠期重癥結(jié)核病患者都選擇了終止妊娠，隨著醫(yī)療進(jìn)步，許多重癥患者經(jīng)過合理有效的治療均可順利分娩，且母嬰結(jié)局良好，因此需根據(jù)實(shí)際情況權(quán)衡利弊。本組中即有1例中期妊娠患者及3例晚期妊娠患者選擇了繼續(xù)妊娠并成功分娩。相對而言，妊娠期重癥結(jié)核病的治療應(yīng)更加關(guān)注藥物的不良反應(yīng)及相互作用，更加關(guān)注患者的基礎(chǔ)狀態(tài)及臟器功能，其治療方案、藥物劑量及用藥時(shí)機(jī)等需適時(shí)調(diào)整。

三、臨床特點(diǎn)

本研究分析我科收治的11例妊娠或產(chǎn)褥期重癥結(jié)核病患者的資料，總結(jié)臨床特點(diǎn)如下：(1)妊娠早、中、晚期及產(chǎn)褥期均可發(fā)生；(2)多為重癥肺結(jié)核患者，血行播散性肺結(jié)核、氣管支氣管結(jié)核、結(jié)核性胸膜炎均多見；(3)肺外結(jié)核患者多，結(jié)核性腦膜炎相對多見，存在多器官結(jié)核患者；(4)發(fā)病者多有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)、免疫缺陷、心肺功能不全等基礎(chǔ)疾病，多并發(fā)重癥感染、器官功能障礙等情況；(5)除明顯結(jié)核中毒癥狀外，可伴隨呼吸困難、大咯血、休克、意識障礙、惡病質(zhì)等急危重癥表現(xiàn)；(6)病灶廣泛，累及全肺或多個(gè)肺葉、肺段者多，易伴空洞和血行播散；(7)病原學(xué)、分子生物學(xué)及組織病理學(xué)檢查陽性率高；(8)規(guī)范合理的抗結(jié)核藥物治療有效，多學(xué)科聯(lián)合診療有利于病情的控制；(9)抗結(jié)核用藥需充分考慮患者自身器官功能狀態(tài)及需要使用的其他治療藥物，密切觀察藥物不良反應(yīng)及藥物相互作用，必要時(shí)調(diào)整或暫停方案；(10)患者病情將嚴(yán)重影響母嬰健康，產(chǎn)科處置應(yīng)權(quán)衡利弊，才能把危害降至最低。

綜上，妊娠及產(chǎn)褥期重癥結(jié)核病危害大，需要臨床醫(yī)生同時(shí)具備婦產(chǎn)科、結(jié)核?？萍爸匕Y?？频脑\治經(jīng)驗(yàn)。因此，加強(qiáng)對該病臨床特點(diǎn)及治療方案的認(rèn)識與了解，有利于改善母嬰預(yù)后和妊娠結(jié)局。