食管癌術(shù)后淋巴結(jié)狀態(tài)對術(shù)后輔助治療選擇的預測價值

宋春洋 祝淑釵 王旋 高絲娜 趙彥 許金蕊 李曙光 閆可 張雪原

食管癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，包括中國在內(nèi)的亞洲地區(qū)尤其高發(fā)。近期流行病學調(diào)查顯示，食管癌發(fā)病率和死亡率在全球惡性腫瘤中分別位居第七位和第六位［1］。手術(shù)切除目前仍是其主要治療手段，術(shù)后治療失敗的主要模式為區(qū)域性復發(fā)和（或）遠處轉(zhuǎn)移，其中以區(qū)域性復發(fā)最為常見，可達40%～60%［2-4］。因此，術(shù)后輔助治療對特定食管癌術(shù)后人群非常重要［4-6］，但術(shù)后輔助治療方案的選擇尚存爭議。有研究報道術(shù)后淋巴結(jié)狀態(tài)作為預后獨立因素，可以指導術(shù)后輔助治療的選擇［7-8］。本研究分析食管鱗癌術(shù)后患者的淋巴結(jié)狀態(tài)對術(shù)后輔助治療方案選擇的預測價值及與預后的關(guān)系，評估目前淋巴結(jié)分期標準的有效性，為臨床治療方案的制定提供參考。

1 材料與方法

1.1 病例資料

入組標準：1）首程治療為在河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院行根治性切除術(shù)（R0 術(shù)）；2）術(shù)后病理類型為鱗狀細胞癌且切緣陰性；3）手術(shù)清掃淋巴結(jié)數(shù)目≥12枚；4）術(shù)前未接受新輔助化療、放療或放化療；5）接受術(shù)后放療均為三維適形調(diào)強放療技術(shù)且完成放療；6）術(shù)后接受化療者周期數(shù)均≥2個周期。

1.2 方法

2007年1月至2010年12月共354例患者符合入組標準。其中男性220 例、女性134 例，中位年齡60（40～78）歲。見表1。

1.2.1 手術(shù)治療 食管胸中下段癌絕大多數(shù)采用左胸入路經(jīng)典的胸腹兩野淋巴結(jié)清掃及食管癌切除、主動脈弓上或主動脈弓下吻合術(shù)；胸上段或少數(shù)胸中段癌采用右胸入路兩野或三野淋巴結(jié)清掃及食管癌切除、主動脈弓上或頸部吻合術(shù)。手術(shù)醫(yī)師按照2009年美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）第7版食管癌分期報告標注清掃淋巴結(jié)部位及數(shù)量于標本袋并送檢病理科。病理科醫(yī)師檢查核對所有送檢標本，通過讀取病理切片來明確并記錄原發(fā)腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)數(shù)目及轉(zhuǎn)移狀況。淋巴結(jié)計數(shù)標準：病理醫(yī)師顯微鏡下觀察到完整淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)或存在生發(fā)中心則計數(shù)為1枚淋巴結(jié)。全組患者中左側(cè)開胸250例，右側(cè)開胸82例，頸+右胸+上腹22例；頸部吻合31例，弓上吻合296 例，弓下吻合27 例。共切除淋巴結(jié)5 648枚，中位淋巴結(jié)數(shù)15（12～32）枚，陽性淋巴結(jié)791枚，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率14.00%。入組患者陽性淋巴結(jié)數(shù)與清掃總淋巴結(jié)數(shù)比值（LNR）范圍0～66.67%，中位數(shù)8.33%。

1.2.2 放療方案 術(shù)后輔助放療于術(shù)后1個月后開始實行。患者經(jīng)熱塑體膜固定體位，于CT模擬機下掃描定位，所得圖像傳輸進入治療計劃系統(tǒng)（ADAC Pinnacle3 8.0 m，Philips Medical Systems，USA）。臨床靶體積（clinical target volume，CTV）包括原瘤床區(qū)及相應淋巴引流區(qū)（依據(jù)美國胸科協(xié)會對胸部淋巴結(jié)的分組進行淋巴結(jié)引流區(qū)的勾畫）。胸上段癌淋巴結(jié)引流區(qū)包括雙側(cè)鎖骨上、2區(qū)、食管旁、4區(qū)、5區(qū)、7區(qū)及8區(qū)，下界為氣管隆突下2～3 cm；胸中段癌淋巴結(jié)引流區(qū)包括2區(qū)、食管旁、4區(qū)、5區(qū)、7區(qū)、8區(qū)及9區(qū)，下界為賁門旁淋巴結(jié)區(qū)；胸下段癌引流區(qū)包括食管旁、4區(qū)、5區(qū)、7區(qū)、8區(qū)、9區(qū)、賁門旁、胃左及腹腔干淋巴結(jié)區(qū)。勾畫靶區(qū)定義為CTV，在CTV基礎(chǔ)上前后左右方向各外放0.3～0.5 cm，上下方向各外放0.5～1.0 cm 為計劃靶體積（(planning tumor volume，PTV），要求95%PTV接受劑量為48～54 Gy，1.8～2.0 Gy/次，5次/周。正常組織劑量限制：雙肺V5≤55%～60%、V20≤28%～30%、V30≤18%～20%，脊髓＜45Gy，心臟Dmean＜30 Gy、V30＜40%、V40＜30%。

1.2.3 術(shù)后化療 LFP 方案（亞葉酸鈣200 mg/d d1～5+替加氟1 g/d，d1～5+順鉑20 mg/d，d1～5），或TP 方案（紫杉醇135 mg/m2，d1+順鉑75 mg/m2，d1）。術(shù)后中位化療周期為4個周期，范圍2～6個周期。

1.2.4 術(shù)后放化療 術(shù)后放化療均采用序貫放化療，即術(shù)后先行放療，放療結(jié)束后再進行化療。放療方案同1.3中所述方案，化療方案同1.4中所述方案。

1.3 隨訪

患者術(shù)后或者末次輔助治療后，每3個月復查胸腹部CT 和食管造影，2年后改為每6 個月復查1 次；復發(fā)的診斷主要依據(jù)胸腹CT，其次是食管造影、頭顱MRI、全身骨掃描等檢查。隨訪期內(nèi)出現(xiàn)局部復發(fā)和（或）遠處轉(zhuǎn)移，定義為疾病進展。隨訪以電話隨訪及門診復查為主。本研究病例隨訪截至2016年5月，失訪9例，失訪率為2.54%。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計學分析。LNR的分組界值通過繪制ROC 曲線獲取最佳Cut-off 值，單因素生存分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗，多因素生存分析采用Cox 回歸模型。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者生存分析

354例患者隨訪截至2016年5月，失訪9例，死亡172例。死亡患者中死于遠處轉(zhuǎn)移者59例，局部復發(fā)者78 例，遠轉(zhuǎn)同時局部復發(fā)者27 例，死于食管癌以外疾病者6 例，死因不明者2 例。全組患者1、3、5年生存率分別為84.46%、64.12%和54.06%，中位生存期為86.49個月。

2.2 術(shù)后不同淋巴結(jié)狀態(tài)的生存分析

2.2.1 不同N分期生存預后分析 N0期患者的1、3、5年生存率分別為98.29%、94.02%和93.13%，中位生存期為106.00個月。N1期患者的1、3、5年生存率分別為85.59%、68.46%和55.50%，中位生存期為69.66個月；N2 期患者的1、3、5年生存率分別為80.41%、39.14%和19.80%，中位生存期為29.88 個月；N3 期患者的1、3、5年生存率分別為37.93%、10.34%和3.45%，中位生存期為10.50 個月。對N 分期行生存分析，差異具有統(tǒng)計學意義（χ2=225.161，P＜0.001），見圖1A。

2.2.2 清掃淋巴結(jié)數(shù)目與預后的關(guān)系 清掃淋巴結(jié)數(shù)目≤15枚組患者的1、3、5年生存率分別為83.77%、66.48%和57.89%，中位生存期為106個月；清掃淋巴結(jié)數(shù)目＞15枚組患者的1、3、5年生存率分別為85.28%、61.35%和49.59%，中位生存期為60.75個月。生存分析兩組之間差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.613，P=0.204），見圖1B。

2.2.3 陰性淋巴結(jié)數(shù)與預后關(guān)系 陰性淋巴結(jié)數(shù)目＜13 枚組患者的1、3、5年生存率分別為75.61%、49.38%和39.36%，中位生存期為36 個月；陰性淋巴結(jié) 數(shù)目≥13 枚組 患 者的1、3、5年 生存率分 別 為92.11%、76.84%和66.73%，中位生存期為100 個月；生存分析中，兩組之間比較差異具有統(tǒng)計學意義（χ2=28.817，P＜0.001），見圖1C。

2.2.4 陽性淋巴結(jié)數(shù)目與清掃總淋巴結(jié)數(shù)目的比值與預后的關(guān)系 通過繪制陽性淋巴結(jié)數(shù)目與清掃總淋結(jié)數(shù)目的比值（LNR）的ROC 曲線，獲得其最佳分組界值為8.51%，LNR≤8.51%組患者的1、3、5年生存率分別為96.24%、87.09%和81.63%，中位生存期為106 個月；LNR＞8.51%組患者的1、3、5年生存率分別為71.43%、38.67%和23.40%，中位生存期為28.44 個月。生存分析后，兩組之間具有統(tǒng)計學意義（χ2=143.504，P＜0.001），見圖1D。

2.3 術(shù)后生存時間的影響因素預后分析

將臨床、病理因素與術(shù)后淋巴結(jié)相關(guān)因素納入單因素分析，顯示術(shù)后T分期、N分期、LNR、陰性淋巴結(jié)數(shù)與患者的生存預后均相關(guān)（χ2=13.392，P=0.004；χ2=225.161，P＜0.001；χ2=143.504，P＜0.001；χ2=28.817，P＜0.001），見表1。將上述單因素分析有統(tǒng)計學意義的指標納入多因素分析，最終術(shù)后N分期、LNR為影響生存預后的獨立危險因素。（χ2=43.488，P＜0.001；χ2=3.860，P=0.049），見表2。

2.4 淋巴結(jié)狀態(tài)與術(shù)后輔助治療的關(guān)系及預后分析

按照是否接受術(shù)后輔助治療，對N分期進行亞組分析。N2組接受術(shù)后輔助治療的患者生存顯著優(yōu)于單純手術(shù)者（χ2=12.609，P＜0.001），見圖2A；N0、N1組及N3組患者生存分析差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.773，P=0.379；χ2=0.341，P=0.559；χ2=0.638，P=0.424）。進一步分析不同的術(shù)后輔助治療方案與預后的關(guān)系。N1組患者組間兩兩比較顯示，術(shù)后化療組預后優(yōu)于單純手術(shù)組、術(shù)后放療組及術(shù)后放化療組（χ2=4.340，P=0.037；χ2=10.242，P=0.001；χ2=4.752，P=0.029），剩余組間比較差異無統(tǒng)計學意義，見圖2B。N2組患者組間兩兩比較顯示，術(shù)后化療組、術(shù)后放療組及術(shù)后放化療組預后均優(yōu)于單純手術(shù)組（χ2=8.351，P=0.004；χ2=6.799，P=0.009；χ2=4.987，P=0.026），組間比較差異無統(tǒng)計學意義，見圖2C。N3組患者組間兩兩比較差異無統(tǒng)計學意義。

按照是否接受術(shù)后輔助治療對LNR進行亞組分析，LNR≤8.51%組患者生存分析差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.058，P=0.304）。LNR＞8.51%組患者生存分析差異具有統(tǒng)計學意義（χ2=13.171，P＜0.001），組間兩兩比較顯示，術(shù)后化療組、術(shù)后放療組及術(shù)后放化療組預后均優(yōu)于單純手術(shù)組（χ2=12.943，P＜0.001；χ2=4.051，P=0.044；χ2=4.628，P=0.031），組間比較差異均無統(tǒng)計學意義，見圖2D。

圖1 354例食管癌術(shù)后患者的生存曲線

表1 患者一般臨床病理資料及單因素預后分析

表2 食管癌術(shù)后患者總生存預后的Cox多因素分析

圖2 接受不同術(shù)后輔助治療的患者生存曲線

按照是否接受術(shù)后輔助治療聯(lián)合N 分期及LNR進行分析，在LNR≤8.51%組（本組無N2、N3期患者），N0 期、N1 期兩組患者間進行生存分析，差異均無統(tǒng)計學意義（χ2=0.773，P=0.379；χ2=0.054，P=0.816）。在LNR＞8.51%組（本組無N0 期患者），N1、N3 期兩組患者間進行生存分析，差異均無統(tǒng)計學意義（χ2=2.137，P=0.144；χ2=0.638，P=0.424）。其中，N1期患者接受術(shù)后輔助治療組較單純手術(shù)組可見生存獲益趨勢，平均生存期分別為（57.36±6.92）個月和（42.26±8.06）個月。N2 期患者接受術(shù)后輔助治療組生存顯著優(yōu)于單純手術(shù)組（χ2=12.609，P＜0.001）。

3 討論

目前在食管癌治療中，大部分患者即使采取包括手術(shù)的多學科綜合治療，仍不能獲得滿意的預后。因此，有效且準確的分期系統(tǒng)對于評估預后及指導臨床治療尤為重要。淋巴結(jié)狀態(tài)在TNM分期系統(tǒng)中至關(guān)重要，食管癌第7版UICC/AJCC分期系統(tǒng)重新改進了以陽性淋巴結(jié)數(shù)目進行分類的N分期，并建議至少清掃12 枚及以上淋巴結(jié)來獲得準確分期［9］。但是，單純依靠陽性淋巴結(jié)數(shù)目進行的N分期可能因清掃淋巴結(jié)數(shù)目不足而出現(xiàn)分期偏倚，導致病情評估不足，由此提出了LNR指標。

相關(guān)研究已報道證實了LNR在惡性腫瘤中作為預后指標的預測價值［10-13］。Li等［14］報道298例食管鱗癌術(shù)根治后患者的淋巴結(jié)狀態(tài)與預后關(guān)系，入組患者清掃淋巴結(jié)數(shù)目均≥15 枚，以LNR 中位數(shù)4.17%為界值分組。研究發(fā)現(xiàn)，N分期、清掃淋巴結(jié)總數(shù)、LNR均與預后顯著相關(guān)，為預后的獨立影響因素。其中，較高LNR組患者的預后較差。Zhang等［15］入組387例接受食管鱗癌根治術(shù)的患者，通過X-title 軟件獲得LNR 的分組界值0 和25%，將LNR 分3 組為0、1%～25%、26%～100%。統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，N 分期及LNR 與預后顯著相關(guān)，且高LNR為預后不良因素。Tan等［16］通過分析1988年至2008年接受食管癌三野根治術(shù)的700例患者淋巴結(jié)狀態(tài)與預后關(guān)系，根據(jù)四分位數(shù)及生存率相似原則，將全組患者LNR 分4 組為0、1%～20%、21%～40%和＞40%。統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，N 分期、清掃淋巴結(jié)數(shù)目、LNR 均與預后相關(guān)，其中較高LNR 為預后的獨立危險因素。本研究結(jié)果同樣顯示，較晚的N分期、較高的LNR為影響預后的獨立危險因素。因此，LNR 作為陽性淋巴結(jié)數(shù)目與清掃總淋巴結(jié)數(shù)目的比值，反映了陽性淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移程度，更具全面性及穩(wěn)定性，可作為N 分期的有效補充，共同提示預后。

食管癌術(shù)后輔助化、放療可以通過消滅術(shù)后亞臨床病灶以降低局部復發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移而改善患者的長期生存。Qin等［17］研究認為，術(shù)后化療可延長N1期食管癌手術(shù)患者的無病生存期。齊戰(zhàn)等［18］通過分析329例接受食管癌根治術(shù)患者發(fā)現(xiàn)，術(shù)后化療可改善N2期患者的生存預后。同樣有研究結(jié)果［4，19］顯示，術(shù)后放療可改善術(shù)后淋巴結(jié)陽性食管癌患者的局部控制及長期生存。本研究將食管癌術(shù)后陽性淋巴結(jié)患者進一步分層分析，結(jié)果顯示，N1期患者術(shù)后接受輔助化療組患者的生存預后優(yōu)于其他各組患者；N2 期患者術(shù)后接受輔助治療的各組患者其生存預后均優(yōu)于單純手術(shù)組患者，而N3 期患者術(shù)后接受輔助治療組與單純手術(shù)組的差異無統(tǒng)計學意義。LNR 較高患者接受術(shù)后輔助放、化療可以改善食管癌患者的生存預后。聯(lián)合N 分期及LNR 指標分析發(fā)現(xiàn)，具有較高水平LNR 的N2 患者可以從術(shù)后輔助治療中生存獲益。同本研究的結(jié)果相似，Li 等［14］分析發(fā)現(xiàn)，高LNR 同時清掃淋巴結(jié)數(shù)目較少的患者可以從術(shù)后輔助治療中生存獲益。因此，基于本研究對于N2 期同時伴有高LNR 的患者應積極選擇術(shù)后輔助治療，可能術(shù)后化療為N1 期患者的更佳選擇。N0 期患者可定期復查隨訪，而對于N3 期的患者要綜合考慮后慎重選擇術(shù)后輔助治療。

總之，LNR可以協(xié)助N分期更好地提示預后并指導術(shù)后輔助治療的選擇。對于N2期同時伴有高LNR的患者，應積極選擇術(shù)后輔助治療?；诒狙芯繛閱沃行幕仡櫺苑治?，相關(guān)結(jié)論還亟需前瞻性研究的證實。