血糖波動(dòng)對(duì)急性冠脈綜合征患者近期主要心血管不良事件的預(yù)測(cè)價(jià)值

饒楚炳

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome,ACS）是臨床上常見(jiàn)的嚴(yán)重心血管疾病[1]，包括不穩(wěn)定心絞痛（UA）、ST段抬高心肌梗死（STEMI）和非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）等。ACS是發(fā)達(dá)國(guó)家死亡的主要原因，也是威脅人類健康的超級(jí)殺手[2]。ACS臨床表現(xiàn)差異較大，僅通過(guò)心肌標(biāo)志物和心電圖排除ACS而出院回家的患者依然有3%～5%發(fā)生心肌梗死（MI）[3]。對(duì)于急診科而言，早期預(yù)測(cè)ACS患者發(fā)生心血管不良事件（major cardiovascular adverse events, MACE）的風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)準(zhǔn)確地篩查高危患者至關(guān)重要。有證據(jù)表明[4,5]血糖波動(dòng)對(duì)冠狀動(dòng)脈的影響甚至超過(guò)慢性持續(xù)性高血糖，無(wú)論是否合并有糖尿病，血糖波動(dòng)與心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)。流行病學(xué)調(diào)查顯示[6]，血糖波動(dòng)可以作為冠狀動(dòng)脈疾病進(jìn)展的標(biāo)志之一。但是迄今為止，依然不清楚血糖波動(dòng)是否與ACS近期MACE有關(guān)。因此，本研究前瞻性收集醫(yī)院急診收治的ACS患者，通過(guò)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者血糖變化，旨在觀察血糖波動(dòng)對(duì)ACS近期（30 d）MACE的預(yù)測(cè)價(jià)值。

資料與方法

1 一般資料 研究經(jīng)本醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，前瞻性收集2016年7月～2018年3月醫(yī)院收治的247例ACS患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①入組時(shí)經(jīng)血管造影術(shù)確診為冠狀動(dòng)脈綜合征；②年齡≥18周歲；③符合2016年ACC/AHA指南推薦的ACS診斷指標(biāo)[7]；④患者就診前24 h出現(xiàn)明顯的臨床癥狀；⑤患者自愿參與本研究，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①慢性阻塞性肺疾病合并肺部感染；②既往行冠狀動(dòng)脈旁路（搭橋）手術(shù)；③胃潰瘍或胃腸出血史；④慢性或急性腎功能損傷；⑤入組前30 d內(nèi)有腦中風(fēng)發(fā)作史；⑥甲狀腺功能亢進(jìn)史；⑦非器質(zhì)性心臟病、惡性腫瘤或預(yù)計(jì)生存時(shí)間＜1個(gè)月。

2 方法

2.1 臨床資料收集：入院時(shí)充分與患者或家屬溝通，詳細(xì)了解患者病史，并完成各項(xiàng)體格檢查，記錄患者性別、年齡、吸煙史、既往病史（高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥）。入院后采用全球急性冠狀動(dòng)脈事件注冊(cè)危險(xiǎn)（GRACE）評(píng)分系統(tǒng)[8]對(duì)患者危險(xiǎn)情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，GRACE評(píng)分由8個(gè)不同的變量組成，包括心率、收縮壓、血肌酐、心肌標(biāo)志物、ST段異常、入院時(shí)心臟停搏、Killip分級(jí)等，評(píng)分越高，患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)越高。

2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)：患者入組后抽取血液樣本，檢測(cè)空腹血糖、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）、腦鈉肽（BNT）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

2.3 超聲心動(dòng)圖檢查：患者入院第2天行超聲心動(dòng)圖檢查，采用美國(guó)惠普公司77020AC彩色多普勒超聲心動(dòng)儀，患者取左側(cè)臥位，測(cè)量左心室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）；檢測(cè)心尖四腔心切面，測(cè)量左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），所有指標(biāo)均由同一醫(yī)師平行測(cè)量3次，取平均值。

2.4 血糖檢查：患者入院12 h內(nèi)開(kāi)始連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)，檢測(cè)儀器為美敦力動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)儀（CGMS GOLD）。操作方法：將探頭植入患者腹部皮下，每隔5 min記錄1次血糖水平，全天共監(jiān)測(cè)288個(gè)血糖值。將記錄的血糖值導(dǎo)入電腦，按照24 h內(nèi)全部血糖值計(jì)算平均血糖標(biāo)準(zhǔn)差（s）和平均血糖波動(dòng)幅度（MAGE）。

2.5 隨訪：所有患者根據(jù)血管造影術(shù)結(jié)果給予對(duì)癥治療，包括藥物干預(yù)（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、β受體阻滯劑、阿司匹林、氯吡格雷、降血脂藥和降糖藥）、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)等。隨訪并登記患者30 d內(nèi)主要心血管不良事件（心肌梗死、房顫、心臟驟停、腦卒中、心源性休克、血運(yùn)重建、全因死亡）發(fā)生情況。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 21.0和Medcalc 16.2軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)和圖表處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ ±s）表示，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率或頻率表示，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fishers確切概率法。利用Logistic回歸分析30 d內(nèi)發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。根據(jù)血糖SD繪制受試者工作曲線（ROC）曲線，并根據(jù)最大約登指數(shù)確定最佳臨界值。繪制ACS患者發(fā)生MACE的Kaplan-Meier曲線，組間生存率比較采用Log-rank法。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 MACE組和非MACE組的一般臨床資料比較 247例ACS患者30 d內(nèi)發(fā)生MACE共計(jì)28例（11.3%），包括全因死亡5例、再次心肌梗死3例、腦卒中4例、靶血管再次血運(yùn)重建6例、房顫10例。MACE組三支病變發(fā)生率、入院時(shí)GRACE評(píng)分明顯高于非MACE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組患者性別、年齡、吸煙、基礎(chǔ)疾?。ㄌ悄虿?、高血壓、高脂血癥）等臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

2 MACE組和非MACE組的生化和超聲指標(biāo)比較 與非MACE組比較，MACE組LVEDD、空腹血糖、BNP、CRP、血糖SD和MAGE明顯升高，LVEF降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），見(jiàn)表2。

3 ACS患者30 d發(fā)生MACE的危險(xiǎn)因素分析 將單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量，包括三支病變、GRACE評(píng)分、BNP、CRP、血糖SD、MAGE作為自變量，30 d內(nèi)發(fā)生MACE作為因變量，進(jìn)行Logistic多因素回歸分析，結(jié)果顯示三支病變、GRACE評(píng)分、BNP、CRP、血糖SD、MAGE均是ACS患者30 d發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P均＜0.05），見(jiàn)表3。

4 血糖波動(dòng)對(duì)30 d發(fā)生MACE的預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC曲線分析顯示，血糖SD預(yù)測(cè)MACE的曲線下面積（AUC）為0.883（95CI∶0.836～0.920, P＜0.000 1），最佳臨界值為2.07 mmol/L，敏感性為82.1%，特異性為79.5%，見(jiàn)圖1。

5 隨訪終點(diǎn)的Kaplan-Meier曲線分析 以血糖SD最佳臨界值（2.07 mmol/L）為標(biāo)準(zhǔn)將患者分為血糖高波動(dòng)組（＞2.07 mmol/L）和血糖低波動(dòng)組（＜2.07 mmol/L），生存分析顯示，血糖高波動(dòng)組30 d內(nèi)MACE累積概率明顯高于血糖低波動(dòng)組（Log-rank χ2=4.917, P=0.027），見(jiàn)圖2。

討 論

ACS是臨床上常見(jiàn)的急危重癥，其1年死亡率約為15%，5年累積死亡率高達(dá)20%[9]。調(diào)查顯示[10]，盡管氯吡格雷等藥物的廣泛使用降低了心血管事件的復(fù)合終點(diǎn)，但是ACS住院死亡率和長(zhǎng)期死亡率并未得到明顯改善。雖然大規(guī)模多中心注冊(cè)研究驗(yàn)證了GRACE評(píng)分對(duì)ACS的預(yù)測(cè)價(jià)值，但是GRACE評(píng)分在使用的方便性、評(píng)估的準(zhǔn)確性等方面仍然存在一定局限性[11]。因此，找到客觀反映ACS預(yù)后的指標(biāo)，并利用其篩選MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)指導(dǎo)臨床治療和改善預(yù)后具有重要意義。

表1 MACE組和非MACE組一般臨床資料比較

表2 MACE組和非MACE組生化和超聲指標(biāo)比較

表3 ACS患者30 d發(fā)生MACE的Logistic多因素回歸分析結(jié)果

圖1 血糖SD預(yù)測(cè)MACE的ROC曲線

圖2 ACS患者30 d內(nèi)發(fā)生MACE累積危險(xiǎn)函數(shù)

臨床研究顯示[12]，超過(guò)60%的ACS患者伴有糖代謝異常，積極控制血糖有利于改善心血管疾病的預(yù)后。研究證實(shí)[13]，糖化血紅蛋白降低1%，2型糖尿病患者發(fā)生急性心血管事件的危險(xiǎn)性降低10%。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，血糖波動(dòng)比穩(wěn)定高血糖對(duì)心血管疾病的影響更大。Mita等[14]報(bào)道稱餐后血糖波動(dòng)可以加速載脂蛋白E缺陷小鼠內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，進(jìn)而加重動(dòng)脈硬化程度。Kasuya等[15]等認(rèn)為血糖波動(dòng)可能通過(guò)ROS誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)加劇血管內(nèi)皮損傷，最終加速動(dòng)脈硬化的進(jìn)程。本研究發(fā)現(xiàn)，ACS患者中MACE組GRACE評(píng)分和血糖波動(dòng)程度（血糖SD）均明顯高于非MACE組，說(shuō)明血糖波動(dòng)和GRACE評(píng)分均與MACE發(fā)生有關(guān)。黃宗銀[16]報(bào)道稱重癥心力衰竭患者GRACE評(píng)分與血糖水平和血糖波動(dòng)呈正相關(guān)，均是6個(gè)月發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究也發(fā)現(xiàn)，血糖SD、MAGE是ACS患者30 d發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示血糖波動(dòng)與患者住院期間發(fā)生不良心血管事件有關(guān)。Kurl等[17]觀察發(fā)現(xiàn)，冠心病患者發(fā)生心血管風(fēng)險(xiǎn)主要集中于日間，并進(jìn)一步提出，日間血糖波動(dòng)大，而夜間血糖漂移較為溫和，導(dǎo)致日間血糖波動(dòng)對(duì)冠狀動(dòng)脈的氧化應(yīng)激作用明顯大于夜間。

穆東亮等[18]研究了STEMI患者PCI術(shù)后血糖波動(dòng)與心血管事件的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)間歇性高血糖患者30 d主要不良心腦血管事件（MACCE）發(fā)生率明顯高于血糖正常者，故認(rèn)為血糖波動(dòng)對(duì)預(yù)測(cè)近期MACCE有實(shí)用價(jià)值。本研究利用ROC曲線分析血糖SD對(duì)ACS近期MACE的預(yù)測(cè)效能，結(jié)果顯示血糖SD預(yù)測(cè)近期MACE的AUC為0.883，說(shuō)明血糖SD有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。Xia等[19]也證實(shí)，血糖波動(dòng)＞2 mmol/L即可認(rèn)為是MACE的高危人群，本研究計(jì)算的血糖SD臨界值為2.07 mmol/L時(shí)，兩者較接近，說(shuō)明對(duì)于ACS患者，若入院時(shí)24 h血糖波動(dòng)＞2 mmol/L應(yīng)視為高危風(fēng)險(xiǎn)人群，對(duì)于此類患者應(yīng)密切觀察并積極處理；若持續(xù)血糖波動(dòng)幅度較大，即使出院后仍不能掉以輕心，需要后期加強(qiáng)隨訪。Teraguchi等[20]報(bào)道稱血糖波動(dòng)不僅會(huì)加重血管內(nèi)皮的氧化應(yīng)激反應(yīng)，還會(huì)影響急性心肌梗死患者心室重構(gòu)和心肌細(xì)胞修復(fù)，這亦是患者不良預(yù)后的主要誘因。本研究生存分析顯示，血糖高波動(dòng)組30 d內(nèi)MACE發(fā)生概率明顯增加，進(jìn)一步證實(shí)血糖波動(dòng)與ACS近期發(fā)生MACE密切相關(guān)。

綜上所述，血糖波動(dòng)是ACS近期發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素和預(yù)測(cè)因子，臨床上應(yīng)高度重視血糖波動(dòng)＞2 mmol/L的患者；并及時(shí)干預(yù)可能有助于改善ACS患者預(yù)后。但本研究樣本量偏少、隨訪時(shí)間短，且僅進(jìn)行了單中心觀察，尚需要擴(kuò)大樣本量和多中心研究，以驗(yàn)證結(jié)果的可靠性和預(yù)測(cè)臨界值。