李亮杰 劉志飛 賈啓龍

【摘要】 目的 探討不同時(shí)間窗應(yīng)用重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓治療急性腦梗死（ACI）的臨床效果。 方法 回顧性分析134例ACI患者臨床資料，分別將發(fā)病后 < 3 h、3～4.5 h、4.5～6 h進(jìn)行靜脈溶栓治療者納入A組48例、B組46例與C組40例，另將6h時(shí)間窗內(nèi)未予靜脈溶栓的25例ACI患者納入對(duì)照組。比較治療前及治療后24 h，凝血指標(biāo)[血漿纖維蛋白原（FiB）、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）]、血液流變指標(biāo)[全血低切黏度（LWBV）、血漿黏度（PV）]、腦血流灌注指標(biāo)[腦血流量（CBF）、平均通過(guò)時(shí)間（MTT）]、氧化應(yīng)激指標(biāo)[血漿氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-px）]變化，分析治療后7 d時(shí)治療效果[美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）變化率]、7 d內(nèi)不良事件發(fā)生情況及治療后3個(gè)月時(shí)康復(fù)效果[改良Rankin量表（mRS）]。結(jié)果? 治療后24h，A、B、C三組血漿FiB及LWBV、PV水平均較治療前有顯著下降，均明顯低于對(duì)照組，且A組與B組明顯高于C組（均P < 0.05）。A、B、C三組血漿AT-Ⅲ水平均較治療前有顯著提升，均明顯高于對(duì)照組，且A組與B組明顯低于C組（均P < 0.05）。A、B、C三組CBF及血漿GSH-px水平均較治療前有顯著提升，均明顯高于對(duì)照組，而MTT及血漿ox-LDL水平均較治療前有顯著下降，均明顯低于對(duì)照組（均P < 0.05），但A、B、C三組組間同一時(shí)間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P > 0.05）。治療后7d時(shí)，A、B、C三組治療效果比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P > 0.05）。治療后7d內(nèi)，A、B、C三組癥狀性腦出血、腦疝、消化道出血、牙齦出血發(fā)生率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P > 0.05）。治療后3個(gè)月時(shí)，A、B、C三組mRS評(píng)分結(jié)果比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P > 0.05）。 結(jié)論 ACI患者在起病后6h內(nèi)不同時(shí)間窗給予rt-PA均可獲得較好療效及預(yù)后，治療方案安全可行。

【關(guān)鍵詞】 時(shí)間窗;重組組織型纖溶酶原激活劑;急性腦梗死;療效

【Abstract】 Objective To explore the clinical effects of intravenous thrombolysis with recombinant tissue-type plasminogen activator （rt-PA） at different time windows in the treatment of acute cerebral infarction（ACI）. Methods The clinical data of 134 patients with ACI were retrospectively analyzed. Patients who underwent intravenous thrombolysis at < 3 h， 3～4.5 h and 4.5～6 h after onset were included in group A （n=48）， group B （n=46） and group C （n=40）. Another 25 patients with ACI who were not given intravenously thrombolysis in the 6 h time window were included in control group. The blood coagulation indicators [plasma fibrinogen （FiB）， antithrombin III （AT-III）]， hemodynamic indexes [low-shear whole blood viscosity （LWBV）， plasma viscosity （PV）]， cerebral blood perfusion indexes [cerebral blood flow （CBF）， mean transit time （MTT）] and oxidative stress indexes [plasma oxidized low density lipoprotein （ox-LDL）， glutathione peroxidase （GSH-px）] were compared with those before treatment and at 24 h after treatment. The treatment effects at 7d after treatment [rate of National Institutes of Health Stroke Scale （NIHSS） change]， occurrence of adverse events within 7d and rehabilitation effects at 3 months after treatment [modified Rankin scale （mRS）] were analyzed. Results At 24h after treatment， the levels of plasma FiB， LWBV and PV in group A， B and C were significantly lower than those before treatment，and were significantly lower than those in control group， and the levels of group A and group B were significantly higher than those of group C （all P < 0.05）. The plasma AT-III levels of group A， B and C were significantly higher than those before treatment，and were significantly higher than that of control group， and the levels of group A and group B were significantly lower than that in group C （all P < 0.05）. The CBF and plasma GSH-px levels in groups A， B and C were significantly improved compared with those before treatment， and were significantly higher than those in control group， and the MTT and plasma ox-LDL level were significantly decreased compared with those before treatment， and were significantly lower than those in control group （all P < 0.05）， but there were no significant differences among groups A， B and C at the same time （all P > 0.05）. At 7d after treatment， there were no statistically significant differences in the treatment effects among groups A， B and C （all P > 0.05）. Within 7d after treatment， there were no statistically significant differences in the incidence rates of symptomatic cerebral hemorrhage， cerebral palsy， gastrointestinal bleeding and gingival bleeding among groups A， B and C （all P > 0.05）. At 3 months after treatment， there was no significant difference in the mRS score among groups A， B and C （all P > 0.05）. Conclusion rt-PA at different time windows for patients with ACI within 6h after onset can obtain good efficacy and prognosis， and its treatment regimen is safe and feasible.

【Key Words】 Time windows; Recombinant tissue-type plasminogen activator; Acute cerebral infarction; Efficacy

急性腦梗死（ACI）屬于神經(jīng)內(nèi)科常見疾病，是由各類原因引起的腦血管局部粥樣硬化、血栓形成而觸發(fā)腦組織缺血、缺氧性壞死所致[1]，因致殘率與致死率均較高而備受臨床關(guān)注。目前靜脈溶栓仍是ACI首選恢復(fù)腦組織血流措施之一，由于具備操作簡(jiǎn)便、創(chuàng)傷小、耗時(shí)短等特點(diǎn)而為患者所接受，其主流藥物重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）應(yīng)用效果也已在國(guó)內(nèi)外獲得廣泛共識(shí)[2-4]，且多主張發(fā)病后越早給藥，可確保靜脈溶栓治療效果越好，通常認(rèn)為能在發(fā)病后4.5 h內(nèi)通過(guò)靜脈溶栓治療顯著改善預(yù)后。盡管如此，近年來(lái)部分研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)影像學(xué)篩查嚴(yán)格把控靜脈溶栓適應(yīng)證后，ACI患者發(fā)病后6 h內(nèi)采取治療措施仍能獲益[5]，對(duì)提高其生存率并改善預(yù)后生活能力有利，但此結(jié)論仍存在較大爭(zhēng)議?；诖?，本研究旨在探索擴(kuò)大時(shí)間窗對(duì)ACI患者靜脈溶栓治療臨床效果的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年7月至2018年6月期間在新疆維吾爾自治區(qū)喀什地區(qū)第一人民醫(yī)院接受靜脈溶栓治療的ACI患者臨床資料134例，分別將發(fā)病后 < 3 h、3～4.5 h、4.5～6 h接受治療者納入A組48例、B組46例與C組40例，另將6 h時(shí)間窗內(nèi)未予靜脈溶栓的25例ACI患者納入對(duì)照組。A組男31例，女17例，年齡50～79歲，平均（65.16±9.25）歲，其中大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死（LAA）14例，小動(dòng)脈閉塞性腦梗死（SAO）23例，心源性腦梗死（CE）8例，不明原因腦梗死（SUE）3例，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（NIHSS）評(píng)分為（15.62±3.63）分。B組男32例，女14例，年齡52～76歲，平均（64.93±9.12）歲，其中LAA 12例，SAO 21例，CE 8例，SUE 5例，NIHSS評(píng)分為（15.41±3.38）分。C組男28例，女12例，年齡54～78歲，平均（65.38±9.19）歲，其中LAA 12例，SAO 18例，CE 7例，SUE 3例，NIHSS評(píng)分為（15.54±3.49）分。對(duì)照組男16例，女9例，年齡52～78歲，平均（64.83±8.71）歲，其中LAA7例，SAO 13例，CE 4例，SUE 1例，NIHSS評(píng)分為（15.98±3.17）分。各組之間性別構(gòu)成和年齡等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床表現(xiàn)與影像學(xué)檢查結(jié)果均符合ACI相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];（2）年齡≤80歲;（3）具備靜脈溶栓治療指征;（4）NIHSS為4～25分且1 h內(nèi)未見明顯緩解。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷為顱內(nèi)出血、可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血、癲癇發(fā)作或顱內(nèi)腫瘤;（2）近3個(gè)月有顱腦外傷史或神經(jīng)外科手術(shù)史;（3）近1個(gè)月有外周出血或不可壓迫部位動(dòng)脈穿刺史;（4）伴有活動(dòng)性出血或已服用相關(guān)藥物;（5）對(duì)rt-PA有過(guò)敏反應(yīng)或合并肝腎功能障礙;（6）存在意識(shí)障礙而無(wú)法配合治療;（7）改變治療方案或隨訪失聯(lián)。本研究獲得患者及其家屬知情同意。

1.2 方法 除給藥時(shí)間不同外，A、B、C三組患者用藥方案保持一致，均給予常規(guī)脫水腫、降顱壓、血壓控制及神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)干預(yù)，在心電監(jiān)護(hù)下實(shí)施輸氧、調(diào)脂及水電解質(zhì)平衡糾正;予以注射用阿替普酶（德國(guó)Boehringer Ingelheim制藥股份有限公司，規(guī)格50 mg，注冊(cè)證號(hào)S20110052）0.9 mg/kg，最大劑量不超過(guò)90 mg;10%劑量在1 min內(nèi)實(shí)施靜脈推注，其余90%劑量以100 mL 0.9%氯化鈉注射液稀釋后在60 min內(nèi)靜脈滴注完畢，治療后24 h時(shí)進(jìn)行各項(xiàng)指標(biāo)觀察，復(fù)查腦部影像學(xué)確認(rèn)無(wú)出血轉(zhuǎn)化后，可進(jìn)一步開展抗血小板與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)治療，并根據(jù)患者血壓、血糖、脂代謝等情況給予對(duì)癥用藥;對(duì)照組患者確診后直接進(jìn)入抗血小板、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)等保守治療程序。所有患者均統(tǒng)一開展早期康復(fù)治療，隨訪至靜脈溶栓治療后3個(gè)月進(jìn)行康復(fù)效果評(píng)估。

1.2.1 觀察指標(biāo) 于治療前及治療后24 h時(shí)，采集四組患者肘前靜脈血樣8 mL于抗凝管，其中5 mL充分離心后提取上層血漿，采用纖維蛋白原（FiB）、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-px）對(duì)應(yīng)試劑盒，經(jīng)由酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測(cè)定上述物質(zhì)在血漿中的濃度;留取部分血漿及全血送全自動(dòng)血液流變儀檢測(cè)全血低切黏度（LWBV）、血漿黏度（PV）;應(yīng)用電子計(jì)算機(jī)斷層掃描儀（CT）靜脈團(tuán)注對(duì)比劑進(jìn)行腦血管造影檢查，所得圖像去卷積處理后予以最大密度投影（MIP）重建，讀取腦血流量（CBF）、平均通過(guò)時(shí)間（MTT）?；仡橝、B、C三組患者治療后7 d內(nèi)不良事件發(fā)生情況，并納入統(tǒng)計(jì)。

1.2.2 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)治療后7d時(shí)NIHSS評(píng)分較治療前變化率對(duì)A、B、C三組進(jìn)行評(píng)估[7]，顯效：變化率為60%～90%;好轉(zhuǎn)：變化率為20%～60%;無(wú)效：變化率 < 20%。

1.2.3 預(yù)后評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按照A、B、C三組治療后3個(gè)月時(shí)改良Rankin量表（mRS）計(jì)分情況進(jìn)行評(píng)估[8]，0分：完全無(wú)神經(jīng)功能缺失癥狀;1分：存在神經(jīng)功能缺失癥狀，但未見明顯殘障，能完成所有日常職責(zé)與活動(dòng);2分：輕度殘障，不能完成患病前所有活動(dòng)，但無(wú)需幫助能生活自理;3分：中度殘障，無(wú)法實(shí)現(xiàn)生活自理，但能獨(dú)立行走;4分：重度殘障，不能獨(dú)立行走，生活無(wú)法脫離他人幫助與看顧，但可在一天內(nèi)獨(dú)處足夠長(zhǎng)的時(shí)間;5分：嚴(yán)重殘障，臥床不起，大小便失禁，需進(jìn)行持續(xù)性照護(hù)，白天與夜間均需他人看顧。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所得數(shù)據(jù)均錄入統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 20.0版進(jìn)行分析，分類變量以例數(shù)、百分率表示，無(wú)序分類變量組間比較采用卡方檢驗(yàn)，有序分類變量組間比較采用K-W H檢驗(yàn);連續(xù)變量先實(shí)施Shapiro-Wilk W檢驗(yàn)，檢驗(yàn)結(jié)果不服從正態(tài)分布項(xiàng)目，以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用K-W H檢驗(yàn);檢驗(yàn)結(jié)果近似服從正態(tài)分布項(xiàng)目，以（x±s）表示，組間比較采用單因素ANOVA方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，組間同期比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn);P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 A、B、C三組治療效果比較 治療后7 d時(shí)，A、B、C三組治療效果比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P > 0.05），見表1。

2.2 四組凝血指標(biāo)比較 治療后24 h，A、B、C三組血漿FiB及LWBV、PV水平均較治療前有下降，均明顯低于對(duì)照組，且A組與B組明顯高于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。治療后24 h A、B、C三組血漿AT-Ⅲ水平均較治療前有提升，均明顯高于對(duì)照組，且A組與B組明顯低于C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05），見表2。

2.3 四組腦血流灌注指標(biāo)比較 治療后24 h，A、B、C三組CBF水平均較治療前有提升，均明顯高于對(duì)照組，三組MTT水平均較治療前有下降，均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05），但A、B、C三組間同一時(shí)間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P > 0.05），見表3。

2.4 四組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 治療后24 h，A、B、C三組血漿ox-LDL水平均較治療前有下降，均明顯低于對(duì)照組，三組血漿GSH-px水平均較治療前有提升，均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05），但A、B、C三組間同一時(shí)間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P > 0.05），見表4。

2.5 A、B、C三組不良事件發(fā)生情況及康復(fù)效果比較 治療后7 d內(nèi)，A、B、C三組癥狀性腦出血、腦疝、消化道出血、牙齦出血發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P > 0.05）。治療3個(gè)月時(shí)，A、B、C三組mRS評(píng)分結(jié)果比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P > 0.05），見表5。

3 討論

ACI患者發(fā)病后，腦組織缺血、缺氧性壞死通常呈現(xiàn)出進(jìn)展性擴(kuò)張趨勢(shì)，因此早期有效的靜脈溶栓治療尤為關(guān)鍵，然而部分患者出于各種原因無(wú)法及時(shí)就診，可造成其錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)，故合理的靜脈溶栓時(shí)間窗確定具有重要意義。

FiB為肝臟細(xì)胞表達(dá)并分泌的糖基化蛋白，可在凝血酶作用下發(fā)生化學(xué)構(gòu)象變化，進(jìn)而聚合為不可溶性纖維蛋白，是止血生理作用的重要機(jī)制，但在ACI病理過(guò)程中，F(xiàn)iB可提高血液黏度，加重頸動(dòng)脈粥樣硬化，促進(jìn)血小板聚集與血栓形成，ACI急性期FiB水平升高明顯，也已證實(shí)為不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[9]。AT-Ⅲ可由肝臟與血管內(nèi)皮細(xì)胞合成，是凝血酶與多種絲氨酸蛋白酶的活性抑制劑，占抗凝血酶活性64%～70%，屬于人體主要抗凝因子之一[10]。本研究結(jié)果顯示，三組經(jīng)過(guò)靜脈溶栓治療后血漿FiB、AT-Ⅲ水平及LWBV、PV均可獲得顯著改善，且C組改善效果更佳，這表明rt-PA靜脈溶栓治療有效優(yōu)化ACI患者凝血功能及血液流變學(xué)狀態(tài)，C組患者治療后表現(xiàn)出纖溶亢進(jìn)狀態(tài)，初步認(rèn)為4.5～6 h時(shí)間窗接受治療ACI患者出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)有所增加，也提示治療前需對(duì)患者進(jìn)行纖溶凝血系統(tǒng)功能指標(biāo)測(cè)試，將出血高危患者剔除，準(zhǔn)確把控靜脈溶栓治療禁忌證。rt-PA屬于第二代溶栓藥物，是通過(guò)基因重組技術(shù)研發(fā)的生物制劑，可通過(guò)激活纖溶酶原促進(jìn)纖維蛋白發(fā)生降解，由于藥理過(guò)程具有高度特異性，局部溶栓效果較強(qiáng)，其安全性較第一代鏈激酶更為理想[11]。本研究中，A、B、C三組總體治療效果相當(dāng)，且各項(xiàng)不良事件發(fā)生率較為接近，提示ACI患者rt-PA給藥可在保障靜脈溶栓治療有效性與安全性前提下，將時(shí)間窗擴(kuò)大至起病后6 h內(nèi)可行性較強(qiáng)，對(duì)于4.5 h～6 h就診患者仍應(yīng)在影像學(xué)篩查確認(rèn)后采取靜脈溶栓，對(duì)改善其預(yù)后有利。

由于腦動(dòng)脈血流灌注受阻后，腦組織病理?yè)p傷可表現(xiàn)出進(jìn)行性發(fā)展，因此缺血區(qū)域周邊仍可存在神經(jīng)功能不可逆性缺失但神經(jīng)元仍可存活的半暗帶，目前多將一定時(shí)間內(nèi)恢復(fù)半暗帶血流灌注作為ACI靜脈溶栓治療的主要策略[12]。缺血半暗帶極易遭受氧化應(yīng)激、鈣離子超載、神經(jīng)毒性等機(jī)制損害，ox-LDL是脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物之一，是神經(jīng)細(xì)胞活性氧、自由基生成與抗氧化機(jī)制失衡的主要表現(xiàn)，可導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞分化與增殖活性降低，加重炎癥反應(yīng)而形成惡性循環(huán)[13];GSH-px作為清除氧自由基的常見抗氧化酶，可通過(guò)阻礙ACI過(guò)氧化進(jìn)程，有助于縮小梗死灶缺血受累范圍[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，三組治療后血漿ox-LDL、GSH-px水平均得到顯著改善，且組間改善程度相當(dāng)，這表明不同時(shí)間窗采取靜脈溶栓治療均可通過(guò)快速恢復(fù)腦血流以緩解局部氧化應(yīng)激，有利于阻斷持續(xù)進(jìn)展性的腦損傷機(jī)制，繼而促進(jìn)神經(jīng)功能損傷逆轉(zhuǎn)，提示在靜脈溶栓同時(shí)，需積極給予抗氧化藥物治療，尤其對(duì)于起病4.5～6 h后入院患者，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境已有較多過(guò)氧化產(chǎn)物生成，需及時(shí)予以清除。半暗帶再灌注與缺血中心區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞再生均是預(yù)后神經(jīng)功能恢復(fù)的必要前提，臨床已證實(shí)早期康復(fù)治療對(duì)經(jīng)靜脈溶栓腦卒中偏癱患者運(yùn)動(dòng)功能可有確切改善作用[15]。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療后3個(gè)月時(shí)三組mRS評(píng)分均未見顯著性差異，顯示ACI患者起病后6 h內(nèi)接受rt-PA靜脈溶栓治療，均能對(duì)預(yù)后起到不同程度改善作用，證實(shí)4.5～6 h時(shí)間窗的靜脈溶栓治療兼具可行性與必要性。江才明等[16]應(yīng)用彌散加權(quán)成像-液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（DWI-FLAIR）指導(dǎo)缺血性腦卒中患者4.5～6 h延長(zhǎng)時(shí)間窗內(nèi)治療，指出能通過(guò)影像學(xué)檢查客觀評(píng)估缺血損傷程度并明確其能否受益于靜脈溶栓，對(duì)擬定個(gè)體化方案并優(yōu)化安全性有積極意義。

綜上所述，發(fā)病后4.5～6 h仍是ACI患者通過(guò)rt-PA靜脈溶栓治療改善預(yù)后的有效時(shí)間窗，可有助于改善患者凝血指標(biāo)、血液流變指標(biāo)、腦血灌注指標(biāo)及氧化應(yīng)激指標(biāo)，治療方案安全性良好，對(duì)保障其預(yù)后神經(jīng)功能恢復(fù)有利。

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（收稿日期：2019-03-31）

（本文編輯：林雪怡）