呂 晶，梁 奕，梁 琰

中樞神經(jīng)系統(tǒng)生殖細(xì)胞腫瘤(central nervous system germ cell tumors, CNS GCT)屬于罕見的原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的惡性腫瘤，多發(fā)于年輕人及兒童，占兒童顱內(nèi)腫瘤2.3%。根據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[1]，亞洲國家CSN GCT的發(fā)病率明顯高于歐洲國家。國內(nèi)對CNS GCT臨床特征的總結(jié)屬于經(jīng)驗(yàn)性診斷，多無明確的病理診斷，因此有可能混雜其他疾病，導(dǎo)致其臨床特點(diǎn)及治療預(yù)后的報(bào)道不夠準(zhǔn)確。本文收集3例顱內(nèi)原發(fā)性生殖細(xì)胞腫瘤，分析其臨床特點(diǎn)、影像學(xué)特征、病理組織學(xué)形態(tài)及免疫表型等，旨在提高臨床與病理醫(yī)師對該病的認(rèn)識水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集長江航運(yùn)總醫(yī)院2012年1月～2018年12月診治的3例顱內(nèi)原發(fā)性生殖細(xì)胞腫瘤。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，HE染色。采用免疫組化EnVision兩步法染色，抗體包括PLAP、CD117、PCK、EMA、CD30、α-FP、GFAP、NSE和S-100蛋白，分別購自北京中杉金橋公司和福州邁新公司。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料例1男性，19歲，于1周前無明顯誘因突發(fā)劇烈頭痛，持續(xù)性脹痛，休息后無明顯緩解，惡心并嘔吐數(shù)次為胃內(nèi)容物，非噴射性，非咖啡樣液，無呼吸困難，無抽搐，無大小便失禁。頭顱CT示“顱內(nèi)占位，腦積水”，頭顱MRI示“鞍區(qū)、三腦室占位，腦積水”，予脫水、對癥治療，效果不佳，遂轉(zhuǎn)我院求治。例2男童，10歲，于1周前無明顯誘因出現(xiàn)嘔吐，非噴射性，嘔吐物為胃內(nèi)容物，非咖啡渣樣液，當(dāng)時(shí)按腸胃炎處理，予以對癥處理后好轉(zhuǎn)，無昏迷，無發(fā)熱，無呼吸困難，無肢體抽搐，無大小便失禁。頭部CT示：左側(cè)額顳占位并出血，現(xiàn)轉(zhuǎn)我院治療。例3男童，5歲，于2018年10月21日無明顯誘因突發(fā)頭暈，持續(xù)半小時(shí)，伴嘔吐2次，嘔吐物為胃內(nèi)容物，無頭痛，無腹痛、腹瀉、腹脹，無畏寒發(fā)熱，精神食欲一般，未予特殊治療，當(dāng)天排便1次后嘔吐好轉(zhuǎn)，未發(fā)作頭暈及嘔吐，2018年10月25日患兒再次出現(xiàn)嘔吐(合計(jì)6次)，嘔吐物為胃內(nèi)容物，嘔吐后訴頭暈，無發(fā)熱寒戰(zhàn)，無腹痛、腹脹，精神反應(yīng)欠佳，神志嗜睡，于當(dāng)?shù)卦\所口服頭孢類藥物，未見好轉(zhuǎn)，頭顱CT示“松果體占位，腦積水”，予以甘露醇脫水治療后，患兒病情未見明顯好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)入我院治療。

2.2 影像學(xué)特征例1頭顱MRI示鞍上池區(qū)及三腦室區(qū)腫塊并腦積水，MRV雙側(cè)橫竇部分顯示欠清(圖1)。在全麻下行右額開路經(jīng)胼胝體入路腫瘤切除，術(shù)中于第三腦室和鞍區(qū)處見一病變，灰黃色，質(zhì)韌，呈魚肉樣，邊界不清，血供豐富，大小5 cm×4 cm×0.5 cm。例2頭顱MRI示左側(cè)基底節(jié)區(qū)腫塊，考慮膠質(zhì)瘤(圖2)。患兒于急診全麻下行左額顳開顱腫瘤切除+去骨瓣減壓術(shù)，術(shù)中于左側(cè)基底節(jié)區(qū)見一直徑5 cm腫瘤，呈暗紅色，邊界欠清晰，血供豐富，質(zhì)地軟韌，腫瘤前半部可見明顯出血及血凝塊，瘤周腦組織腫脹明顯。例3頭顱MRI示松果體區(qū)占位性病變及腦積水(圖3)。于全麻下行腦腫瘤切除，術(shù)中見第三腦室后部松果體區(qū)有一腫瘤，大小3 cm×3 cm×4 cm，腫瘤外層質(zhì)硬韌，色白，邊界清晰，可見毛發(fā)組織，血供一般；內(nèi)層色暗紅，血供豐富，有包膜，可見脂肪組織。

2.3 病理檢查例1：灰白、灰褐色不整形碎組織一堆，大小5 cm×4.5 cm×0.5 cm；部分區(qū)域見腺管狀結(jié)構(gòu)，軟骨樣基質(zhì)，其內(nèi)可見夾雜小血管，部分區(qū)域瘤細(xì)胞大小較一致，核呈圓形或卵圓形，呈片狀分布，內(nèi)見鈣化(圖4)。免疫表型：PLAP(圖5)、CD117生殖細(xì)胞均(+)，PCK腺上皮(+)，EMA部分腺上皮(+)，α-inhibin、α-FP、vimentin、NSE、GFAP、Syn、CD99、CD45和S-100蛋白均(-)，Ki-67增殖指數(shù)>30%。

例2：灰白、灰紅色碎組織一堆，大小4 cm×4 cm×4 cm；瘤細(xì)胞密集增生，圍繞血管形成乳頭狀結(jié)構(gòu)，其內(nèi)血管豐富，部分瘤細(xì)胞胞質(zhì)豐富，透明狀，可見大片壞死及出血，核分裂象可見(圖6)。免疫表型：PCK(+)，CD30、α-FP生殖細(xì)胞均(+)，S-100蛋白(點(diǎn)+)，NSE(±)，GFAP、EMA、vimentin、PLAP、β-HCG、Syn和CgA均(-)，Ki-67增殖指數(shù)約50%。

例3：灰褐色囊壁樣碎組織一堆，大小5 cm×3.5 cm×1.5 cm，壁厚0.2～0.6 cm，其中可見灰黃色頭結(jié)樣物1枚，直徑約1.8 cm；可見數(shù)量不等的未成熟胚胎組織，主要為原始神經(jīng)小管或少數(shù)菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)(圖7)。免疫表型：NSE原始神經(jīng)管(+)，S-100蛋白少數(shù)上皮、腺管(+)，GFAP少數(shù)上皮及上皮巢(+)，CKpan上皮(+)，EMA少數(shù)上皮(+)，Ki-67增殖指數(shù)>60%。

2.4 病理診斷例1：(第三腦室及鞍區(qū))惡性混合性生殖細(xì)胞腫瘤，鏡下可見精原細(xì)胞瘤和畸胎瘤成分，結(jié)合臨床其他部位(尤其是睪丸生殖系統(tǒng)等處)均未見原發(fā)灶，該例考慮為原發(fā)性。例2：(左額顳)惡性生殖細(xì)胞腫瘤，鏡下可見卵黃囊瘤成分，結(jié)合臨床其他部位(尤其是睪丸生殖系統(tǒng)等處)均未發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶，該例考慮為原發(fā)性。例3：(松果體區(qū))未成熟性畸胎瘤(在低倍視野中見少數(shù)原始神經(jīng)管)。

2.5 治療與預(yù)后例1術(shù)后予以全腦加脊髓放、化療，并隨訪患者6年，復(fù)查腫瘤無復(fù)發(fā)，預(yù)后尚可。例2術(shù)后予以全腦加脊髓放、化療，并隨訪患者5年，復(fù)查腫瘤無復(fù)發(fā)，預(yù)后尚可。例3術(shù)后暫未行相關(guān)治療。

3 討論

CNS GCT是由原始生殖細(xì)胞向多個(gè)方向分化的異質(zhì)性腫瘤，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生殖細(xì)胞腫瘤是一組罕見的主要發(fā)生于兒童和青少年的腫瘤。文獻(xiàn)表明[2-3]14歲以前發(fā)病者占5%～40%，20歲以前發(fā)病者約占90%，男女發(fā)病率比約為3 ∶1；其組織形態(tài)和生物學(xué)行為與起源于性腺和其他性腺外的生殖細(xì)胞腫瘤相同。

CNS GCT是起源于胚胎的生殖細(xì)胞，而胚胎生殖細(xì)胞又可向多種細(xì)胞分化，屬多能干細(xì)胞。其中CNS GCT的精原細(xì)胞瘤和無性細(xì)胞瘤相同，其原理多數(shù)人贊同胚芽移行異常學(xué)說。胚胎發(fā)育至3 cm時(shí)出現(xiàn)原始生殖細(xì)胞，經(jīng)卵黃囊和原始系膜遷移至泌尿生殖嵴，遷移途中殘留細(xì)胞巢則成為生殖細(xì)胞腫瘤的細(xì)胞來源。殘留的原始生殖細(xì)胞屬于多能分化細(xì)胞，具有多向分化的潛能。原始生殖細(xì)胞向絨毛膜細(xì)胞分化可形成絨毛膜癌，向上皮方向分化時(shí)則形成胚胎性癌，向卵黃囊方向分化則形成內(nèi)胚竇瘤或卵黃囊瘤，向多個(gè)胚層方向分化則形成畸胎瘤，未分化的原始生殖細(xì)胞增殖則形成生殖細(xì)胞瘤[4-5]。但Sano等[6]認(rèn)為生殖細(xì)胞腫瘤不是由單一的原始生殖細(xì)胞構(gòu)成，而是由原始生殖細(xì)胞中不同分化階段的細(xì)胞組成，由較晚分化階段的細(xì)胞構(gòu)成的腫瘤惡性度較低，由較早分化階段細(xì)胞構(gòu)成的腫瘤惡性度較高。

CNS GCT最常見于松果體、鞍上區(qū)，少見部位如基底節(jié)、第三腦室、小腦等也可發(fā)生。WHO(2016)將顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤分為7個(gè)亞型：(1)生殖細(xì)胞瘤(對應(yīng)睪丸和縱隔的精原細(xì)胞瘤，卵巢的無性細(xì)胞瘤)；(2)畸胎瘤(成熟畸胎瘤、未成熟畸胎瘤)；(3)畸胎瘤惡變；(4)卵黃囊瘤；(5)胚胎性癌；(6)絨毛膜癌；(7)混合性生殖細(xì)胞腫瘤(含2種或2種以上成分)。組織學(xué)類型的多樣性是因?yàn)槠鹪从诓煌l(fā)育階段的原始生殖細(xì)胞，向胚外分化形成卵黃囊瘤和絨毛膜癌，向胚胎分化形成畸胎瘤，保持未分化狀態(tài)則形成生殖細(xì)胞瘤。預(yù)后與腫瘤的類型和組織學(xué)分級相關(guān)，優(yōu)劣依次為成熟性畸胎瘤、生殖細(xì)胞瘤、未成熟性和惡性畸胎瘤、胚胎性癌、卵黃囊瘤和絨毛膜癌[7]。顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤常見的腫瘤標(biāo)志物有AFP、β-HCG、PLAP。血清腫瘤標(biāo)志物的檢測對鑒別診斷CNS GCT有重要意義[8]。原發(fā)于鞍上區(qū)的CNS GCT可影響視丘-垂體系統(tǒng)，主要表現(xiàn)為尿崩癥，其他癥狀包括頭痛、嘔吐、青春期發(fā)育遲緩、生長延遲、閉經(jīng)、下丘腦綜合征、海綿竇綜合征、視力下降、視野缺損。松果體區(qū)的CNS GCT易造成梗阻性腦積水，表現(xiàn)為癲癇樣發(fā)作、腫瘤壓迫以及其造成的高顱壓危象。診斷時(shí)同時(shí)累及鞍上及松果體雙部位的CNS GCT，100%有尿崩癥，其他表現(xiàn)為顱內(nèi)壓增高癥狀及垂體前葉功能減退。33.3%患者首發(fā)表現(xiàn)為輕偏癱，16.7%患者表現(xiàn)為嗜睡、淡漠、反應(yīng)遲鈍、納差、食欲減退；其他表現(xiàn)包括局部抽搐、視力下降、視野缺損。若CNS GCT位于大腦及小腦半球，由于腫瘤的直接壓迫，加上周圍組織的水腫，大部分表現(xiàn)為頭痛、嘔吐和視乳頭水腫、意識障礙等顱內(nèi)壓增高癥狀，也可表現(xiàn)為肢體偏癱、抽搐、流涎等局灶體征。

圖1 例1:MRI示鞍上池及第三腦室不規(guī)則混雜T2信號腫塊,內(nèi)見囊變區(qū) 圖2 例2:MRI示左側(cè)基底節(jié)區(qū)類圓形占位 圖3 例3:MRI示松果體區(qū)外形不規(guī)則的團(tuán)片狀占位圖4 例1:(第三腦室及鞍區(qū))惡性混合性生殖細(xì)胞腫瘤,部分區(qū)域見腺管狀結(jié)構(gòu),軟骨樣基質(zhì)

圖5 例1：PLAP生殖細(xì)胞陽性，EnVision兩步法 圖6 例2：(左額顳)惡性生殖細(xì)胞腫瘤，鏡下可見卵黃囊瘤成分 圖7 例3：(松果體區(qū))未成熟性畸胎瘤；見少數(shù)菊形團(tuán)樣結(jié)構(gòu)

由于MRI對軟組織分辨率較好，能清楚顯示顱內(nèi)腫瘤，是發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)占位的首選影像學(xué)檢查，并可全面評估CNS GCT侵犯的范圍、有無播散及轉(zhuǎn)移，還可監(jiān)測腫瘤大小，從而評估療效。文獻(xiàn)報(bào)道MRI在腫瘤早期的敏感性較低[9]，因此各級醫(yī)院應(yīng)提高對CSN GCT的認(rèn)識，對于病因不明的中樞性尿崩癥和其它內(nèi)分泌異常應(yīng)行頭顱MRI檢查，從而避免延誤診斷?；颊咴诔霈F(xiàn)影像學(xué)可見的病灶前，激素水平可能已經(jīng)有異常[9]，尤其是尿崩癥，往往是鞍上區(qū)CNS GCT的早期表現(xiàn)，為診斷提供了線索。因此，對垂體前葉功能和腫瘤標(biāo)志物的敏感性均比影像學(xué)檢查更高，對于病因不明的尿崩癥患兒應(yīng)定期檢測。

因CNS GCT的腫瘤細(xì)胞成分多樣，其分泌多種物質(zhì)，如癌胚抗原、絨毛膜促性腺激素、生長激素、甲胎蛋白、胎盤堿性磷酸酶等，它們主要存在于血清和腦脊液中，且腫瘤細(xì)胞成分的不同，其分泌的腫瘤標(biāo)志物也不相同。但是在非顱內(nèi)的生殖細(xì)胞腫瘤中，這些標(biāo)志物也可以升高，因此不能作為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。最近有文獻(xiàn)表明，腫瘤標(biāo)志物僅對準(zhǔn)備進(jìn)行激素替代治療時(shí)有一定的參考價(jià)值[10]。

CNS GCT肉眼可見呈灰白色，質(zhì)軟或質(zhì)脆；鏡下見腫瘤細(xì)胞呈片、巢狀或散在分布。腫瘤細(xì)胞巢內(nèi)、外均可見散在的淋巴細(xì)胞浸潤，腫瘤細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比例變化較大，有時(shí)有大量淋巴細(xì)胞，而僅見分散的瘤細(xì)胞；有時(shí)見大片腫瘤細(xì)胞，而僅有個(gè)別淋巴細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞大小一致，泡狀核，核偏大，核仁明顯，圓形，胞質(zhì)空泡狀或透明，可見核分裂，可伴有壞死和出血，其周圍間質(zhì)反應(yīng)明顯，伴有條索狀纖維組織增生，瘤體內(nèi)可見鈣化和砂粒體[11]。CNS GCT免疫表型多樣化，其中精原細(xì)胞瘤表達(dá)CD117、OCT4、PLAP和PCK，本組例1中PLAP和CD117生殖細(xì)胞均陽性，PCK腺上皮陽性；卵黃囊瘤的瘤細(xì)胞表達(dá)α-FP、CD30和PCK，本組例2中α-FP和CD30均生殖細(xì)胞陽性，PCK上皮陽性；畸胎瘤的瘤細(xì)胞表達(dá)NSE、S-100及PCK，部分表達(dá)GFAP及EMA，本組例3中NSE和S-100原始神經(jīng)上皮陽性，PCK腺上皮陽性，部分表達(dá)GFAP及EMA。

由于CNS GCT患兒外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)程度高，國內(nèi)診斷CNS GCT多采用診斷性放、化療。隨著微創(chuàng)外科技術(shù)發(fā)展，國外有研究認(rèn)為[12]神經(jīng)內(nèi)鏡下活檢/切除術(shù)及立體定向腦活檢可大大降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，且減少并發(fā)癥。放療范圍原則上與生殖細(xì)胞腫瘤相同，但其對放療的敏感程度低于生殖細(xì)胞腫瘤，放療劑量較高。單純的CNS GCT對放療敏感性好，腦脊髓放療后，10年生存率超過85%。本組3例均行手術(shù)切除，其中例1、2術(shù)后均予以全腦加脊髓放、化療，且例1術(shù)后隨訪6年，例2術(shù)后隨訪5年，預(yù)后均可。因此治療前明確病理類型，從而制定最佳治療方案、提高療效至關(guān)重要[3]。