唐欣穎，匡澤民

(1 南華大學(xué)附屬郴州市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，郴州 423000；2 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院高血壓科，北京 100029)

隨著環(huán)境惡化和社會(huì)老齡化程度加劇，惡性腫瘤已成為嚴(yán)重威脅人類健康的主要問題。中國(guó)癌癥中心數(shù)據(jù)顯示，惡性腫瘤死亡占居民全部死因的23.91%[1]。而近年來抗腫瘤藥物研發(fā)快速進(jìn)展，越來越多的藥物應(yīng)用于各種癌癥患者靶向治療，如貝伐珠單抗、利妥昔單抗、伊馬替尼，為這類患者臨床療效提高和生存質(zhì)量改善帶來質(zhì)的飛躍。但是，抗腫瘤藥物所致的藥源性高血壓容易被忽視，如果不引起注意或處理不當(dāng)，就會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重后果。

1 接受貝伐珠單抗治療患者血壓管理的重要性

臨床上，貝伐珠單抗作為臨床常用的抗腫瘤藥物，廣泛用于治療轉(zhuǎn)移性直腸癌、非鱗狀非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性腎癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、宮頸癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌以及晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的患者。多項(xiàng)研究證明，使用貝伐珠單抗的患者在無進(jìn)展生存率和總生存率方面有顯著益處[2-4]。但貝伐珠單抗誘導(dǎo)的高血壓成為一種常見的不良事件，且在早期治療周期中更為頻繁。最近一項(xiàng)接受貝伐單抗治療婦科腫瘤患者發(fā)生不良事件的研究中，高血壓的發(fā)生率高達(dá)33.8%[5]。薈萃分析(meta分析)表明，貝伐珠單抗增加了腫瘤患者的高血壓風(fēng)險(xiǎn)[6-7]，而長(zhǎng)期持續(xù)的高血壓會(huì)增加腦卒中、心肌梗死等心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[8]。因此，血壓管理對(duì)于接受貝伐珠單抗治療的腫瘤患者，顯得尤為重要。

2 貝伐珠單抗導(dǎo)致藥源性高血壓可能機(jī)制

貝伐珠單抗是針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的重組人源化單克隆抗體，可與VEGF的所有同工型結(jié)合[9]。而VEGF是一種負(fù)責(zé)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新血管形成的蛋白質(zhì)，在癌癥中促進(jìn)新的腫瘤血管發(fā)育。貝伐珠單抗通過與VEGF結(jié)合，防止其與受體相互作用而抑制血管生成，并導(dǎo)致新形成的微血管退化和異常腫瘤血管形成的“正常化”，降低現(xiàn)存血管的通透性，從而減少癌細(xì)胞氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)，抑制腫瘤生長(zhǎng)以及血管內(nèi)浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。由于VEGF在腫瘤血管生成中的作用，其已成為癌癥治療中的重要靶點(diǎn)，并且已開發(fā)許多阻斷VEGF途徑的抗血管生成抑制劑[10]，貝伐珠單抗就是其中一種。

由于VEGF也是維持血管內(nèi)皮細(xì)胞正常功能和血管內(nèi)皮細(xì)胞平衡所必需的，因此阻斷VEGF通路可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和高血壓[11]。但其具體機(jī)制尚不完全清楚，目前已經(jīng)提出幾種可能的理論[12](見圖1)：① 正常情況下，VEGF與其內(nèi)皮細(xì)胞上的受體結(jié)合，導(dǎo)致內(nèi)皮一氧化氮合酶磷酸化和一氧化氮的產(chǎn)生，一氧化氮擴(kuò)散到相鄰的血管平滑肌細(xì)胞，導(dǎo)致血管擴(kuò)張，VEGF被抑制時(shí)，一氧化氮產(chǎn)生減少。② VEGF參與其他血管擴(kuò)張劑如前列抑素的產(chǎn)生，阻斷VEGF導(dǎo)致這些血管擴(kuò)張劑缺乏，血管收縮因子如內(nèi)皮素-1占優(yōu)勢(shì)，并最終升高血壓。③ 當(dāng)VEGF受到抑制時(shí)可能發(fā)生的毛細(xì)血管床密度降低，導(dǎo)致外周血管阻力增加。④ VEGF功能受到抑制，引起腎臟中一氧化氮的減少，導(dǎo)致鈉潴留和細(xì)胞外液增加。

3 2019《接受貝伐珠單抗治療的卵巢癌和宮頸癌患者血壓管理專家共識(shí)》發(fā)布的背景及其解讀

目前國(guó)際上已發(fā)布多個(gè)高血壓指南或規(guī)范，然而針對(duì)貝伐珠單抗等抗腫瘤藥物誘導(dǎo)的高血壓管理指南仍屬空白。腫瘤科醫(yī)生對(duì)于高血壓管理顯然沒有專科醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)豐富，臨床上又缺乏可供參考的具體指導(dǎo)，并且此類特殊人群的血壓管理不同于一般人群，應(yīng)更加引起重視。鑒于此，英國(guó)多個(gè)學(xué)科的多名專家，對(duì)使用貝伐珠單抗治療的腫瘤患者的血壓管理形成共識(shí)，在“BritishJournalofCancer”雜志上發(fā)表《接受貝伐珠單抗治療的卵巢癌和宮頸癌患者血壓管理專家共識(shí)》(以下簡(jiǎn)稱《專家共識(shí)》)[13]，主要是為醫(yī)生針對(duì)靶向腫瘤藥物治療的血壓管理，提供有效的指導(dǎo)。

需要說明的是，《專家共識(shí)》聚焦使用貝伐珠單抗的卵巢癌和宮頸癌患者的血壓管理。但由于其導(dǎo)致藥源性高血壓的機(jī)制相同，該共識(shí)也適用于其他同類型抗腫瘤藥物誘導(dǎo)高血壓的血壓管理，還可外推到使用同類藥物治療的其他類型腫瘤患者?！秾＜夜沧R(shí)》主要從貝伐珠單抗的使用前、中、后3個(gè)階段，闡述此類患者血壓管理的要點(diǎn)。對(duì)還未應(yīng)用貝伐珠單抗治療患者提出使用門檻，對(duì)貝伐珠單抗使用期間患者根據(jù)血壓波動(dòng)情況提出藥物調(diào)整方案。另外，對(duì)于結(jié)束貝伐珠單抗療程患者的注意事項(xiàng)和隨訪要求，也給予闡明。

3.1 未使用貝伐珠單抗治療前的血壓管理

所有未使用貝伐珠單抗的腫瘤患者，在用藥前應(yīng)進(jìn)行血壓測(cè)量(見圖2)。① 若診室血壓<160/100 mmHg，24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)(ambulatory blood pressure monitoring，ABPM)或家庭血壓監(jiān)測(cè)(home blood pressure monitoring，HBPM)<150/95 mmHg，患者可以使用貝伐珠單抗，并且既往未服用降壓藥的患者，也不需要接受降壓藥物治療。需注意的是，由于部分患者可能存在白大衣高血壓，當(dāng)診室血壓和ABPM/HBPM不同時(shí)滿足條件時(shí)，以ABPM/HBPM為準(zhǔn)。② 若診室血壓≥160/100 mmHg，則建議推遲使用貝伐珠單抗治療，盡快安排ABPM/HBPM。若ABPM/HBPM<150/95 mmHg，則可以開始使用貝伐珠單抗治療。若ABPM/HBPM≥150/95 mmHg，應(yīng)先藥物控制血壓，至少2周后重新評(píng)估。

圖2 貝伐珠單抗治療之前的血壓(mmHg)管理流程

初次服用降壓藥物的患者，推薦首選氨氯地平5 mg/d治療；血壓仍未達(dá)標(biāo)則按圖3的順序進(jìn)行降壓推薦，每增加一種藥物需至少2周后重新測(cè)量血壓進(jìn)行評(píng)估。對(duì)原先已經(jīng)接受降壓治療的患者，則按NICE指南[14]加強(qiáng)治療。

圖3 初次服用降壓藥患者的治療步驟

3.2 使用貝伐珠單抗治療期間的血壓管理

盡管使用貝伐珠單抗治療之前已經(jīng)評(píng)估患者血壓情況，但由于藥物作用可使血壓進(jìn)一步升高或反跳。因此，腫瘤患者每次使用貝伐珠單抗之前，仍然建議再次評(píng)估患者血壓，及時(shí)根據(jù)患者情況調(diào)整貝伐珠單抗治療方案(見圖4)。

圖4 貝伐珠單抗治療期間的血壓(mmHg)管理流程

① 若診室血壓<160/100 mmHg，其治療方案不變，鼓勵(lì)患者行HBPM監(jiān)測(cè)血壓情況。

② 若診室血壓≥160/100 mmHg，或與使用貝伐珠單抗之前相比，收縮壓增加≥20 mmHg或舒張壓增加≥10 mmHg，建議先暫停貝伐珠單抗的使用，并盡快行ABPM/HBPM檢測(cè)評(píng)估。若ABPM/HBPM<150/95 mmHg，則下次復(fù)診時(shí)可繼續(xù)使用貝伐珠單抗。若ABPM/HBPM≥150/95 mmHg，則需通過藥物控制血壓，至少2周后再次評(píng)估決定是否使用貝伐珠單抗?？傊?，當(dāng)診室血壓≥160/100 mmHg(ABPM/HBPM≥150/95 mmHg)時(shí)，要先暫停使用貝伐珠單抗，對(duì)患者進(jìn)行降壓藥物干預(yù)，只有當(dāng)診室血壓<160/100 mmHg(ABPM/HBPM<150/95 mmHg)時(shí)，才可重新啟動(dòng)貝伐珠單抗的治療。

③ 若診室血壓≥180/110 mmHg，建議暫停使用貝伐珠單抗，并通過降壓藥物來控制血壓，至少2周后行ABPM/HBPM再次評(píng)估。當(dāng)診室血壓<160/100 mmHg，和/或ABPM/HBPM<150/95 mmHg時(shí)，可以重新啟動(dòng)貝伐珠單抗的治療。如果診室血壓與ABPM/HBPM之間有顯著差異(>20/10 mmHg)，則應(yīng)重復(fù)ABPM/HBPM。如果在使用超過3種降壓藥治療后，血壓仍未降至目標(biāo)值以下，或者患者存在多種藥物不耐受的情況，要考慮轉(zhuǎn)診至高血壓?？漆t(yī)生進(jìn)一步診治。

④ 對(duì)于出現(xiàn)異常增高血壓的患者，如收縮壓≥220 mmHg，則應(yīng)檢查其是否有重要器官功能惡化的證據(jù)，并排除高血壓危象。如果患者無器官功能失代償?shù)那闆r，建議先控制血壓為主，首選服用氨氯地平5 mg/d，并在2周內(nèi)重新評(píng)估。一旦發(fā)現(xiàn)有器官功能失代償?shù)那闆r，發(fā)展為惡性高血壓、高血壓危象或高血壓腦病的患者，應(yīng)永久停用貝伐珠單抗，并安排緊急轉(zhuǎn)診，或聯(lián)系專科住院治療。

3.3 使用貝伐珠單抗治療結(jié)束后血壓管理

由于貝伐珠單抗的升血壓作用，對(duì)于服用降壓藥的患者在治療期間血壓可能正常，一旦靶向藥物治療的療程結(jié)束，可能會(huì)出現(xiàn)低血壓的情況，故建議使用貝伐珠單抗治療期間，降壓方案發(fā)生變化的患者，在停止貝伐珠單抗后4周內(nèi)隨訪，注意多次測(cè)量血壓，重新評(píng)估降壓方案，決定是否需減少或停用降壓藥物。待患者血壓平穩(wěn)后，建議每年監(jiān)測(cè)血壓。

一般人群的血壓治療目標(biāo)值是<140/90 mmHg。但對(duì)于使用貝伐珠單抗治療的腫瘤患者來說，可適當(dāng)放寬標(biāo)準(zhǔn)，只要血壓<160/100 mmHg，均可不進(jìn)行額外的干預(yù)。但是，血壓<140/90 mmHg仍然是最佳目標(biāo)值。另外，血壓≥140/90 mmHg并不是使用貝伐珠單抗的禁忌證，只有出現(xiàn)中度以上高血壓(即血壓≥160/100 mmHg時(shí))，才推遲或暫停貝伐珠單抗的使用。在使用貝伐珠單抗治療期間，只要不出現(xiàn)器官功能損害或衰竭情況，血壓升高不是永久停用貝伐珠單抗的指征。相反，一旦出現(xiàn)惡性高血壓、高血壓危象以及靶器官損害，則永久停用貝伐珠單抗，即使患者后期的血壓控制穩(wěn)定，也不能再次使用。在貝伐珠單抗療程結(jié)束后，還應(yīng)密切關(guān)注血壓監(jiān)測(cè)，防止低血壓的發(fā)生。

4 2019英國(guó)《專家共識(shí)》的啟示

《專家共識(shí)》對(duì)于初診高血壓患者，建議降壓藥物首選氨氯地平，因?yàn)樵撍幍陌胨テ陂L(zhǎng)、藥效谷/峰比值高、降壓平穩(wěn)、血壓波動(dòng)小。氨氯地平通過阻斷血管平滑肌細(xì)胞上的鈣通道，從而發(fā)揮擴(kuò)張血管、降低血壓作用。臨床也可使用其他二氫吡啶類鈣拮抗劑?？傊?，選擇降壓藥物應(yīng)根據(jù)臨床具體情況分析，嚴(yán)格把握藥物適應(yīng)證和禁忌證，而不能一味按圖索驥。

當(dāng)然，《專家共識(shí)》提出針對(duì)接受貝伐珠單抗治療的卵巢癌和宮頸癌患者的血壓管理，是基于英國(guó)患者情況制定的。目前，國(guó)內(nèi)尚無相關(guān)抗腫瘤藥物導(dǎo)致高血壓的指南或?qū)＜夜沧R(shí)，本《專家共識(shí)》對(duì)我國(guó)患者可能存在國(guó)情和種族差異。我國(guó)是人口大國(guó)，腫瘤疾病負(fù)擔(dān)重，近期首個(gè)國(guó)產(chǎn)的貝伐珠單抗已上市，亟待結(jié)合具體臨床實(shí)踐情況，出臺(tái)基于多學(xué)科合作相關(guān)治療指南或共識(shí)。