羅丹 梁惠卿 吳耀南 楊嘉恩

摘要：我國(guó)是乙型肝炎病毒（HBV）感染的高流行區(qū)。相關(guān)研究表明，HBV感染不直接造成肝細(xì)胞壞死，而是通過(guò)機(jī)體的免疫系統(tǒng)介導(dǎo)造成肝細(xì)胞損傷及炎癥發(fā)生。慢性乙型肝炎（CHB）患者合并血清自身抗體陽(yáng)性的現(xiàn)象，研究顯示機(jī)體處于免疫紊亂狀態(tài)。目前，中醫(yī)藥廣泛運(yùn)用于肝病防治的各個(gè)方面，本文就近年來(lái)對(duì)CHB患者產(chǎn)生自身抗體的意義、中醫(yī)體質(zhì)在CHB中的應(yīng)用、中醫(yī)體質(zhì)與CHB免疫狀態(tài)的關(guān)系等研究進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：慢性乙型肝炎;自身抗體;中醫(yī)體質(zhì);免疫機(jī)制;綜述

中圖分類(lèi)號(hào)：R259.126.2? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? 文章編號(hào)：1005-5304（2020）02-0138-04

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.201901213

Research Progress in TCM Constitutions of Patients with Serum Autoantibody

Positive Chronic Hepatitis B

LUO Dan1， LIANG Huiqing2， WU Yaonan2， YANG Jiaen2

1. Fujian University of Traditional Chinese Medicine， Fuzhou 351012， China;

2. Center for Liver Disease， Xiamen Traditional Chinese Medicine Hospital， Xiamen 361009， China

Abstract： China is a highly endemic area of hepatitis B virus （HBV） infection. Related studies have shown that HBV infection does not directly cause hepatocyte necrosis， but leads to hepatocyte injury and inflammation through immune system. The presence of patients with serum autoantibody positive chronic hepatitis B （CHB） has shown that the body is in an immune disorder. At present， TCM has been widely used in the prevention and treatment of liver diseases. This article reviewed the significance of autoantibodies of CHB patients， application of TCM constitutions in CHB， and the relationship between TCM constitutions and CHB immunity.

Keywords： chronic hepatitis B; autoantibody; TCM constitutions; immune mechanism; review

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是一種嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的疾病，是我國(guó)最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。CHB發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，大多學(xué)者認(rèn)為肝細(xì)胞損傷及炎癥的發(fā)生與免疫應(yīng)答密切相關(guān)。現(xiàn)有研究表明，CHB患者體內(nèi)存在自身抗體[1]。因此，本文就近年來(lái)對(duì)CHB患者產(chǎn)生自身抗體的意義、中醫(yī)體質(zhì)在CHB中的應(yīng)用、中醫(yī)體質(zhì)與CHB免疫狀態(tài)的關(guān)系等研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)要綜述。

1? 慢性乙型肝炎患者自身免疫抗體產(chǎn)生的意義

1.1? 自身免疫抗體與慢性乙型肝炎病變的內(nèi)在聯(lián)系

乙型肝炎病毒（HBV）是導(dǎo)致乙型病毒性肝炎的病原體。研究表明，HBV可通過(guò)多途徑、多靶點(diǎn)損害免疫系統(tǒng)，誘發(fā)自身免疫反應(yīng)，導(dǎo)致肝臟損傷[2]。鄭紅霞等[3]通過(guò)對(duì)90例CHB患者和90例健康體檢者血清中抗核抗體（ANA）進(jìn)行檢測(cè)，測(cè)定其丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平，得出HBV可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生低滴度的ANA，提示自身抗體的產(chǎn)生與肝臟損傷程度存在相關(guān)性。而患者體內(nèi)出現(xiàn)自身抗體則可能是疾病發(fā)展過(guò)程中的一種特征性表現(xiàn)，對(duì)疾病的診斷和轉(zhuǎn)歸有預(yù)示意義。近年來(lái)研究顯示，CHB患者體內(nèi)檢測(cè)出多種高效價(jià)的自身抗體[4-6]，溫先勇等[7]通過(guò)探討自身抗體與CHB病變的內(nèi)在關(guān)系，提示自身免疫反應(yīng)參與CHB的病變過(guò)程。因此，自身抗體的檢測(cè)能一定程度上反映自身免疫反應(yīng)強(qiáng)度。周曉冬等[8]通過(guò)檢測(cè)不同類(lèi)型肝炎患者的自身抗體，發(fā)現(xiàn)病毒、藥物對(duì)自身抗體的影響與正常對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，自身免疫性肝病中特異性的自身抗體與病毒性肝炎之間差異顯著。說(shuō)明CHB患者體內(nèi)存在不同程度的自身免疫反應(yīng)，并與CHB的病變密切相關(guān)。

1.2? 自身抗體產(chǎn)生對(duì)慢性乙型肝炎疾病預(yù)后的影響

HBV感染致病機(jī)制目前尚不明了，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，肝細(xì)胞損傷及炎癥的發(fā)生與機(jī)體免疫反應(yīng)密切相關(guān)，其造成的病理性免疫損害可進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化、肝癌，并嚴(yán)重威脅患者生命健康。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，CHB患者體內(nèi)存在大量自身免疫抗體[9-10]，這些抗體的產(chǎn)生往往提示機(jī)體出現(xiàn)自身免疫反應(yīng)，并對(duì)肝臟造成不同程度的損害。范列英等[11]檢測(cè)慢性肝炎、肝硬化和原發(fā)性肝癌患者血清中ANA的變化，結(jié)果顯示原發(fā)性肝癌ANA陽(yáng)性率為34.2%，明顯高于肝硬化組（27.5%）和慢性肝炎組（21.8%），提示慢性肝病和肝癌患者體內(nèi)不僅存在ANA，且陽(yáng)性率較高。練明建等[12]臨床檢測(cè)270例不同肝硬化患者血清中自身抗體，發(fā)現(xiàn)自身抗體在肝硬化患者中陽(yáng)性率達(dá)37.41%，提示肝硬化患者較普遍存在自身免疫現(xiàn)象。閆秀萍等[13]探討CHB肝硬化患者血清自身抗體的存在情況，結(jié)果顯示CHB肝硬化患者機(jī)體存在自身免疫反應(yīng)，以自身抗體陽(yáng)性為主要表現(xiàn)，其與患者的年齡及肝臟損傷程度有關(guān)，并參與肝纖維化的進(jìn)展。綜上，自身抗體的出現(xiàn)反映機(jī)體的自身免疫紊亂，而感染HBV患者長(zhǎng)期存在自身免疫紊亂可導(dǎo)致肝硬化和癌變[14]。

2? 中醫(yī)體質(zhì)學(xué)在慢性乙型肝炎中的應(yīng)用研究

2.1? 體質(zhì)概念及分型

許多學(xué)者在古人對(duì)體質(zhì)認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)代臨床背景，對(duì)其作了進(jìn)一步闡述?？镎{(diào)元[15]提出，體質(zhì)是人群中的個(gè)體在其生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中形成的代謝、機(jī)能與結(jié)構(gòu)上的特殊性，決定著人體對(duì)疾病的易感性和傾向性，是決定病性、病位和病變趨勢(shì)的重要因素，與疾病的發(fā)生和預(yù)后轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。目前以中醫(yī)體質(zhì)九分法臨床使用最為廣泛，即將中醫(yī)體質(zhì)分為平和質(zhì)、氣虛質(zhì)、陽(yáng)虛質(zhì)、陰虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)、瘀血質(zhì)、氣郁質(zhì)、特稟質(zhì)9種，在此基礎(chǔ)上對(duì)體質(zhì)進(jìn)行定量評(píng)價(jià)，制定了《中醫(yī)體質(zhì)分類(lèi)判定標(biāo)準(zhǔn)》，為體質(zhì)學(xué)研究提供了一個(gè)良好的標(biāo)準(zhǔn)化工具[16]。

2.2? 慢性乙型肝炎中醫(yī)體質(zhì)分布特點(diǎn)

我國(guó)絕大多數(shù)CHB患者表現(xiàn)為偏頗體質(zhì)，且以一種體質(zhì)為主。彭思敏等[17]探討133例無(wú)癥狀HBV攜帶者（asymptomatic HBV carrier，AsC）和133例健康體檢者中醫(yī)體質(zhì)及其分布特征，結(jié)果顯示在濕熱、氣虛、痰濕等幾種偏頗體質(zhì)狀態(tài)下，機(jī)體對(duì)CHB的發(fā)病具有明顯傾向性。余金花等[18]對(duì)106例CHB患者中醫(yī)體質(zhì)類(lèi)型分布及特點(diǎn)進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)該人群中單一體質(zhì)類(lèi)型以氣虛質(zhì)、氣郁質(zhì)最多見(jiàn)，復(fù)合體質(zhì)占50.9%，其中以氣虛質(zhì)、痰濕質(zhì)、濕熱質(zhì)多見(jiàn)。周慧敏等[19]對(duì)86例CHB患者進(jìn)行體質(zhì)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，CHB以偏頗體質(zhì)為主，平和質(zhì)最少，偏頗體質(zhì)由多到少依次為濕熱質(zhì)、氣郁質(zhì)、氣虛質(zhì)、陽(yáng)虛質(zhì)、血瘀質(zhì)、痰濕質(zhì)、陰虛質(zhì)、特稟質(zhì)。申弘等[20]對(duì)CHB病毒感染相關(guān)疾病患者進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示1282例CHB患者中醫(yī)體質(zhì)類(lèi)型以濕熱質(zhì)（26.68%）、氣虛質(zhì)（20.75%）、氣郁質(zhì)（11.93%）、陰虛質(zhì)（10.69%）為主，其余體質(zhì)類(lèi)型僅占29.95%。郭新新等[21]調(diào)研125例慢性HBV攜帶者，發(fā)現(xiàn)HBV攜帶者人群體質(zhì)類(lèi)型相對(duì)復(fù)雜，陽(yáng)虛質(zhì)、氣郁質(zhì)和濕熱質(zhì)占比較大，多出現(xiàn)復(fù)合體質(zhì)，體質(zhì)易兼濕。

2.3? 慢性乙型肝炎患者中醫(yī)體質(zhì)類(lèi)型與疾病的相關(guān)性

中醫(yī)體質(zhì)類(lèi)型與CHB的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)。周慧敏等[19]研究發(fā)現(xiàn)，僅特稟質(zhì)與平和質(zhì)相比患CHB概率無(wú)明顯差異，即特稟質(zhì)不趨向于患CHB，其他偏頗體質(zhì)與平和質(zhì)相比差異顯著，表明濕熱質(zhì)、氣郁質(zhì)及氣虛質(zhì)者易患CHB。中醫(yī)體質(zhì)類(lèi)型亦可影響CHB的臨床結(jié)局。荀運(yùn)浩等[22]在探討中醫(yī)體質(zhì)類(lèi)型與慢性乙型重型肝炎（CSH）發(fā)病關(guān)系時(shí)，發(fā)現(xiàn)CSH患者平和質(zhì)、氣虛質(zhì)、陽(yáng)虛質(zhì)所占比例明顯低于AsC，而濕熱質(zhì)、陰虛質(zhì)占比明顯高于AsC，表明CSH發(fā)生與中醫(yī)體質(zhì)相關(guān)，其中濕熱質(zhì)和陰虛質(zhì)AsC可能更易發(fā)展為CSH。劉瑩等[23]通過(guò)觀察中醫(yī)體質(zhì)類(lèi)型與HBV感染不同臨床狀態(tài)及與人類(lèi)白細(xì)胞抗原基因（HLA-DQA1）的多態(tài)性關(guān)系，發(fā)現(xiàn)CSH的發(fā)生與中醫(yī)體質(zhì)因素及HLA-DQA1多態(tài)性相關(guān)。

3? 慢性乙型肝炎患者中醫(yī)體質(zhì)與免疫狀態(tài)的關(guān)系及中醫(yī)藥調(diào)控

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“陰平陽(yáng)秘，精神乃治，陰陽(yáng)離決，精氣乃絕”（素問(wèn)·生氣道天論篇），即人體是陰陽(yáng)對(duì)立統(tǒng)一的整體。陰陽(yáng)相對(duì)平衡時(shí)，機(jī)體各種功能活動(dòng)才能正常運(yùn)轉(zhuǎn)，體現(xiàn)了免疫系統(tǒng)的三大功能：免疫防御、內(nèi)環(huán)境自穩(wěn)及免疫監(jiān)視。CHB是一種免疫相關(guān)性疾病，中醫(yī)認(rèn)為CHB是諸多因素綜合作用的結(jié)果[24]，而正氣虧虛是疾病發(fā)生的根本原因。正如《素問(wèn)·刺法論篇》所言“正氣存內(nèi)，邪不可干”。

同一疾病，體質(zhì)不同，免疫狀態(tài)有明顯差異。夏小芳等[25]探討120例CHB患者不同中醫(yī)體質(zhì)與肝組織及外周血CD4+、CD8+水平的相關(guān)性，提示不同體質(zhì)CHB患者的免疫狀態(tài)存在差異，且在細(xì)胞免疫方面可能表現(xiàn)為T(mén)細(xì)胞亞群的差異性。趙琴[26]通過(guò)對(duì)比健康者與感染HBV患者外周血程序性死亡因子-1（PD-1）和白細(xì)胞介素（IL）-21的表達(dá)水平，探討其與不同中醫(yī)體質(zhì)的相關(guān)性，結(jié)果顯示PD-1、IL-21在HBV感染和發(fā)展中與中醫(yī)體質(zhì)相關(guān)。過(guò)建春等[27]通過(guò)觀察中醫(yī)陰虛體質(zhì)與120例HBeAg陽(yáng)性CHB患者聚乙二醇干擾素（PEG-IFNα）治療應(yīng)答及HLA-DQA1多態(tài)性的關(guān)系，探討中醫(yī)體質(zhì)因素在干擾素治療應(yīng)答中的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，陰虛體質(zhì)患者較多見(jiàn)HLA-DQA1*0501等位基因，而少見(jiàn)HLA- DQA1*0301等位基因，中醫(yī)體質(zhì)和HLA-DQA1基因多態(tài)性影響 HBeAg陽(yáng)性CHB患者對(duì)PEG-IFNα的應(yīng)答，陰虛體質(zhì)和HLA-DQA1*0501基因型不利于應(yīng)答。

CHB合并自身抗體陽(yáng)性在臨床治療上并無(wú)特效治療藥物，抗病毒治療仍是CHB治療過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)，核苷（酸）類(lèi)似物或干擾素α抗病毒治療仍是CHB治療的首選及基礎(chǔ)方法，其中干擾素還具有免疫調(diào)節(jié)作用，其在HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、肝臟炎癥及纖維化改善方面都具有一定優(yōu)勢(shì)，但干擾素抗病毒效果有限，易造成一系列不良反應(yīng)，如免疫紊亂導(dǎo)致自身抗體的產(chǎn)生。張?jiān)瞥荹28]通過(guò)觀察涼血解毒方治療自身抗體陽(yáng)性CHB 107例臨床療效，提示中藥對(duì)調(diào)節(jié)自身抗體陽(yáng)性CHB免疫功能、延緩肝纖維化療效顯著。因此，治療CHB合并自身抗體陽(yáng)性患者應(yīng)更注重中醫(yī)藥的調(diào)控。

4? 小結(jié)

綜上所述，CHB自身抗體的產(chǎn)生與病毒感染程度、免疫紊亂等因素密切相關(guān)，其引起的自身免疫反應(yīng)在一定程度會(huì)加重肝臟結(jié)構(gòu)及功能的損害，在CHB、肝硬化、肝癌演變過(guò)程中起到一定的推動(dòng)作用。中醫(yī)治療肝病通過(guò)其特有的辨體施治，整體調(diào)控，可在多靶位、多系統(tǒng)、多層次上發(fā)揮作用，包括輔助抗病毒、保護(hù)肝細(xì)胞、恢復(fù)肝功能、調(diào)節(jié)免疫功能、阻斷和逆轉(zhuǎn)肝纖維化等。近年研究已注意到CHB患者存在自身免疫現(xiàn)象，主要表現(xiàn)為血清中檢出各種自身抗體，但報(bào)道的陽(yáng)性率不一且樣本數(shù)較少，相關(guān)體質(zhì)研究鮮有報(bào)道。

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（收稿日期：2019-01-17）

（修回日期：2019-02-02;編輯：華強(qiáng)）

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81673660、81873242）;國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)-重大傳染病防治專(zhuān)項(xiàng)（2017ZX10202201）;廈門(mén)市重要重大疾病聯(lián)合攻關(guān)項(xiàng)目（3502Z20179047）;福建省衛(wèi)生計(jì)生醫(yī)學(xué)創(chuàng)新科研人才培養(yǎng)項(xiàng)目（2018-CXB-28）;全國(guó)第六批老中醫(yī)藥專(zhuān)家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承工作項(xiàng)目（2017年）

通訊作者：楊嘉恩，E-mail：13306051108@163.com