王言寧 周玉皆 苗立云

1 前言

間質(zhì)性肺?。╥nterstitial lung disease, ILD）是一種呼吸功能進(jìn)行性惡化的疾病[1]。ILD是肺癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在被診斷為肺癌的患者中有5.8%-15.2%的患者合并有ILD[2,3]。流行病學(xué)研究[4]表明多達(dá)22%的ILD患者最終發(fā)展為肺癌，其風(fēng)險(xiǎn)約是普通人群的5倍。ILD與肺癌之間有著共同的致病機(jī)制，在成纖維細(xì)胞形成過(guò)程中，基因（p53、SFTPA1、SFTPA2）突變，可溶性介質(zhì)［轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor, TGF）、一氧化氮（nitric oxide, NO）、活性氧（reactive oxygen species , ROS）］釋放，細(xì)胞凋亡失調(diào)，使上皮細(xì)胞發(fā)生癌性轉(zhuǎn)化[5]。雖然ILD與肺癌之間存在廣泛的流行病學(xué)和機(jī)制聯(lián)系，但是對(duì)這類(lèi)特殊患者的治療卻缺乏更為廣泛的深入探討。雖然ILD的臨床進(jìn)展比較緩慢，但是其中一些患者會(huì)出現(xiàn)ILD的急性加重（acute exacerbation, AE），通常表現(xiàn)為突然進(jìn)行性和嚴(yán)重的呼吸衰竭，伴有新的肺部混濁和彌漫性肺泡損傷的病理病變[6]。由于目前沒(méi)有明確的AE-ILD治療方案，因此AEILD患者的預(yù)后很差。在肺癌合并間質(zhì)性肺?。╨ung cancer associated with ILD, LC-ILD）患者中，各種抗癌治療都可能誘導(dǎo)AE-ILD的發(fā)生[7]。雖然合并ILD的早期肺癌患者可以通過(guò)手術(shù)進(jìn)行治療，但術(shù)后有AE-ILD的風(fēng)險(xiǎn)[8]。鑒于放療在LC-ILD患者中有著較高的AE風(fēng)險(xiǎn)，這類(lèi)患者應(yīng)避免使用局部放療。由于大多數(shù)肺癌的藥物臨床試驗(yàn)均排除了ILD患者，因此目前仍沒(méi)有LC-ILD的標(biāo)準(zhǔn)藥物治療方案。在此，我們檢索有關(guān)LC-ILD藥物治療的文獻(xiàn)，并對(duì)現(xiàn)有的治療方案做一綜述以供參考。

2 細(xì)胞毒性藥物

來(lái)自Chen等[9]的一項(xiàng)meta分析納入了7項(xiàng)研究總共251例患者，研究顯示接受化療的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）合并ILD患者的客觀緩解率（objective response rate, ORR）為41.3%，無(wú)進(jìn)展生存期（progressionfree survival, PFS）為4.4個(gè)月，總生存期（overall survival,OS）為8.5個(gè)月，AE-ILD的發(fā)生率為8.47%。該研究表明化療是NSCLC-ILD患者的有效治療方法，但化療可能與較高的AE-ILD發(fā)生率有關(guān)。最近在Kawahara等[10]的研究中，進(jìn)行化療的LC-ILD患者相較于僅進(jìn)行最佳支持治療（best supportive care, BSC）的LC-ILD患者有更長(zhǎng)的OS（14.3個(gè)月vs7.2個(gè)月），并且BSC組患者均可接受化療，表明化療在這類(lèi)患者中是有效的。由于AE-ILD是影響LC-ILD患者生存的首要因素，因此在對(duì)這類(lèi)患者進(jìn)行化療之前，評(píng)估AEILD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)非常重要。Kenmotsu等[11]回顧性分析了109例LC-ILD患者，發(fā)現(xiàn)普通間質(zhì)性肺炎患者（usual interstitial pneumonia, UIP）比非UIP患者的化療相關(guān)AE-ILD發(fā)生率更高（30%vs8%,P=0.005）。具有UIP模式的患者對(duì)類(lèi)固醇藥物和免疫抑制劑的敏感性都更低，并且有著更高的AEILD死亡率。因此，針對(duì)UIP模式的肺癌患者，化療時(shí)需要密切監(jiān)測(cè)以防AE-ILD的發(fā)生。

2.1 NSCLC-ILD患者的一線化療 目前僅有5項(xiàng)前瞻性研究調(diào)查了晚期NSCLC-ILD患者一線使用化療藥物使用的有效性及安全性，在這5項(xiàng)研究中，NSCLC-ILD患者一線化療的ORR、PFS和安全性均與不合并ILD的患者無(wú)顯著差異。Minegishi等[12]的研究總共納入18例NSCLC-ILD患者，采用卡鉑加紫杉醇的治療方案。研究顯示ORR為61.1%，PFS為5.3個(gè)月，OS為10.6個(gè)月，其中1例UIP型患者在化療4個(gè)周期后出現(xiàn)AE-ILD，并且在8周后死亡。而Sekine等[13]的研究納入21例接受卡鉑加S-1治療的NSCLC-ILD患者，其中有2例患者出現(xiàn)了AE-ILD，但是這2例患者的AE-ILD均控制良好。另外Hanibuchi的研究[14]也表明一線卡鉑聯(lián)合S-1治療NSCLC-ILD患者是安全有效的。

一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)[15]闡明，在晚期NSCLC患者中卡鉑聯(lián)合白蛋白紫杉醇比聯(lián)合常規(guī)紫杉醇有更好的ORR（33%vs25%,P=0.005）和安全性。截至目前，有兩項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)探究了白蛋白紫杉醇在NSCLC-ILD患者中的有效性及安全性。Kenmotsu等[16]的研究共納入92例NSCLCILD患者，OS達(dá)到15.4個(gè)月，有4例（4.3%）患者出現(xiàn)了ILD加重，其中1例患者死亡。Asahina等[17]的研究納入了36例NSCLC-ILD患者，OS為15.4個(gè)月，AE-ILD發(fā)生率為5.6%。這兩項(xiàng)研究表明，卡鉑聯(lián)合白蛋白紫杉醇方案相比其他化療方案有著更低的AE-ILD發(fā)生率和更好的OS，是更安全有效的化療方案。同時(shí)，多項(xiàng)回顧性研究[18-21]顯示卡鉑聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療晚期NSCLC-ILD的AE-ILD發(fā)生率為0.0%-8.3%，近似于不合并肺癌的ILD患者在自然進(jìn)程下的AE發(fā)生率（8.5%），表明卡鉑聯(lián)合白蛋白紫杉醇在NSCLCILD患者中有較好的安全性。因此，白蛋白紫杉醇相較常規(guī)紫杉醇及其他化療方案可能是NSCLC-ILD患者一線化療的更好選擇。

培美曲塞和吉西他濱分別是驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期非鱗NSCLC和晚期肺鱗癌一線化療的首選化療藥物。在Fujita等[22]的研究中，共有24例NSCLC-ILD患者接受培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)一線化療，ORR為33.3%，PFS為4.7個(gè)月，OS為9.5個(gè)月，有3例（12.5%）患者一線化療期間出現(xiàn)AE-ILD，并且其中1例患者死亡。Choi等[23]的研究納入13例使用鉑類(lèi)聯(lián)合培美曲塞和39例使用鉑類(lèi)聯(lián)合吉西他濱的NSCLCILD患者。結(jié)果顯示培美曲塞組的AE-ILD發(fā)生率達(dá)15.4%，并且患者均死亡，而吉西他濱組的AE-ILD發(fā)生率為2.6%。可見(jiàn)培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)一線治療NSCLC-ILD患者比其他化療方案的AE-ILD發(fā)生率更高，不推薦此方案應(yīng)用于NSCLC-ILD患者。

Kenmotsu等[24]研究NSCLC-ILD患者使用含鉑雙藥方案的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)104例患者的總生存期為9.9個(gè)月，低于不合并ILD的NSCLC患者的11個(gè)月-15個(gè)月，表明NSCLC-ILD患者有著更差的預(yù)后，并且發(fā)現(xiàn)腫瘤的臨床分期是NSCLCILD患者的獨(dú)立預(yù)后因素。值得注意的是，在以上的所有研究中，NSCLC-ILD患者一線化療的ORR和PFS都與無(wú)ILD的NSCLC患者相似，但是OS較低，這可能與二線化療中患者的肺功能惡化和較高的AE發(fā)生率有關(guān)[25-27]（表1）。

2.2 SCLC-ILD患者的一線化療 Togashi等的研究[28]發(fā)現(xiàn)SCLC-ILD患者一線化療的ORR和PFS與不合并ILD的SCLC患者相比沒(méi)有顯著差異，表明SCLC-ILD患者可以從化療中受益，但是SCLC-ILD患者的OS明顯更差（10.7個(gè)月vs17.8個(gè)月，P=0.001）多變量分析后發(fā)現(xiàn)預(yù)先存在ILD是患者OS較差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另外兩項(xiàng)回顧性研究[29,30]均表明SCLC-ILD患者可從一線鉑類(lèi)聯(lián)合依托泊苷化療中獲益。一項(xiàng)前瞻性研究[31]表明卡鉑聯(lián)合依托泊苷治療SCLCILD患者是安全有效的，但需要更多大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來(lái)確定AE-ILD發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

2.3 LC-ILD患者的二線化療 在一項(xiàng)納入278例LC-ILD患者（NSCLC,n=204; SCLC,n=74）的研究中[32]，有72例NSCLC-ILD患者進(jìn)行二線多西他賽單藥治療，其中11例（15.3%）發(fā)生AE-ILD。一些回顧性研究[33,34]發(fā)現(xiàn)使用多西他賽和培美曲塞進(jìn)行二線單藥治療，AE-ILD的發(fā)生率分別為12.0%和14.3%，這些研究表明多西他賽與培美曲塞單藥化療具有較差的療效和較高的肺毒性，不推薦作為此類(lèi)患者的二線治療方法。

表1 LC-ILD患者一線化療的前瞻性研究Tab 1 Prospective study of first-line chemotherapy in patients with LC-ILD

Nokihara等發(fā)現(xiàn)[35]紫杉醇和S-1在NSCLC-ILD患者的一線化療中，AE-ILD發(fā)生率相似。而在二線化療中，紫杉醇的AE-ILD發(fā)生率從一線的8.3%上升至15.2%，在使用S-1的患者中卻沒(méi)有發(fā)生AE-ILD。并且卡鉑聯(lián)合S-1一線治療NSCLC-ILD的有效性及安全性已在前瞻性研究中得到驗(yàn)證，考慮到一線及二線化療的AE-ILD發(fā)生率，卡鉑聯(lián)合S-1在NSCLC-ILD人群中，可能是優(yōu)于其他主流化療方案的治療選擇。

Suzuki等[36]的研究表明接受拓?fù)涮婵刀€化療的SCLC-ILD患者比僅接受一線化療的患者有著更長(zhǎng)的總生存期，拓?fù)涮婵刀€化療在這類(lèi)患者中是可行的。而在Enomoto等[37]的研究中拓?fù)涮婵刀€化療的安全性較差，AE-ILD的發(fā)生率明顯高于Suzuki的研究（21.7%vs8.3%）。Saijo等[38]研究了紫杉醇二線治療SCLC-ILD的有效性和安全性，結(jié)果表明紫杉醇對(duì)這類(lèi)患者具有較好的抗腫瘤活性，但是由于AE發(fā)生率較高（29.4%），患者的生存獲益受限。

3 酪氨酸激酶抑制藥

近年來(lái)，有關(guān)NSCLC驅(qū)動(dòng)基因的研究取得了一定進(jìn)展。60%-70%的NSCLC患者可檢測(cè)出驅(qū)動(dòng)基因突變，促成了酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors, TKI）的發(fā)展[39]。雖然在有驅(qū)動(dòng)基因突變的患者中，靶向治療比傳統(tǒng)化療更有效，但有系統(tǒng)評(píng)價(jià)[40,41]表明表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）抑制劑吉非替尼和厄洛替尼暴露與ILD的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加有關(guān)（RR=1.53），其中有1.5%的患者發(fā)生吉非替尼相關(guān)的ILD，0.9%的患者發(fā)生厄洛替尼相關(guān)的ILD。一項(xiàng)臨床研究[42]評(píng)估了EGFR突變肺癌患者接受TKI治療的安全性，結(jié)果顯示亞洲人群比非亞洲人群更易發(fā)生藥物治療相關(guān)ILD（2.5%vs0.9%），而日本人群對(duì)比非日本人群有更高的靶向藥物治療相關(guān)ILD發(fā)生率（3.8%vs0.3%）。同時(shí)，日本的大規(guī)模對(duì)照試驗(yàn)[43]發(fā)現(xiàn)先前存在ILD與靶向藥物治療誘導(dǎo)的肺炎具有高度的相關(guān)性（OR=2.89）。因此來(lái)自亞洲特別是日本的NSCLC-ILD患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用EGFR-TKI，以防止AE-ILD的發(fā)生。

Yoneda等[44]發(fā)現(xiàn)在亞洲NSCLC患者中間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）抑制劑誘導(dǎo)的ILD發(fā)生率為1.2%，而在日本人群中ALK抑制劑誘導(dǎo)的ILD發(fā)生率達(dá)到3.7%。一項(xiàng)來(lái)自日本的真實(shí)世界研究[45]總共納入2,028例使用克唑替尼的NSCLC患者，其中117例（5.77%）患者發(fā)生了克唑替尼相關(guān)的ILD，并且年齡＞55歲、體力評(píng)分2分-4分、吸煙史和先前存在ILD被認(rèn)定為克唑替尼誘導(dǎo)ILD的危險(xiǎn)因素，而先前存在ILD是最關(guān)鍵的危險(xiǎn)因素（HR=12.6）。

4 免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑

Nivolumab是一種人免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制藥抗體，可抑制PD-1受體，提高抗腫瘤免疫力。在CheckMate 057研究[46]中，PD-1單抗Nivolumab較標(biāo)準(zhǔn)二線化學(xué)治療藥物多西他賽可顯著延長(zhǎng)晚期非鱗狀NSCLC患者的總生存期。但是由于擔(dān)心PD-1單抗會(huì)導(dǎo)致LC-ILD患者病情惡化，臨床醫(yī)生一般避免給予這類(lèi)患者免疫治療。最近，一些回顧性研究發(fā)現(xiàn)[47,48]先前存在ILD會(huì)顯著增加免疫治療相關(guān)肺炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)會(huì)更早發(fā)生肺炎（1.3個(gè)月vs2.3個(gè)月），但是這部分患者的生存結(jié)局較好，這可能和較高的激素治療應(yīng)答率有關(guān)。另外多項(xiàng)研究[49-51]表明免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)（包括肺炎）和肺癌治療的臨床獲益有關(guān)。而PD-1相關(guān)性肺炎對(duì)比吉非替尼相關(guān)性肺炎有著更高的激素治療應(yīng)答率和更低的死亡率[52,53]。一些案例[54-56]報(bào)道，使用PD-1單抗治療的LC-ILD患者沒(méi)有出現(xiàn)ILD惡化，并且部分患者獲得了持續(xù)的免疫應(yīng)答。在一項(xiàng)評(píng)估6例NSCLC-ILD患者使用Nivolumab的安全性研究[57]中，沒(méi)有患者發(fā)生AE-ILD，并且有3例患者出現(xiàn)部分緩解。因此我們認(rèn)為雖然在LC-ILD患者中免疫相關(guān)肺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，但是免疫相關(guān)肺炎是可以控制的，若在治療早期做好密切監(jiān)測(cè)，免疫治療有望成為這部分患者的治療選擇。

表2 LC-ILD患者一線化療的回顧性研究Tab 2 Retrospective study of first-line chemotherapy in patients with LC-ILD

5 抗血管生成藥物

最近，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）被認(rèn)為在AE-ILD的發(fā)病過(guò)程中扮演著重要角色。新血管生成是組織損傷后愈合的基本過(guò)程。在實(shí)驗(yàn)室肺纖維化中，可觀察到血管生成和VEGF活性增加[58]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)抑制VEGF可減少博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺損傷和纖維化[59]。但其他研究[60]發(fā)現(xiàn)，成纖維細(xì)胞灶內(nèi)幾乎沒(méi)有毛細(xì)血管，表明纖維化不需要新生血管生成。因此，目前尚不清楚VEGF是否促進(jìn)肺纖維化。

貝伐珠單抗是全球第一個(gè)上市的抗腫瘤VEGF單克隆抗體藥物，并且是目前唯一批準(zhǔn)用于晚期或復(fù)發(fā)性NSCLC一線治療的抗血管生成藥物[61]。兩項(xiàng)回顧性研究[62,63]表明卡鉑和紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗是安全有效的，并且沒(méi)有增加NSCLC-ILD患者AE-ILD的發(fā)生率。最近一項(xiàng)研究[64]表明一線化療聯(lián)合貝伐珠單抗可以降低NSCLC-ILD患者化療相關(guān)AE-ILD的風(fēng)險(xiǎn)（0%vs22.6%,P=0.037），并且貝伐珠單抗組對(duì)比非貝伐珠單抗組有著更長(zhǎng)的PFS（8.0個(gè)月vs4.3個(gè)月，P=0.026）（表2）。

尼達(dá)尼布是一種小分子三聯(lián)血管激酶抑制劑，靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體，血小板衍生生長(zhǎng)因子受體以及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體。II期/III期臨床試驗(yàn)[65,66]已經(jīng)證明了該抑制劑治療特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）患者的療效和安全性。LUME-Lung 1研究[67]評(píng)估了多西他賽聯(lián)合尼達(dá)尼布作為NSCLC二線治療的療效和安全性，該研究結(jié)果表明，尼達(dá)尼布聯(lián)合多西他賽是晚期NSCLC患者的有效二線治療方案，尤其是對(duì)于腺癌患者。而尼達(dá)尼布聯(lián)合化療在LC-ILD患者中的療效及安全性尚不清楚，目前有一項(xiàng)II期隨機(jī)對(duì)照J(rèn)-SONIC研究[68]正在進(jìn)行中，該研究旨在探究尼達(dá)尼布聯(lián)合卡鉑和白蛋白紫杉醇治療LC-IPF，是否可以延長(zhǎng)患者發(fā)生AE-IPF的時(shí)間間隔，未來(lái)這項(xiàng)研究的結(jié)果可能為L(zhǎng)C-ILD患者提供新的治療選擇。Yamakawa等[69]報(bào)道了1例SCLC-ILD患者在先后接受帕博利珠單抗和阿特利珠單抗治療后都發(fā)生了免疫相關(guān)ILD，患者在加用尼達(dá)尼布后再次挑戰(zhàn)使用阿特利珠單抗治療，治療3個(gè)周期后患者病情穩(wěn)定，沒(méi)有發(fā)生AE-ILD。

6 其他藥物

吡非尼酮是一種口服小分子化合物，具有抗炎和抗氧化的多效性。三項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)[70,71]的結(jié)果顯示，吡非尼酮組與安慰劑組相比，延緩了IPF患者的疾病進(jìn)展，延長(zhǎng)了患者的總生存期。2014年，吡非尼酮在美國(guó)獲批用于治療IPF。在臨床前模型中[72]，吡非尼酮聯(lián)合順鉑導(dǎo)致癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞和NSCLC細(xì)胞死亡增加。最近，一項(xiàng)回顧性研究[73]表明IPF患者使用吡非尼酮可以降低肺癌的發(fā)生率（2.4%vs22.0%,P＜0.000,1）。來(lái)自日本的單臂II期臨床研究[74]表明，圍手術(shù)期使用吡非尼酮有望降低肺癌術(shù)后AE-IPF的發(fā)生率。這些研究結(jié)果顯示了吡非尼酮同時(shí)在治療肺癌和肺纖維化方面的潛力，可為L(zhǎng)C-ILD患者的治療提供新的思路。

7 小結(jié)

雖然缺少大規(guī)模的前瞻性臨床研究，但是基于目前的臨床數(shù)據(jù)，卡鉑聯(lián)合白蛋白紫杉醇治療NSCLC-ILD相較于其他化療方案有著更好的療效和更低的AE-ILD發(fā)生率，推薦用于這類(lèi)患者的一線治療。二線化療的AE-ILD風(fēng)險(xiǎn)較高，預(yù)后較差，并且可能是患者OS不理想的原因。由于TKI相關(guān)ILD的發(fā)生率較高，目前缺乏LC-ILD患者使用TKI的研究。免疫抑制劑相關(guān)的ILD是可以控制的，可以用于LC-ILD患者的治療。多項(xiàng)研究顯示抗血管生成藥物聯(lián)合化療可以降低AE-ILD發(fā)生率，在LC-ILD患者中表現(xiàn)出巨大的應(yīng)用前景。未來(lái)需要進(jìn)行更多的臨床試驗(yàn)，以探究抗血管生成藥物聯(lián)合免疫抑制劑或者TKI治療LC-ILD的安全性及有效性，為L(zhǎng)C-ILD患者制定合理有效的治療方案，獲得更好的預(yù)后。