余碧珍，鄭國(guó)營(yíng)，黃海添，姚淑雯

(廣州市花都區(qū)人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣東 廣州 510800)

2型糖尿病是由體內(nèi)胰島素分泌不足或胰高血糖素活性增高導(dǎo)致的代謝紊亂，由于對(duì)微血管及大血管有損壞，已成為威脅我國(guó)人民生命健康的慢性疾病。維格列汀作為新型的口服降血糖藥物，可降低糖化血紅蛋白、空腹及餐后血糖[1]。二甲雙胍為雙胍類(lèi)降血糖藥物，通過(guò)抑制糖異生和減少糖原分解來(lái)降低肝糖生成，作為2型糖尿病一線用藥[2]。常規(guī)劑量雙藥聯(lián)合可以平穩(wěn)控制血糖，減少藥物副作用，但大劑量使用可導(dǎo)致多器官功能受損，且嚴(yán)重者可致命?，F(xiàn)就我科成功救治1例口服大劑量維格列汀及二甲雙胍中毒，以頑固性休克、嚴(yán)重乳酸酸中毒、胰腺損失為突出表現(xiàn)，現(xiàn)予總結(jié)報(bào)道。

1 相關(guān)資料

患者女，56歲，7小時(shí)前服用維格列汀約42片(50mg/片，2100mg)，二甲雙胍約120片(0.5g/片，60g)，服藥后半小時(shí)出現(xiàn)惡心嘔吐，無(wú)伴腹痛、意識(shí)障礙，家屬急送至我院急診就診，測(cè)指尖血糖1.5mmol/L，予洗胃、靜推葡萄糖處理后收入重癥醫(yī)學(xué)科。既往有2型糖尿病、子宮切除病史，否認(rèn)藥物食物過(guò)敏史。入科查體：P67次/分，R22次/分，BP 115/67mmHg，意識(shí)模糊，腹平軟、無(wú)壓痛、反跳痛。入口后繼續(xù)予補(bǔ)液、糾酸、維持血糖等對(duì)癥支持治療。入科2h動(dòng)脈血?dú)馐荆簆H 7.005，血乳酸27.4mmol/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶61U/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶36U/L，肌酐126μmol/L，血壓需去甲腎0.3～0.5μg/(kg·min)維持，予行PICCO監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)，在監(jiān)測(cè)指導(dǎo)下進(jìn)行液體復(fù)蘇及調(diào)整血管活性藥物，參數(shù)如表1所示?？紤]患者藥物中毒劑量大，嚴(yán)重休克及乳酸酸中毒，藥物均為小分子，血液透析可有效清除，予CRRT治療。第10h血壓76/45mmHg去甲腎1.1μg/(kg·min)，加用腎上腺素及特利加壓素升血壓?；颊哂?6h后開(kāi)始血流動(dòng)力學(xué)逐漸穩(wěn)定，血管阻力逐漸上升，乳酸下降，48h后去甲腎下調(diào)至0.4(μg/kg·min)，停用腎上腺素及特利加壓素；72h停用血管活性藥物，神志轉(zhuǎn)清，訴有腹痛；第4天乳酸正常，血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，停止CRRT治療；第7天患者生命體征穩(wěn)定，尿量正常，仍訴有腹痛，體查上腹部有壓痛，無(wú)反跳痛，淀粉酶213U/L，脂肪酶1133U/L，查上腹部CT提示胰腺未見(jiàn)明顯異常，未予特殊處理轉(zhuǎn)普通病房治療，于第12天腹痛緩解，復(fù)查淀粉酶正常，帶藥出院。

表1 患者入院后相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查

2 討論

維格列汀是一種DPP4抑制劑，通過(guò)抑制DPP4的蛋白水解酶活性、內(nèi)源性葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP)、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)活性，促進(jìn)胰島β細(xì)胞釋放胰島素，抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，促使胰島素水平升高，達(dá)到降血糖效果[3]。常見(jiàn)的不良反應(yīng)有鼻咽炎、咳嗽、便秘、多汗頭暈及皮膚壞死。此患者入院后持續(xù)低血壓大劑量去甲腎上腺、腎上腺素、特利加壓素維持下表現(xiàn)頑固性休克，文獻(xiàn)報(bào)道少見(jiàn)。在現(xiàn)在已有假設(shè)以及已探索的機(jī)制通路中，GLP與心肌動(dòng)脈上的GLP-1R結(jié)合，激活第二信使cGMP(環(huán)鳥(niǎo)苷)，增加NOS的水平，使血管舒張；與血管的GLP-1R結(jié)合，舒張血管，以上作用可降低血壓。相關(guān)研究表明，維格列汀可使GIP活性增加2倍，使GLP-1活性增加3倍。患者 口服2.1g維格列汀，入科2h有創(chuàng)血壓表現(xiàn)休克血壓，PICCO監(jiān)測(cè)高排低阻，病理類(lèi)型為分布型休克，外周血管阻力低為主，而前負(fù)荷參數(shù)基本達(dá)標(biāo)，符合外周血管擴(kuò)張表現(xiàn)。維格列汀口服治療后血藥濃度存在雙峰現(xiàn)象，口服給藥1h和3h后達(dá)峰值，并在體內(nèi)緩慢釋放而不是快速釋放。GLP活性增加，患者第10h、24h、48h持續(xù)頑固性休克，雖已行CRRT治療，但藥物吸收釋放保持峰濃度。維格列汀在持續(xù)釋放，腸促胰島素濃度升高，持續(xù)CRRT對(duì)可加速藥物清除。DPP4抑制劑治療中誘發(fā)急性壞死性胰腺炎值得引起關(guān)注。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，DPP-4抑制劑可導(dǎo)致大鼠胰腺炎和胰腺導(dǎo)管化生的發(fā)生率增加，且胰腺導(dǎo)管細(xì)胞更新速度加快。第4天患者上腹痛并胰腺指標(biāo)動(dòng)態(tài)上升，行上腹部CT檢查：胰腺未見(jiàn)明顯異常。于抑酸、抑制胰酶分泌等處理，患者腹痛好轉(zhuǎn)、胰腺治療改善。提示伴發(fā)藥物性胰腺炎。Amori等報(bào)道，1例2型糖尿病患者使用維格列汀5周后出現(xiàn)腹痛并血清淀粉酶、脂肪酶異常升高，腹部CT符合急性胰腺炎影像改變[4]。

二甲雙胍在國(guó)內(nèi)外大多數(shù)2型糖尿病防治指南中，均作為首選一線藥物。通過(guò)減少肝糖異生及肝糖輸出，促進(jìn)無(wú)糖酵解，增加骨骼肌等組織攝取和利用葡萄糖，抑制和延緩胃腸道葡萄糖吸收，改善糖代謝。二甲雙胍主要的副作用為低血糖與乳酸酸中毒，其次為皮膚附件系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)。最嚴(yán)重反應(yīng)為乳酸酸中毒，而且研究表明同劑量相關(guān)。過(guò)量使用有導(dǎo)致乳酸酸中毒死亡病例報(bào)道。大劑量使用二甲雙胍是乳酸酸中毒的危險(xiǎn)因素[5]?；颊哳B固性休克，組織灌注差和缺氧，加重腎功能損傷及乳酸中毒程度，而酸中毒導(dǎo)致血壓更難于糾正，形成惡性循環(huán)反饋。早期給予持續(xù)CRRT治療后乳酸水平快速下降，且血管活性藥物逐漸減量，說(shuō)明CRRT治療有效。

綜上所述，維格列汀及二甲雙胍作為聯(lián)合控制血糖藥物，注意劑量相關(guān)毒性作用。藥物過(guò)量治療首選針對(duì)藥物導(dǎo)致的致命性副作用及代謝方式行有效清除；檢測(cè)血流動(dòng)力學(xué)變化，并根據(jù)其變化，調(diào)整血管活性藥物使用及液體復(fù)蘇，達(dá)到目標(biāo)性液體復(fù)蘇、避免液體過(guò)負(fù)荷，提高救治成功率。