吳狄，張燕平，宋巖

瑞戈非尼（Regorafenib）是一種口服多激酶抑制劑（小分子靶向藥），通過阻斷腫瘤細(xì)胞增殖、抑制腫瘤血管生成并調(diào)控腫瘤微環(huán)境而發(fā)揮抗腫瘤活性［1-2］。瑞戈非尼適用于治療既往接受過以奧沙利鉑、氟尿嘧啶和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，以及既往接受過或不適合接受抗表皮生長因子受體（epidermal growth factor，EGFR）治療（RAS野生型）、抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）病人。瑞戈非尼最常見的不良反應(yīng)（≥30%）為疲乏無力、腹瀉、手足皮膚反應(yīng)、高血壓、進(jìn)食減少及食欲下降、發(fā)聲困難及感染等［3］。最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)為重度肝損傷、出血及胃腸道穿孔。但是，對(duì)于瑞戈非尼所引起的中樞神經(jīng)病變目前少有報(bào)道，本例報(bào)道在使用瑞戈非尼之后出現(xiàn)可逆性后部腦病綜合征的mCRC 病人，旨在提高臨床醫(yī)生對(duì)此種不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)并及時(shí)給予積極處理，減輕并降低由于此藥引起的不良事件發(fā)生。

1 臨床資料

男，15 歲，2018 年9 月14 日因結(jié)腸癌術(shù)后1 年余，腹脹腹痛1周加重1 d入住界首市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，入院時(shí)2018 年9 月15 日癌胚抗原（CEA）：54.04 ng/mL，CA199：＞1 200 U/mL，血壓（BP）：120/89 mmHg、體溫（T）：36.6 ℃、脈搏（P）：120 次/分、呼吸（HR）：20次/分。病人2017年9月18日無手術(shù)禁忌下行右半結(jié)腸腫瘤切除術(shù)，大小7 cm×5 cm×5 cm，侵及漿膜至周圍組織，質(zhì)硬，腸腔狹窄，腸系膜上血管周圍及胃結(jié)腸韌帶可及多枚腫大淋巴結(jié)，大網(wǎng)膜、腹壁、盆腔多發(fā)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)。余小腸、結(jié)腸未見明顯異常。術(shù)后病理：橫結(jié)腸低分化黏液腺癌，部分為印戒細(xì)胞癌，最大徑8 cm，浸潤至漿膜層，并在大網(wǎng)膜內(nèi)形成大量癌結(jié)節(jié)，兩切緣陰性；腸系膜根部（1/2）、腸系膜（1/2）、腸旁（6/30）淋巴結(jié)陽性。2017 年10 月21 日 至2017 年11 月7 日 行 姑 息 性 化療，方案為FOLFOX4。兩次化療后評(píng)價(jià)為疾病穩(wěn)定（SD）。2017 年11 月24 日至2018 年3 月8 日行6 次FOLFOX4+貝伐單抗200 mg，末次化療后評(píng)價(jià)為疾病進(jìn)展（PD）。2018 年4 月23 日、2018 年5 月17 日行二線FOLFIRI 方案化療兩次。2018 年6 月28 日二線化療后評(píng)價(jià)疾病再次進(jìn)展，考慮到FOLFOX4、FOLFIRI 方案均告失敗，故而從2018 年7 月7 日開始口服瑞戈非尼80mg，每天1次，3周。此次入院以來一直繼續(xù)規(guī)律口服瑞戈非尼，80 mg，每天1 次，3周，期間血壓監(jiān)測(cè)正常。2018年9月30日晚間病人突發(fā)頭暈頭痛，測(cè)血壓：150/122 mmHg，HR：125 次/分，隨即行頭顱CT 未見明顯異常，給予病人服用降壓藥物后頭暈頭痛減輕。但病人血壓反復(fù)波動(dòng)在正常范圍以上。2018 年10 月1 日晨間病人再次出現(xiàn)后腦部疼痛伴頭暈，并且伴有視物模糊，隨即監(jiān)測(cè)BP：146/120 mmHg，HR：122次/分，在監(jiān)測(cè)血壓過程中病人突發(fā)言語不清、意識(shí)障礙、癲癇發(fā)作、雙側(cè)瞳孔對(duì)光反射消失，四肢肌力喪失，雙側(cè)babinskin征陽性，隨即應(yīng)用鎮(zhèn)靜、營養(yǎng)腦細(xì)胞藥物，20 min 后病人病情趨于穩(wěn)定，病人神志自行恢復(fù)，問話對(duì)答如流。為明確其神經(jīng)癥狀原因2018 年10 月1 日行頭顱MRI 示：左側(cè)額葉、兩側(cè)頂葉灰白質(zhì)交界區(qū)異常信號(hào)，考慮可逆性后部腦病綜合征（Posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES）（圖1）。排除本身疾病以及其他藥物導(dǎo)致的可逆性后部腦病綜合征和高血壓形成的原因后，考慮可能是由瑞戈非尼所致。故給予停用瑞戈非尼，隨后每天定時(shí)監(jiān)測(cè)血壓和心率，血壓維持在80/140～110/150 mmHg，HR維持在110～130次/分，期間給予病人利尿、降血壓、脫水降顱壓、降心率等對(duì)癥處理。

2 結(jié)果

2周后于2018年10月13日復(fù)查MRI：頭顱MRI平掃未見明顯異常（圖2）。

3 討論

圖1 1例轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌病人停用瑞戈非尼前頭部MRI影像表現(xiàn)：兩側(cè)大腦半球后方皮層下條形異常信號(hào)，T1WI呈低信號(hào)，T2WI及FLAIR呈高信號(hào)，DWI示病灶輕度擴(kuò)散受限

圖2 1例轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌病人停用瑞戈非尼后頭部MRI影像表現(xiàn)：原有病灶均消失

本例病人口服瑞戈非尼近3個(gè)月后出現(xiàn)血壓升高、視物模糊、頭暈頭痛、癲癇發(fā)作，經(jīng)頭顱MRI 提示為可逆性后部腦病綜合征。停用瑞格非尼后，并給予病人利尿、脫水降顱壓等對(duì)癥治療后，未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作等上述癥狀，但血壓并未得到明顯控制，仍短暫出現(xiàn)頭暈頭痛癥狀，給予口服降壓藥物。12 d后頭顱MRI示：病灶完全消失，影像學(xué)的檢查結(jié)果提示可逆性后部腦病綜合征可能與病人應(yīng)用瑞戈非尼有關(guān)。對(duì)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人，Grothey等［4］分析了CORRECT 試驗(yàn)中瑞戈非尼所致的不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間性特征，發(fā)現(xiàn)較常見的3 級(jí)及以上的藥物不良反應(yīng)如高血壓、手足皮膚反應(yīng)、皮疹、脫屑的發(fā)生多在治療的第1 周期，之后隨著藥物的使用時(shí)間延長，藥物引起的不良反應(yīng)逐漸降低至相對(duì)穩(wěn)定的低水平狀態(tài)。對(duì)CORRECT試驗(yàn)分析的結(jié)果顯示，瑞戈非尼最為常見的不良反應(yīng)通常發(fā)生在治療的早期，而本例病人的不良反應(yīng)發(fā)生在病人使用瑞戈非尼3 個(gè)周期后，分析其原因后可能與病人年齡偏小，低劑量用藥有關(guān)系。然而至目前瑞戈非尼引起的可逆性后部腦病綜合征鮮有報(bào)道，故其可逆性后部腦病綜合征發(fā)生的時(shí)間尚需更多的臨床研究來證實(shí)。

可逆性后部腦病綜合征是一種臨床及放射學(xué)影像綜合征，臨床表現(xiàn)以意識(shí)模糊或意識(shí)水平降低、癲癇發(fā)作、頭痛和視覺變化為主，并伴有后部腦白質(zhì)水腫的特征性神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)［5］。可逆性后部腦病綜合征多見于高血壓、惡性腫瘤化療和器官移植術(shù)后接受免疫抑制治療的病人［6］，其中以高血壓最為常見［7］?？赡嫘院蟛磕X病綜合征可能在去除誘發(fā)因素并控制血壓后的數(shù)日至數(shù)周內(nèi)完全逆轉(zhuǎn)［8］，國內(nèi)的一篇關(guān)于蛋白酶體抑制劑引起的PRES經(jīng)過積極的對(duì)癥治療后，在短時(shí)間內(nèi)大多數(shù)可以完全恢復(fù)正常［9］，但未得到早期診斷和有效治療，可能導(dǎo)致永久性神經(jīng)功能缺損［10］。

2006 年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》Glusker 和王巍等［11-12］分別報(bào)告了2例腫瘤病人在應(yīng)用貝伐單抗后出現(xiàn)了可逆性后部腦病綜合征，其發(fā)病機(jī)制可能與貝伐單抗導(dǎo)致的高血壓及其能通過血腦屏障有關(guān)。因瑞戈非尼同樣可以導(dǎo)致血壓升高，影響血管的完整性，引起血管通透性增加，導(dǎo)致紅細(xì)胞易由破損的血管內(nèi)皮外滲，從而引起血管源性水腫。引起的可逆性后部腦病綜合征是否也是由于上述機(jī)制引起或是另外其他機(jī)制引起需要做出進(jìn)一步研究。

本例提示，對(duì)應(yīng)用瑞戈非尼等分子靶向藥物的臨床醫(yī)生應(yīng)提高警惕，一旦病人在服藥過程中出現(xiàn)血壓升高、頭痛、意識(shí)模糊、癲癇發(fā)作等癥狀，應(yīng)高度懷疑可逆性后部腦病綜合征，此時(shí)，應(yīng)立即停用瑞戈非尼，安排頭顱MRI檢查，一旦確診，積極給予降血壓、利尿、脫水降顱壓、抗癲癇等對(duì)癥治療，對(duì)于其早期診斷、及時(shí)、合理的治療有助于預(yù)防不可逆的中樞神經(jīng)損傷。