錢 麗 李冬芹 鄭云鵬 宋朋翀

1鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科，河南鄭州，450052；2濮陽市范縣人民醫(yī)院皮膚科，河南濮陽，457000

高免疫球蛋白E綜合征(hyperimmunoglobulinemia E syndrome, HIES),又稱為喬布綜合征(Job syndrome)，是一種罕見的原發(fā)性免疫缺陷病，迄今為止全球報(bào)道僅有500余例[1]。主要表現(xiàn)為自幼年起的反復(fù)皮膚瘙癢，皮膚或內(nèi)臟感染，但是早期臨床表現(xiàn)不典型，容易誤診、漏診，即使診斷明確后治療反應(yīng)仍差，給患兒及家庭帶來極大的痛苦。我們回顧性分析了在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院的年齡<18歲的4例HIES的臨床資料，以期提高對(duì)HIES的臨床認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

1.1 病例來源 2010年1月至2019年7月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院年齡<18歲，出院診斷為HIES者4例。HIES的診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)1999年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)建立的HIES的診斷評(píng)分系統(tǒng)，得分40分確診為HIES;3例患兒NIH評(píng)分大于40分，另外1例評(píng)分小于40分但基因符合。4例患兒中男3例，女1例。

1.2 臨床表現(xiàn) 4例患兒分別于出生后1個(gè)月、6個(gè)月、4個(gè)月、6個(gè)月首次發(fā)病，反復(fù)出現(xiàn)皮疹(皮炎、濕疹或者皮膚軟組織感染)。自起病至確診時(shí)間為4～16年。3例患兒易反復(fù)肺部感染，1例患兒出現(xiàn)肺大皰伴呼吸困難，3例患兒肝膿腫，1例患兒腎膿腫，所有患兒牙齒脫落延遲，輕微眼裂間距增寬，鼻翼增寬(圖1)。1例患兒出現(xiàn)斜眼偏視，中線傾斜，2例患兒頭顱MRI提示有腦白質(zhì)脫髓鞘， 3例上頜竇或篩竇炎，1例腰椎生理曲度變直，1例出現(xiàn)胸椎側(cè)彎，所有患兒智力均正常。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn) 4例患兒嗜酸粒細(xì)胞均升高(絕對(duì)值為0.82×109/L～2.94×109/L)，血IgE均>2000 IU/mL。3例患兒血IgG升高，2例IgA降低，2例IgM輕度升高。2例患兒NK細(xì)胞下降。2例患兒行IgG亞類定量均發(fā)現(xiàn)IgG4水平升高，1例查Treg細(xì)胞絕對(duì)值高。患兒2的基因檢測(cè)結(jié)果提示STAT3基因編碼序列第1909(exon21)位點(diǎn)基因突變，其1兄1妹均無此突變?；純?的基因檢測(cè)結(jié)果為STAT3基因編碼序列第1907位胞嘧啶突變成胸腺嘧啶(c.1907C>T)。4例患兒的臨床特征見表1。

1a：顏面部、四肢可見炎性丘疹、結(jié)節(jié)、紅斑、炎性色素沉著；1b：鼻翼、眼間距增寬，可見反復(fù)皮疹遺留的色素沉著；1c：腹部為肝膿腫術(shù)后遺留的瘢痕，未完全愈合

圖1患兒4臨床表現(xiàn)

表1 4例HIES患兒的臨床特征

注：EOS#：嗜酸粒細(xì)胞絕對(duì)值；-未查

1.4 HIES患兒歷次住院原因及治療方案 4例患兒感染部位以皮膚、肝臟、肺為主?；純?出生1個(gè)月時(shí)出現(xiàn)重度濕疹和肺炎，此后反復(fù)濕疹，受涼后出現(xiàn)喘息,7歲4個(gè)月時(shí)患兒出現(xiàn)腹脹、腹痛及失血性休克，肝臟穿刺病理確診為多發(fā)性肝膿腫，我院予以抗生素、肝膿腫穿刺引流術(shù)。患兒2出生6個(gè)月時(shí)頭面部膿皰及濕疹，1歲時(shí)因化膿性腸穿孔行手術(shù)治療，7歲時(shí)出現(xiàn)頸部巨大腫塊，在手術(shù)中發(fā)現(xiàn)其為皮膚軟組織感染，細(xì)菌培養(yǎng)為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，治愈出院后頭面部仍反復(fù)出現(xiàn)巨大膿腫間斷行手術(shù)治療，2個(gè)月前因肺炎、胸腔積液至我院行胸腔穿刺引流及抗生素治療?；純?出生4個(gè)月后出現(xiàn)頭部膿皰、支氣管肺炎，2歲時(shí)發(fā)現(xiàn)慢性乙肝未予以治療，11歲時(shí)因頸部及左背部膿腫當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予體表膿腫切開術(shù)，12歲時(shí)發(fā)現(xiàn)肝左葉膿腫予以穿刺引流術(shù)恢復(fù)可，13歲時(shí)因右肺薄壁空洞形成及肝內(nèi)小膿腫，給予抗生素、護(hù)肝治療，14歲時(shí)因肝膿腫、肺膿腫、胸腔積液(少量)，行肝膿腫穿刺引流術(shù)、抗生素、免疫球蛋白沖擊及護(hù)肝治療，肝膿腫、肺部感染反復(fù)發(fā)作；15歲8個(gè)月時(shí)出現(xiàn)腹腔膿腫、右腎積水、腎功能損傷、二尖瓣輕度關(guān)閉不全，行“肝內(nèi)病灶清除術(shù)+開腹腹腔引流術(shù)”。16歲時(shí)發(fā)現(xiàn)右腎及腎周膿腫，16歲4個(gè)月時(shí)因腹腔膿腫行膿腫穿刺引流術(shù)；17歲5個(gè)月除前述并發(fā)癥外出現(xiàn)二尖瓣前葉脫垂伴重度關(guān)閉不全、重度肺動(dòng)脈高壓、室上性心動(dòng)過速，17歲8個(gè)月時(shí)因急性前壁心肌梗死行冠脈造影，因患者冠脈血管功能差未能行冠狀動(dòng)脈球囊擴(kuò)張術(shù)?；純?在12歲時(shí)出現(xiàn)肝膿腫、皮膚多發(fā)膿腫，行右半肝切除術(shù)后痊愈。13歲時(shí)因肺大皰行右肺大皰切除術(shù)，14歲時(shí)再次出現(xiàn)肝膿腫行手術(shù)穿刺引流，15歲出現(xiàn)肝周膿腫、腹壁膿腫、多發(fā)皮膚炎性結(jié)節(jié)，靜脈應(yīng)用頭孢可控制感染，改為口服后感染加重(見表2、3)。

1.5 HIES患兒的隨訪情況 患兒1在我院給予穿刺引流、抗生素應(yīng)用后體溫控制后出院失訪，患兒2頸部多發(fā)膿腫給予手術(shù)及抗生素應(yīng)用后基本控制，頭面部、頸部仍反復(fù)出現(xiàn)炎性結(jié)節(jié)，多次在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予以手術(shù)切除，曾口服復(fù)方新諾明，半年后患兒對(duì)該藥耐藥，遂停用，患兒皮膚間斷出現(xiàn)炎性結(jié)節(jié)、腫塊，間斷在當(dāng)?shù)赜枰允中g(shù)及抗生素治療，患兒家屬對(duì)治療信心很差?；純?出現(xiàn)反復(fù)皮膚、肺部感染，罕見的肝臟、腎臟感染，后期出現(xiàn)二尖瓣重度關(guān)閉不全、心肌梗死，最終因心力衰竭和多器官功能衰竭死亡?；純?自12歲后出現(xiàn)肝膿腫、腹壁膿腫、肝周膿腫、皮膚反復(fù)膿腫，在我院及外院給予手術(shù)、靜脈抗生素可控制感染，出院后繼續(xù)口服頭孢，頭面部、臀部、四肢現(xiàn)數(shù)個(gè)巨大炎性膿腫，腹壁、肝周膿腫增大，至上級(jí)醫(yī)院就診僅予以復(fù)方新諾明口服，目前患者皮膚炎性腫塊消退，腹壁、肝周膿腫縮小，1周前患兒出現(xiàn)嚴(yán)重脫發(fā)，我院查血清維生素B12低，給予中藥生發(fā)、補(bǔ)充維生素治療，目前仍在隨訪中。

表3 HIES患兒在我院住院的情況

注：*患兒4在住入我院時(shí)已經(jīng)在外院行肺大皰切除術(shù)和肝膿腫切除術(shù)2次

2 討論

HIES主要臨床特點(diǎn)為皮膚、肺反復(fù)葡萄球菌感染，慢性濕疹及明顯IgE增高[2]，本病有兩型：I型為常染色體顯性遺傳，主要與信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化因子3(STAT3)DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域中的顯性負(fù)突變有關(guān)[3]，II型HIES為常染色體隱性遺傳，酪氨酸激酶2(TYK2)基因突變所致。主要表現(xiàn)為TCR信號(hào)障礙。本組4例患兒均考慮為I型HIES。

STAT3是STAT蛋白家族的成員，是一種轉(zhuǎn)錄因子，參與IL-6、IL-10、IL-11和IL-21等多種細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，還調(diào)節(jié)金屬蛋白酶的生成[4,5]。IL-6能促進(jìn)腦內(nèi)前列腺素E的釋放，引起發(fā)熱，IL-6對(duì)于T-helper-17細(xì)胞(Th17)和T濾泡輔助細(xì)胞(Tfh)分化的早期階段都是至關(guān)重要的。Th17細(xì)胞分泌IL-17、IL-22,這兩種細(xì)胞因子誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞和上皮細(xì)胞產(chǎn)生各種趨化因子和抗菌肽。Tfh是參與免疫球蛋白類轉(zhuǎn)換和親和力成熟的T細(xì)胞亞群。相反，IL-10是一種具有抗炎和廣泛免疫抑制作用的細(xì)胞因子，它干擾了包括IL-1、IL-6和TNF-α在內(nèi)的促炎細(xì)胞因子的釋放。IL-21促進(jìn)B細(xì)胞分化為產(chǎn)生IgG的漿細(xì)胞；IL-21和IL-10抑制B細(xì)胞產(chǎn)生IgE；IL-11和金屬蛋白促進(jìn)乳牙脫落和顱縫骨化。故I型HIES患者容易出現(xiàn)細(xì)菌和真菌感染、冷膿腫、血清IgE升高、牙齒脫落延遲。

本組4例患兒均有牙齒脫落延遲、寬鼻梁、厚嘴唇、眼外眥增寬、面部皮膚粗糙。僅有1例患兒出現(xiàn)腰椎生理曲度變直，1例患兒出現(xiàn)胸椎側(cè)彎。2例患兒行頭顱MRI皆提示有白質(zhì)脫髓鞘，上頜竇和篩竇炎，患兒智力均正常。患兒3在12歲時(shí)查心臟超聲正常，15歲出現(xiàn)房間隔增厚伴二尖瓣輕度關(guān)閉不全，逐漸發(fā)展為二尖瓣脫垂并重度關(guān)閉不全，17歲出現(xiàn)廣泛心肌梗死和急性心力衰竭。 Ling等[6]報(bào)道HIES伴發(fā)冠脈瘤并發(fā)心肌梗死1例，2009年我國(guó)余文海等[7]報(bào)道HIES伴發(fā)感染性心內(nèi)膜炎1例，Chandesris等[8]發(fā)現(xiàn)80%的HIES病例有外周和腦動(dòng)脈的損傷, 50%的病例有冠狀動(dòng)脈的損傷。因此，患兒出現(xiàn)廣泛心肌梗死可能因?yàn)槎獍昝摯共⒅囟汝P(guān)閉不全導(dǎo)致，也可能與HIES患兒出現(xiàn)了冠脈畸形或損傷有關(guān)；而二尖瓣脫垂并重度關(guān)閉不全可能與患兒長(zhǎng)期反復(fù)感染導(dǎo)致心內(nèi)膜炎或者是HIES患兒后期心臟發(fā)育異常有關(guān)。

常染色體顯性遺傳HIES(autosomal dominnat hyperimmunoglobulin E syndrome, AD-HIES)除累及如骨骼、牙齒和結(jié)締組織等多個(gè)系統(tǒng)外常累及免疫系統(tǒng)，HIES患者以皮膚和呼吸系統(tǒng)感染較為常見，而肝臟、腎臟感染較罕見，回顧性分析2010-2019年之間文獻(xiàn)報(bào)道的HIES患者58例，僅有6例合并有肝膿腫，1例腎膿腫。來自USIDNET 注冊(cè)中心[9]的85例AD-HIES，僅有2.4%伴發(fā)肝膿腫，54%(46/85)患者長(zhǎng)期或間歇口服SMZ/TMP治療，71%(60/85)患者全身抗真菌治療。另一項(xiàng)來自法國(guó)的調(diào)查研究[10]顯示60例AD-HIES患者中有5例肝膿腫。大約有90%患者接受預(yù)防性抗細(xì)菌感染，50%接受了預(yù)防性抗真菌，53%接受了IgG的治療(每3～4周靜脈400～500 mg/kg或者每周皮下100 mg/kg)，抗菌藥物多為SMZ/TMP、青霉素、大環(huán)內(nèi)酯類。對(duì)于使用SMZ/TMP預(yù)防性抗感染但仍出現(xiàn)感染的患者，改用氯唑西林鈉后取得了很好的療效。

而本組患兒4例中就有3例肝膿腫，1例合并有腎臟膿腫，肝膿腫發(fā)生率較既往報(bào)道明顯增高，且以肝臟反復(fù)感染表現(xiàn)為主，給患兒帶來極大的痛苦和生命威脅。患兒1出現(xiàn)多發(fā)性肝膿腫、肝膿腫破裂、失血性休克、低蛋白血癥，給予輸血、白蛋白、抗感染治療后緩解。患兒3反復(fù)出現(xiàn)肝膿腫、腎膿腫、肺膿腫，我院予以手術(shù)及抗感染治療?；純?在未確診前曾接受2次肝膿腫切除術(shù)， 1次膿腫穿刺引流術(shù)，確診后住院期間靜脈抗感染控制可，但院外口服頭孢效果差，后改用SMZ/TMP治療2個(gè)月，療效顯著。但出現(xiàn)嚴(yán)重脫發(fā)，血清維生素B12低，給予生發(fā)片及補(bǔ)充維生素B12治療。復(fù)方新諾明具有長(zhǎng)期耐受性和對(duì)金黃色葡萄球菌的活性(包括大多數(shù)社區(qū)獲得的耐甲氧西林的菌株)，目前為HIES的常用藥物[11]。但是患

兒2曾經(jīng)口服復(fù)方新諾明半年后耐藥，患兒4口服該藥后出現(xiàn)嚴(yán)重脫發(fā)不良反應(yīng)。正如法國(guó)[10]的研究中所述，為降低HIES患者對(duì)SMZ/TMP的耐藥率，可在口服SMZ/TMP基礎(chǔ)上加用阿奇霉素預(yù)防性抗感染，若患者條件允許可予以IgG靜脈或皮下注射以預(yù)防性抗感染。但是對(duì)于妊娠期的患者來說，SMZ/TMP可能會(huì)引起胎兒心血管和神經(jīng)缺陷，日本東京大學(xué)學(xué)者[12]報(bào)道了2例妊娠期用阿莫西林(AMPC)/克拉維酸(CVA)替代了SMZ/TMP患者，其中1名孕婦20周時(shí)恢復(fù)了SMZ/TMP治療，并輔以血清IgG治療，最終順利分娩出HIES患兒。HIES患者需要終生使用抗菌藥物預(yù)防，但抗菌藥物不能預(yù)防AD-HIES的動(dòng)脈或腫瘤并發(fā)癥。雖然金黃色葡萄球菌對(duì)SMZ/TMP的抗藥性較弱，在長(zhǎng)期抑制性抗感染治療仍可能會(huì)耐藥。讓人欣慰的是2015年有一項(xiàng)單倍體供體造血干細(xì)胞移植成功恢復(fù)了HIES患者的STAT3功能報(bào)道[13]。