劉華梅 張鑫

【摘要】 目的：探討乙型肝炎肝硬化代償期患者采用恩替卡韋（ETV）與富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）抗病毒治療的臨床效果。方法：選取筆者所在醫(yī)院2015年6月-2017年5月收治的乙型肝炎肝硬化代償期患者220例作為研究對象，采用隨機分組法分為ETV組和TDF組，每組110例，分別采用ETV及TDF治療。治療24、48、72、96周后，觀察兩組乙肝病毒載量（HBV-DNA）低于檢測下限率、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）復常率、總膽紅素（TBIL）復常率、e抗原（HBeAg）轉(zhuǎn)陰率及肝臟硬度（E）。結果：治療48、72、96周后，ETV組HBV-DNA低于檢測下限率、TBIL復常率均高于TDF組，ALT復常率均低于TDF組，但比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療72、96周后，ETV組HBeAg轉(zhuǎn)陰率均低于TDF組，E均高于TDF組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。隨訪96周，兩組均未出現(xiàn)肝硬化失代償期及肝癌患者，且無耐藥現(xiàn)象。結論：乙型肝炎肝硬化代償期患者長期使用ETV、TDF治療是安全的，ETV較TDF起效快，但TDF更能提高HBeAg轉(zhuǎn)陰率，降低肝臟硬度，更具有優(yōu)勢。

【關鍵詞】 乙型肝炎肝硬化代償期 恩替卡韋 富馬酸替諾福韋二吡呋酯

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.07.005??文獻標識碼 A??文章編號 1674-6805（2020）07-00-03

Clinical Effects of Antiviral Therapy with Entecavir and Tenofovir Disoproxil Fumarate in Patients with Compensatory Stage of Hepatitis B Cirrhosis/LIU Huamei， ZHANG Xin. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（7）： -13

[Abstract] Objective： To study the clinical effects of antiviral therapy with Entecavir （ETV） and Tenofovir Disoproxil Fumarate （TDF） in patients with compensatory stage of hepatitis B cirrhosis. Method： A total of 220 patients with compensatory stage of hepatitis B cirrhosis admitted to our hospital from June 2015 to May 2017 were selected as the study subjects. They were randomly divided into the ETV group and the TDF group， with 110 cases in each group， receiving ETV and TDF respectively. After 24， 48， 72 and 96 weeks of treatment， the viral load of hepatitis B （HBV-DNA） negative percentage， recurrence rate of alanine transaminase （ALT）， recurrence rate of total bilirubin （TBIL）， negative conversion rate of e antigen （HBeAg） and liver hardness （E） were observed between the two groups. Result： After 48， 72 and 96 weeks of treatment， HBV-DNA negative percentage and recurrence rate of TBIL in the ETV group were higher than those of the TDF group， and recurrence rate of ALT were lower than those of the TDF group， but the differences were not statistically significant （P>0.05）. After 72 and 96 weeks of treatment， negative conversion rate of HBeAg in the ETV group were lower than those of the TDF group， while E were higher than those of the TDF group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. Followed up for 96 weeks， there were no patients with decompensated cirrhosis and liver cancer in both groups， and no drug resistance. Conclusion： Long-term use of ETV and TDF in patients with compensatory stage of hepatitis B cirrhosis is safe， ETV has a faster effect than TDF， but TDF is more advantageous in improving negative conversion rate of HBeAg and reducing liver hardness.

[Key words] Compensatory stage of hepatitis B cirrhosis Entecavir Tenofovir Disoproxil Fumarate

First-authors address： The Second Hospital of Longyan， Longyan 364000， China

全世界約有2.4億慢性乙型肝炎病毒感染者，每年約有65萬人死于乙肝病毒（HBV）感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細胞癌[1]。我國屬于乙型肝炎高度流行區(qū)，現(xiàn)有慢性HBV感染者約9 300萬人，其中慢性乙型肝炎患者2 000萬人，占全世界的1/3，且多達60%的肝硬化是由HBV感染引起[1]。在人類與HBV抗擊的幾十年里，發(fā)現(xiàn)了兩類抗病毒藥物，包括干擾素和核苷（酸）類藥物。核苷（酸）類藥物因具有抑制病毒能力強、使用方便、不良反應較少等優(yōu)點，得到了廣大臨床醫(yī)生及患者的認可，包括恩替卡韋（ETV）、富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）、替比夫定（LDT）、拉米夫定（LAM）、阿德福韋酯（ADV）等。因拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯的高耐藥率，我國《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》[2]、AASLD[3]及《臺灣共識聲明》[4]中提出，推薦將ETV及TDF作為初治的CHB及乙型肝炎肝硬化（代償期或失代償期）患者的一線藥物。另一類抗病毒藥物為干擾素，由于價格、長期注射、患者依從性等問題限制了其在臨床中的應用。目前，臨床最常用的是核苷（酸）類藥物，特別是肝硬化患者。ETV是一種作用迅速、抑制HBV活性強、具有高耐藥基因屏障及安全性良好的抗病毒藥物[5]。TDF因零耐藥率、母嬰阻斷中的安全性和治療費用低而得到越來越多臨床醫(yī)師及患者的認可[6]。研究表明，替諾福韋較恩替卡韋具有更強的藥效，且乙肝病毒對替諾福韋產(chǎn)生的耐藥性也比較低，具有更高的安全性[7]。本研究旨在探討乙型肝炎肝硬化代償期患者使用ETV、TDF抗病毒治療的效果及安全性，詳細內(nèi)容如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取筆者所在醫(yī)院2015年6月-2017年5月收治的乙型肝炎肝硬化代償期患者220例作為研究對象。納入標準：符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》中肝硬化的診斷標準;肝硬化由乙型肝炎病毒所致。采用隨機分組法分為ETV組和TDF組，每組110例。隨訪TDF組失聯(lián)7例，ETV組失聯(lián)6例，最終分別納入103、104例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

1.2 方法

ETV組采用恩替卡韋分散片（正大天晴藥業(yè)集團生產(chǎn)，產(chǎn)品批號：150426201），0.5 mg/次，睡前（餐后至少2 h）服用。TDF組采用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（韋瑞德公司，產(chǎn)品批號：15045049），300 mg/次，晚餐后服用。兩組共觀察96周。

1.3 觀察指標及評價標準

治療24、48、72、96周后，觀察兩組乙肝病毒載量（HBV-DNA）低于檢測下限率、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）復常率、總膽紅素（TBIL）復常率、e抗原（HBeAg）轉(zhuǎn)陰率及肝臟硬度（E）。HBV-DNA<500 IU/ml為低于檢測下限。ALT<40 IU/L為復常。TBIL<21 μmol/L為復常。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 13.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組隨訪情況

ETV組肌酸激酶稍升高10例，囑其注意休息后指標顯著下降，未停藥。TDF組血磷稍低2例，血鈣、肌酐、尿素氮水平未見異常，給予補磷后恢復正常，未見明顯毒副作用。隨訪96周，兩組均未出現(xiàn)肝硬化失代償期及肝癌患者，且無耐藥現(xiàn)象。

2.2 兩組治療24、48、72、96周后HBV-DNA低于檢測下限率、ALT復常率、TBIL復常率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率及E比較

治療48、72、96周后，ETV組HBV-DNA低于檢測下限率、TBIL復常率均高于TDF組，ALT復常率均低于TDF組，但比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療72、96周后，ETV組HBeAg轉(zhuǎn)陰率均低于TDF組，E均高于TDF組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

3 討論

肝硬化的病理組織學特征包括因肝細胞彌漫性變性壞死繼而出現(xiàn)的彌漫性纖維化、小葉結構破壞致假小葉形成及再生結節(jié)、肝臟變形變硬，屬慢性進行性疾病[8]。目前，在我國引起肝硬化的主要病因是病毒性肝炎，以乙型肝炎最為常見。由乙型肝炎發(fā)展至肝硬化的時間長短不一，短則數(shù)月，長則數(shù)十年。無論乙型肝炎肝硬化患者體內(nèi)ALT和HBeAg處于何種情況，均建議積極采取長期抗乙肝病毒治療[2]?？挂腋尾《局委煹哪繕耸亲畲笙薅鹊亻L期抑制HBV復制，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化，延緩肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝細胞癌的進程，減少相關并發(fā)癥，從而改善患者生活質(zhì)量，并延長生存時間。對于初治乙型肝炎肝硬化代償期患者推薦首選ETV或TDF治療。研究表明，恩替卡韋與替諾福韋抗病毒治療能夠有效降低患者肝硬化程度[9]。

抗病毒藥物需長期服用，應隨時關注患者是否出現(xiàn)耐藥及不良反應等問題。國外研究表明，經(jīng)ETV治療的CHB患者5年耐藥率為1.2%，而TDF治療的CHB患者5年耐藥率為0[10-11]。TDF是替諾福韋經(jīng)轉(zhuǎn)換形成的無環(huán)核苷類似物，可在細胞內(nèi)被磷酸激酶活化為替諾福韋二磷酸，競爭性結合HBV-DNA反轉(zhuǎn)錄酶，從而起到終止HBV-DNA鏈延長和抑制病毒復制的作用，改善肝組織炎性壞死和肝纖維化[12-13]。尹丹萍等[14]研究提出，口服恩替卡韋后腎小球濾過率明顯降低，提示可能對腎功能造成不良影響。本研究對乙型肝炎肝硬化代償期患者采用ETV或TDF治療，隨訪96周發(fā)現(xiàn)，兩組均未出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象及嚴重不良反應，說明患者耐受性較好。治療24周后，ETV組HBV-DNA低于檢測下限率、ALT復常率、TBIL復常率均稍高于TDF組，提示ETV起效更迅速。隨著治療時間的延長，兩組HBV-DNA低于檢測下限率、ALT復常率、TBIL復常率均呈逐漸升高的趨勢，且治療48、72、96周后，ETV組HBV-DNA低于檢測下限率、TBIL復常率均稍高于TDF組，ALT復常率均稍低于TDF組，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），提示兩種藥物均可改善肝細胞炎性壞死情況，并能長期抑制病毒復制。治療72、96周后，ETV組HBeAg轉(zhuǎn)陰率均低于TDF組，E均高于TDF組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），提示隨著治療時間的延長，TDF在提高HBeAg轉(zhuǎn)陰率及改善肝纖維化方面更有優(yōu)勢。高沿航[15]在關于韓國的一項隊列研究中提到，雖然TDF和EVT均有改善炎癥反應的作用，但TDF的改善效果更為明顯。研究表明，慢性乙型肝炎患者和乙型肝炎肝硬化患者經(jīng)替諾福韋酯治療后，血清免疫球蛋白IgG、IgM、IgA水平均有不同程度下降，而補體C3、C4水平均有不同程度升高，表明替諾福韋酯抗病毒治療有助于患者體液免疫功能的恢復[16-17]。

綜上所述，長期使用ETV、TDF是安全的，且ETV起效更迅速，但TDF在提高HBeAg轉(zhuǎn)陰率及改善肝纖維化方面更有優(yōu)勢。希望本次研究能給肝病科醫(yī)師選擇抗病毒藥物提供幫助。此次研究仍存在一些缺點，因抗病毒治療是個長期的過程，本研究僅隨訪96周，相關數(shù)據(jù)可能出現(xiàn)偏差。同時，因未行肝穿病理學檢查，無法真正了解纖維化的改善情況。

參考文獻

[1]申恩華，王茉莉，王立紅，等.恩替卡韋和富馬酸替諾福韋二吡呋酯治療慢性乙型肝炎及乙型肝炎肝硬化抗病毒效果[J].中國醫(yī)藥導報，2018，15（28）：70-73.

[2]中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）[J/OL].中華實驗和臨床感染病雜志：電子版，2015，9（5）：570-589.

[3] Terrault N A，Lok A S，McMahon B J，et al.AASLD 2018 hepatitis B guidnce[J].Hepatology，2018，67（4）：1560-1599.

[4] Chien R N，Kao J H，Peng C Y.Taiwan consensus statement on the management of chronic hepatitis B[J].Journal of the Formosan Medical Association，2019，118（Pt1）：7-38.

[5] Chan H L，Thompson A，Martinot-Peignoux M，et al.Hepatitis B surface antigen quantification：why and how to use it in 2011-a core group report [J].

Journal of Hepatology，2011，55（5）：1121-1131.

[6] Grossi G，Viganò M，Loglio A，et al.Hepatitis B virus long-term impact of antiviral therapy nucleotside analogues（NUCs）[J].Liver International，2017，37（Suppl 1）：45-51.

[7]陳長洋，林志群，李小瑜.替諾福韋酯和恩替卡韋治療乙型肝炎的效果和用藥成本比較[J].中國藥房，2018，21（3）：397-400.

[8]周伯平，崇雨田.病毒性肝炎[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2011：682.

[9]劉密霞，孔鵬北，王文娟，等.替諾福韋酯與恩替卡韋治療e抗原陽性慢性乙型肝炎的療效比較[J].臨床合理用藥雜志，2018，11（17）：46-47.

[10] Keskin O，Ormeci A C，Baran B，et al.Efficacy of Tenofovir in Adefovir-experienced patients compared with treatment-na?ve patients with chronic hepatitis B[J].Antiviral Therapy，2014，19（6）：543-550.

[11] Pol S，Lampertico P.First-line treatment of chronic hepatitis B with entecavir or tenofovir in “real-life” settings：from clinical trials to clinical practice[J].Journal of Viral Hepatitis，2012，19（6）：377-386.

[12]李忠斌，邵清，李梵，等.替諾福韋酯單獨與聯(lián)合恩替卡韋挽救治療恩替卡韋治療拉米夫定經(jīng)治慢性乙型肝炎失敗患者療效比較[J].肝臟，2016，21（3）：165-167，208.

[13]汪夢.替諾福韋酯與拉米夫定治療慢性乙肝療效與安全性比較[J].當代醫(yī)學，2018，24（7）：107-109.

[14]尹丹萍，陳春明.替諾福韋酯與恩替卡韋對慢性乙型肝炎初治療患者的療效[J/OL].中華消化病與影像雜志：電子版，2018，8（1）：15-18.

[15]高沿航.恩替卡韋與替諾福韋治療的慢性乙型肝炎患者發(fā)生肝細胞癌的風險：一項韓國全國性隊列研究[J].臨床肝膽病雜志，2018，34（12）：2664.

[16]王方，王妮娜，魏嘉，等.替諾福韋酯經(jīng)治慢性乙型肝炎和乙型肝炎肝硬化患者血清免疫球蛋白和補體水平的變化[J/OL].中國肝臟病雜志：電子版，2018，10（4）：96-100.

[17]戚敬虎，鞠金昌，徐雷，等.富馬酸替諾福韋二吡呋酯單藥治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎的療效觀察[J].中華肝臟病雜志，2016，24（4）：307-309.

（收稿日期：2019-11-13） （本文編輯：李盈）

①龍巖市第二醫(yī)院 福建 龍巖 364000