張孟賢

【摘要】 目的：探討來(lái)氟米特輔助纈沙坦治療糖尿病腎病蛋白尿的療效及安全性。方法：將本院于2017年1月-2018年6月間收治的72例糖尿病腎病患者按照隨機(jī)數(shù)字法分為兩組，每組各36例。對(duì)照組予以纈沙坦治療，研究組予以來(lái)氟米特輔助纈沙坦治療。比較兩組患者臨床療效、24 h尿蛋白（24 h-Upro）、人血清白蛋白（Alb）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、血清丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）、尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：研究組患者臨床總有效率94.44%顯著高于對(duì)照組77.78%（P<0.05）。干預(yù)前，兩組患者24 h-Upro、血清Alb、TNF-α、IL-6、hs-CRP、SOD、MDA、GSH-Px水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;干預(yù)后，兩組24 h-Upro、血清Alb、TNF-α、IL-6、hs-CRP、SOD、MDA、GSH-Px水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且兩組與干預(yù)前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者干預(yù)前后BUN、Scr、AST、ALT水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。研究組患者不良反應(yīng)發(fā)生率11.11%與對(duì)照組13.89%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：來(lái)氟米特輔助纈沙坦治療糖尿病腎病蛋白尿可促進(jìn)其尿蛋白和生化指標(biāo)改善，改善機(jī)體的微炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)，且對(duì)肝腎功能無(wú)明顯影響。

【關(guān)鍵詞】 來(lái)氟米特 纈沙坦 糖尿病腎病 蛋白尿 炎癥

Efficacy and Safety of Leflunomide in Adjuvant Treatment of Proteinuria in Diabetic Nephropathy/ZHANG Mengxian. //Medical Innovation of China， 2020， 17（04）： 0-019

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy and safety of Leflunomide in combination with Valsartan in the treatment of proteinuria in diabetic nephropathy. Method： A total of 72 patients with diabetic nephropathy admitted to our hospital from January 2017 to June 2018 were randomly divided into two groups， 36 cases in each group. The control group was treated with Valsartan， the study group was treated with Leflunomide and Valsartan. The clinical efficacy， 24-hour urinary protein （24 h-Upro）， serum albumin （Alb）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-6 （IL-6）， hypersensitive C-reactive protein （hs-CRP）， serum Malondialdehyde （MDA）， superoxide dismutase （SOD）， Glutathione Peroxidase （GSH-Px）， urea Nitrogen （BUN）， creatinine （Scr）， Glutathione Transaminase （AST）， Alanine Transaminase （ALT） and occurrence of adverse reactions were compared between the two groups. Result： The clinical effective rate of the study group was 94.44% significantly higher than the control group of 77.78%， the difference was statistically significant （P<0.05）. The levels of 24 h-Upro， serum Alb， TNF-α， IL-6， hs-CRP， SOD， MDA and GSH-Px had no significant difference between the two groups before intervention （P>0.05）， but the levels of 24 h-Upro， serum Alb， TNF-α， IL-6， hs-CRP， SOD， MDA and GSH-Px had significant difference between the two groups after intervention （P<0.05）. There were no significant differences in BUN， Scr， AST and ALT levels between the two groups before and after intervention （P>0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the study group of 11.11% and the control group of 13.89% （P>0.05）.Conclusion： Leflunomide combined with Valsartan in the treatment of diabetic nephropathy proteinuria can promote the improvement of urinary protein and biochemical indicators， improve microinflammation and oxidative stress， and has no significant impact on liver and kidney function.

[Key words] Leflunomide Valsartan Diabetic nephropathy Proteinuria Inflammation

First-authors address： Fifth Peoples Hospital of Dongguan， Dongguan 523900， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.04.004

糖尿病腎病是臨床中常見的一種糖尿病并發(fā)癥，患者主要特征為高血壓、蛋白尿、腎功能損害等，糖尿病腎病最大的一個(gè)危害是蛋白尿，可加速腎衰竭和腎小球硬化進(jìn)程[1]。有研究表明，糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展與氧化應(yīng)激、血流動(dòng)力學(xué)改變、糖脂代謝紊亂、微炎癥狀態(tài)、微炎癥狀態(tài)等關(guān)系密切[2]。臨床中常給予患者控制蛋白尿延緩疾病進(jìn)展。纈沙坦是臨床中常見的一種血管緊張素受體拮抗劑，常用于糖尿病腎病治療中，但對(duì)控制蛋白尿的效果并不理想[3]。因此需要尋找更為有效的治療方式。來(lái)氟米特是一種異惡唑類免疫抑制劑，臨床中常用于腎臟疾病治療中，具有很好的臨床療效。本次研究中，將來(lái)氟米特輔助纈沙坦治療糖尿病腎病蛋白尿，以探尋其臨床價(jià)值，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將本院于2017年1月-2018年

6月收治的72例糖尿病腎病患者按照隨機(jī)數(shù)字法分為兩組，每組各36例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4];（2）24 h尿蛋白（24 h-Upro）定量均高于1 g/d;（3）Mogensen分期的臨床蛋白尿期[5];（4）肝功能和腎功能檢測(cè)顯示正常;（5）未服用保護(hù)腎臟、腎毒性、降低尿蛋白的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)本研究所使用藥物過(guò)敏;（2）合并其他器官嚴(yán)重疾病;（3）原發(fā)性腎病或其他原因繼發(fā)腎病;（4）妊娠哺乳期婦女;（5）酮癥酸中毒;（6）泌尿系統(tǒng)感染;（7）不配合相關(guān)檢查治療或不同意該研究。所有患者均知情且簽署知情同意書。

1.2 方法 對(duì)照組予以適當(dāng)休息、控制血壓、預(yù)防感染、控壓和降糖等治療以及低優(yōu)質(zhì)蛋白飲食。并予以80 mg/次纈沙坦（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20051350;生產(chǎn)企業(yè)：魯南貝特制藥有限公司;規(guī)格：40 mg*24片）治療，1次/d。將血壓控制在BP低于130/80 mm Hg，空腹血糖低于7 mmol/L，餐后2 h血糖低于9 mmol/L，糖化血紅蛋白低于7%。研究組加以20 mg/次來(lái)氟米特（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20050175;生產(chǎn)企業(yè)：福建匯天生物藥業(yè)有限公司;規(guī)格：10 mg*10片）輔助治療，1次/d。治療期間若谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平上升超過(guò)正常上限的2.5倍甚至更高，則停用來(lái)氟米特。兩組患者均治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及判斷標(biāo)準(zhǔn) 患者24 h-Upro下降幅度在50%以上，臨床癥狀完全消失為顯效;患者20%<24 h-Upro下降<50%，臨床癥狀好轉(zhuǎn)為有效;患者臨床癥狀無(wú)變化為無(wú)效[6]?？傆行?顯效+有效。兩組患者24 h-Upro、人血清白蛋白（Alb）、尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）和谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平均采用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)[7]。血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）水平采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)檢測(cè)[8]。超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平采用免疫熒光法檢測(cè)[9]。血清丙二醛（MDA）水平采用硫代巴比妥法檢測(cè)[10]，超氧化物歧化酶（SOD）水平采用黃嘌呤氧化酶法檢測(cè)[11]，谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）水平用二硫代二硝基苯甲酸法檢測(cè)[12]。記錄兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 對(duì)照組中男20例，女16例;年齡40～72歲，平均（49.42±6.59）歲;病程6～12年，平均（8.62±1.55）年。研究組中男19例，女17例;年齡41～74歲，平均（48.62±4.65）歲;病程7～13年，平均（8.21±1.97）年。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 研究組患者臨床總有效率為94.44%顯著高于對(duì)照組77.78%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.180，P<0.05）。見表1。

2.3 兩組干預(yù)前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 干預(yù)前，兩組患者24 h-Upro、血清Alb、TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。干預(yù)后，兩組24 h-Upro、血清Alb、TNF-α、IL-6、hs-CRP水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組干預(yù)后與干預(yù)前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組干預(yù)前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 干預(yù)前，兩組患者SOD、MDA、GSH-Px水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。干預(yù)后，兩組SOD、MDA、GSH-Px水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且兩組干預(yù)后氧化應(yīng)激指標(biāo)與干預(yù)前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組干預(yù)前后肝功能、腎功能、血常規(guī)指標(biāo)變化情況比較 兩組患者干預(yù)前后BUN、Scr、AST、ALT水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

2.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究組患者不良反應(yīng)發(fā)生率11.11%與對(duì)照組13.89%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.127，P>0.05）。見表5。

3 討論

糖尿病腎病是臨床中常見的一種糖尿病并發(fā)癥，可引發(fā)慢性腎衰竭。近年來(lái)，隨著人們生活水平的提高以及飲食習(xí)慣的改變等因素導(dǎo)致近年來(lái)糖尿病腎病發(fā)病率逐年上升，且呈年輕化趨勢(shì)，對(duì)人們健康和生活造成嚴(yán)重影響。因此需要積極采取措施防治糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展，進(jìn)而提高患者生存年限和生活質(zhì)量。

糖尿病腎病主要病理改變?yōu)槟I小球硬化，患者特征性臨床表現(xiàn)為高血壓、蛋白尿和腎功能損害[13]。而蛋白尿可加速腎功能惡化和腎小球的硬化[14]，對(duì)患者生命造成嚴(yán)重威脅。因此在治療糖尿病腎病過(guò)程中，需要采取有效措施降低患者尿蛋白水平。

有研究表明，高糖、脂質(zhì)代謝紊亂、血流動(dòng)力學(xué)、糖基化終末產(chǎn)物、氧化應(yīng)激、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、微炎癥狀態(tài)等因素在糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用[15]。持續(xù)高糖狀態(tài)可引發(fā)氧化應(yīng)激狀態(tài)導(dǎo)致微炎癥狀態(tài)，同時(shí)炎癥狀態(tài)加劇氧化應(yīng)激程度，兩者相互影響，形成惡性循環(huán)[16]。

有研究表明，血管緊張素Ⅱ激活是導(dǎo)致間質(zhì)纖維化和腎小球硬化的重要因素[17]。纈沙坦是非肽類血管緊張素Ⅱ拮抗劑，特異性地與血管緊張素Ⅱ的AT1受體結(jié)合，阻斷腎素、血管緊張素系統(tǒng)，降低患者腎小球毛細(xì)血管壓，舒張腎小球出球小動(dòng)脈，從而降低白蛋白水平[18]，并且去可有效結(jié)合過(guò)氧化物酶增殖物受體，對(duì)機(jī)體吞噬細(xì)胞功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，阻滯C-C趨化因子2b受體，抑制炎性因子聚集，從而改善機(jī)體炎癥狀態(tài)，同時(shí)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。并且纈沙坦在拮抗血管緊張素Ⅱ的同時(shí)可進(jìn)而降低機(jī)體體內(nèi)活性氧基團(tuán)（ROS）生成[19]，降低機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而緩解炎癥狀態(tài)，延緩腎功能損傷。

來(lái)氟米特是一種異唑類免疫抑制藥，在進(jìn)入人體后可轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚源x產(chǎn)物，可抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，抑制T淋巴細(xì)胞以及B淋巴細(xì)胞增殖，降低炎癥反應(yīng)，從而保護(hù)腎小球足細(xì)胞加強(qiáng)腎小球的濾過(guò)屏障，控制病情進(jìn)展，從而減少蛋白尿;并且抑制淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)和體液免疫反應(yīng)，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，從而降低免疫復(fù)合物損傷腎小管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而加快內(nèi)生肌酐排除，改善患者腎小管重吸收和腎小球?yàn)V過(guò)功能，降低蛋白尿水平[20]。

本次研究中，給予研究組患者來(lái)氟米特輔助纈沙坦治療，結(jié)果研究組患者臨床有效率顯著高于對(duì)照組，兩組24 h-Upro、血清Alb、TNF-α、IL-6、hs-CRP、SOD、MDA、GSH-Px水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。分析原因是因?yàn)閬?lái)氟米特輔助纈沙坦治療具有協(xié)同作用，彌補(bǔ)了單純用藥的不足，可有效改善機(jī)體炎癥狀態(tài)以及氧化應(yīng)激，從而降低蛋白尿水平，延緩腎功能損傷。兩組患者干預(yù)前后BUN、Scr、AST、ALT水平、不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)果可見，聯(lián)合用藥對(duì)肝腎功能無(wú)明顯影響，且不增加不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用具有一定安全性。但本次研究中，所選樣本數(shù)較少，觀察時(shí)間較短，研究尚存在不足，因此需進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，來(lái)氟米特輔助纈沙坦治療糖尿病腎病蛋白尿可促進(jìn)其尿蛋白和生化指標(biāo)改善，改善機(jī)體的微炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)，且對(duì)肝腎功能無(wú)明顯影響。

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（收稿日期：2019-07-16） （本文編輯：周亞杰）