李宗鋒，沈薇薇

(河北省秦皇島市第一醫(yī)院檢驗一科，河北 秦皇島 066000)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus ，GDM)是妊娠期初次發(fā)現(xiàn)或產(chǎn)生糖代謝紊亂性疾病，研究表明，全球GDM發(fā)病率為1%～14%，而我國患病率為1%～5%，且隨著人民生活水平和方式的改變及高齡孕婦的增多，患病率逐年增加[1]。由于孕婦腎臟負荷增加，故腎臟損害是GDM常見并發(fā)癥之一，嚴重時威脅孕婦生命[2]。很多患者由于腎功能損傷初期臨床癥狀不明顯，發(fā)現(xiàn)時已發(fā)生明顯腎功能損傷，錯過了最佳預防和臨床干預期，進而導致不良妊娠結(jié)局。因此，尋找診斷GDM腎功能早期損傷標志物意義重大。平均血小板體積(mean platelet volume，MPV)和血小板分布寬度(platelet distribution width，PDW)是能反映血小板活化、檢測血小板功能的實驗室指標[3]，已有研究表明，妊娠期孕婦外周血MPV和 PDW較正常值高，GDM患者此2項指標比正常妊娠期孕婦的升高[4]，且其濃度水平的變化與妊娠結(jié)局有關(guān)[5]。膽紅素是機體的代謝物，常用來評估肝膽系統(tǒng)疾病的病情[6]，近年來研究發(fā)現(xiàn)，膽紅素不僅是代謝產(chǎn)物，還是極其重要的抗炎和抗氧化因子。國內(nèi)有研究妊娠期孕婦體內(nèi)膽紅素水平較正常值低，且直接膽紅素是GDM發(fā)病的危險因素[7]。尚未有研究分析MPV、PDW和膽紅素與GDM腎功能早期損傷之間的關(guān)系。本研究分析GDM患者外周MPV、PDW值和血清總膽紅素(total bilirubin，TBIL)濃度水平的變化，并評估此3者對GDM腎功能早期損傷的臨床診斷價值，旨在為臨床醫(yī)生提供GDM患者腎損傷早發(fā)現(xiàn)、早治療和改善預后的新的有效的臨床檢驗指標。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2015年4月—2019年7月秦皇島市第一醫(yī)院就診的GDM患者154例為研究對象，參照國際糖尿病與妊娠研究組診斷標準：口服葡萄糖耐量試驗3項中有1項達到或超過參考值診斷為GDM(空腹血糖5.1 mmol/L，1 h血糖10.0 mmol/L，2 h血糖8.5 mmol/L)，根據(jù)估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)將分為腎功能正常組50例(eGFR≥90 mL/min)，年齡22～35歲，平均(27.30±3.15)歲，孕周24～38周，平均(30.53±3.96)周；腎功能早期受損組54例(60 mL/min≤eGFR<90 mL/min)，年齡26～37歲，平均(29.20±3.00)歲，孕周24～38周，平均(31.50±4.53)周；腎功能受損組50例(eGFR<60 mL/min)，年齡26～40歲，平均(30.73±4.80)歲，孕周24～40周，平均(30.97±4.54)周。另收集同期健康孕婦50例為對照組，年齡24～38歲，平均(30.63±4.63)歲，孕周24～36周，平均(29.63±3.33)周。4組年齡、孕周差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1MPV和PDW的檢測 用真空采血管抽取受檢者清晨空腹外周靜脈血2 mL ，選用Sysmex XE-2100全自動血細胞分析儀及配套試劑進行檢測。

1.2.2TBIL、胱抑素C(Cystatin C，CysC)、血尿素、肌酐(creatinine，CREA)的檢測 用真空采血管抽取受檢者清晨空腹外周靜脈血4 mL，4 000 r/min離心15 min，取血清保存于-70 ℃冰箱中待測，儀器選用日立7600全自動生化分析儀，試劑購自四川邁克生物股份有限公司。

1.3統(tǒng)計學方法 應用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料比較采用F檢驗、SNK-q檢驗；相關(guān)性采用pearson相關(guān)分析，影響因素確定采用多因素Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.14組MPV、PDW、TBIL、CysC、血尿素及CREA比較 腎功能正常組、腎功能早期受損組、腎功能受損組MPV、PDW、TBIL、CysC值高于對照組，腎功能正常組、腎功能早期受損組、腎功能受損組TBIL值低于對照組，腎功能早期受損組、腎功能受損組CREA值高于對照組，腎功能受損組血尿素值高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。腎功能早期受損組、腎功能受損組MPV、PDW、CysC值高于腎功能正常組，腎功能早期受損組、腎功能受損組TBIL值低于腎功能正常組，腎功能受損組血尿素、CREA值高于腎功能正常組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。腎功能受損組MPV、PDW、CysC、血尿素、CREA值高于腎功能早期受損組，腎功能受損組TBIL值低于腎功能早期受損組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

分組例數(shù)MPV(fL)PDW(%)TBIL(μmol/L)CysC(mg/L)血尿素(mmol/L)CREA(μmol/L)對照組5010.08±1.8312.24±1.9913.59±4.490.84±0.145.27±1.1862.60±16.83腎功能正常組5010.83±1.75*13.07±2.16*11.75±4.50*1.02±0.16*5.41±0.8068.88±17.00腎功能早期受損組5411.97±1.82*#15.00±1.83*#9.50±4.20*#1.30±0.34*#5.61±0.8471.67±13.27*腎功能受損組5012.86±2.20*#△16.00±1.59*#△7.12±4.23*#△2.98±1.79*#△9.44±5.27*#△138.16±74.78*#△F值20.97041.44020.79958.63027.02140.463P值<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001<0.001

*P值<0.05與對照組比較 #P值<0.05與腎功能正常組比較 △P值<0.05與腎功能早期受損組比較(SNK-q檢驗)

2.2相關(guān)性分析 MPV、PDW值與CysC濃度水平呈正相關(guān)(r=0.478、0.393，P<0.05)。TBIL值與CysC濃度水平呈負相關(guān)(r=-0.393，P<0.05)。

2.3MPV、PDW、TBIL、CysC與GDM患者腎功能損傷的Logistic回歸分析 以GDM患者發(fā)生腎功能損傷為因變量，以GDM發(fā)生腎功能損傷(否=0，有=1)、MPV(連續(xù)型變量)、PDW(連續(xù)型變量)、TBIL(連續(xù)型變量)、CysC(連續(xù)型變量)為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示 MPV、PDW、CysC是GDM發(fā)生腎功能損傷的危險因素，TBIL是保護因素。見表2。

表2 MPV、PDW、TBIL、CysC與GDM患者腎功能損傷的Logistic回歸分析Table 2 Logistic regression analysis of MPV, PDW, TBIL and CysC with renal function damage in patients with GDM

2.4MPV、PDW、TBIL、CysC對GDM患者腎早期損傷診斷效能評價 MPV、PDW、TBIL、CysC可用于診斷早期無明顯腎功能損傷敏感度和特異度均較高，其中以CysC最高，診斷效能最好。見表3，圖1，圖2。

表3 MPV、PDW、TBIL、CysC 對診斷GDM患者早期腎損傷ROC曲線結(jié)果Table 3 ROC curve results of MPV, PDW, TBIL and CysC for the diagnosis of early renal injury in patients with GDM (%)

圖1 MPV、PDW、CysC 對診斷GDM患者早期腎損傷ROC曲線

Figure 1 ROC curve of MPV, PDW and CysC for the diagnosis of early renal injury in patients with GDM

圖2 TBIL對診斷GDM患者早期腎損傷ROC曲線

Figure 2 ROC curve of TBIL for the diagnosis of early renal injury in patients with GDM

3 討 論

糖尿病腎病是發(fā)病隱匿、早期不易被察覺、常見的糖尿病并發(fā)癥。糖尿病腎病早期病情進展緩慢，極易漏診，發(fā)病晚期很難逆轉(zhuǎn)病情[8-9]。

GDM是妊娠期間首次發(fā)生或發(fā)現(xiàn)糖耐量異常的特殊類型糖尿病，是妊娠期間孕婦發(fā)病率最高的并發(fā)癥之一[10]。腎損傷是GDM常見的并發(fā)癥，其發(fā)病機制復雜多樣，可能與氧化應激和慢性炎癥等相關(guān)[11]。GDM腎損傷已成為僅次于各種腎小球腎炎的終末期腎病主要病因之一[12]，早期腎功能損傷時，缺乏顯著、典型的臨床癥狀，極易被臨床醫(yī)生漏診誤診。目前針對GDM腎損傷檢測的實驗室指標主要通過血尿素、CREA、尿蛋白定性等來判斷，腎臟代償功能強大，早期腎臟損傷臨床癥狀不顯著，以上常規(guī)實驗室指標檢測腎功能具有滯后性，因此尋找GDM早期腎功能損傷的實驗室指標具有重要的臨床意義。

MPV是血常規(guī)檢測的參數(shù)之一，反映單個血小板平均體積的指標，能反映血小板的活化程度，活化的血小板在血栓形成和發(fā)展中起重要作用[13]。以往有研究表明[14]，MPV在GDM患者中顯著升高。國內(nèi)研究表明，MPV可預測GDM的發(fā)生，對GDM有一定輔助診斷價值[15]。PDW作為反映血小板體積異質(zhì)性的參數(shù)，是反應MPV差異度的指標，隨著血小板體積差異度的增加，PDW值也隨著升高，血小板體積均一性越高，PDW值越低，故其變化與MPV保持一致，也可反應血小板活化程度[16]。本研究結(jié)果說明，隨著GDM腎功能損傷程度的加重MPV、PDW值也隨之升高，MPV、PDW是GDM發(fā)生腎功能損傷的危險因素。表明MPV、PDW與GDM患者腎功能損傷相關(guān)?？赡苁怯捎谀脱装Y之間有著密切的聯(lián)系，腎臟發(fā)生炎癥反應時產(chǎn)生的趨化因子和促炎因子能激活血小板，血小板激活后亦可釋放血栓素A2等縮血管和致栓活性物質(zhì)加重腎損傷。此外，MPV升高能夠激活炎性因子，進而損傷腎臟血管內(nèi)皮細胞，形成腎臟微血栓，加劇腎臟炎性損傷[17]。

妊娠者機體內(nèi)存在不同程度的氧化應激[18]，GDM由于血糖升高時，線粒體功能障礙，導致大量供電子體存從而造成體內(nèi)氧自由基水平上升，使機體內(nèi)氧化應激水平升高[19]。膽紅素是體內(nèi)內(nèi)源性抗炎因子和抗氧化劑[20]，能夠清除機體氧化應激時所產(chǎn)生的活性氧，保護組織器官不受活性氧的損害，減輕和清除機體氧化應激所產(chǎn)生的損傷，保護氧化應激介導的疾病[21]，其降低與疾病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[22]。本研究中GDM發(fā)生明顯腎功能損傷組TBIL值低于GDM腎功能早期損傷組，GDM發(fā)生明顯腎功能損傷組、腎功能早期損傷組TBIL值低于未發(fā)生腎功能損傷組，說明GDM患者腎功能損傷越重TBIL值越低，TBIL是GDM發(fā)生腎功能損傷的保護因素。腎臟是清除機體氧化應激的主要器官，受損時氧化應激加重，膽紅素在清除機體內(nèi)氧化應激產(chǎn)物的過程中消耗也隨之增加。故腎臟損傷越嚴重的GDM患者TBIL值越低。

血尿素、CREA作為反應腎功能損傷最常用的傳統(tǒng)標志物，但在腎功能早期受損時，并無明顯變化，且容易受性別、飲食、運動等諸多因素影響，這與本研究結(jié)果一致。CysC是廣泛存在于各種體液和有核細胞中的半胱氨酸酶抑制劑，其濃度水平不受年齡、飲食等影響。血流中CysC僅經(jīng)腎小球濾過而被清除，被近曲小管重吸收的CysC會被完全代謝掉，不回到循環(huán)系統(tǒng)中。因此，CysC值僅由腎小球濾過率所控制。已經(jīng)有研究表明，CysC不僅可作為GDM腎功能早期受損的標志物，這與本研究結(jié)果一致，還可綜合反映腎功能損傷情況。本研究結(jié)果顯示MPV、PDW值與CysC濃度水平呈正相關(guān)，TBIL值與CysC濃度水平呈負相關(guān)，這更加說明在一定程度上MPV、PDW、TBIL可反應GDM患者腎功能損傷情況。

ROC曲線分析結(jié)果可得出MPV、PDW、TBIL、CysC可用于診斷早期無明顯腎功能損傷的GDM患者。

綜上所述，GDM腎功能早期受損患者MPV、PDW、TBIL濃度水平較正常妊娠期孕婦比較，均有不同程度的改變。MPV、PDW、CysC是GDM發(fā)生腎功能損傷的危險因素，TBIL為保護因素。MPV、PDW、TBIL可能是診斷GDM腎功能早期受損敏感、可靠的實驗室指標，可有效的彌補傳統(tǒng)標志物的不足。這對診斷GDM腎臟損傷的早期發(fā)生、發(fā)展、延緩病情和改善預后有重要的臨床意義。