抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑治療骨與軟組織肉瘤的藥物安全管理共識(shí)

1 概述

肉瘤較為少見(jiàn)，因此在臨床使用抗血管生成靶向藥物的過(guò)程中，建議遵循以下4條原則：1）首先使用被中國(guó)藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市的抗血管生成靶向藥物，最好使用有適應(yīng)證的藥物；2）若為超適應(yīng)證用藥，需要一定的理論基礎(chǔ)，例如國(guó)內(nèi)外已開(kāi)展臨床研究并發(fā)表文獻(xiàn)，有確定療效者為先；3）推薦使用抗血管生成靶向藥物的醫(yī)生及醫(yī)療機(jī)構(gòu)有能力應(yīng)對(duì)該藥物可能引發(fā)的各項(xiàng)不良反應(yīng)及并發(fā)癥；4）簽署知情同意書，告知患者及家屬用藥的適應(yīng)證或超適應(yīng)證用藥，臨床研究結(jié)果及用藥后可能的不良反應(yīng)。

2 CTCAE不良反應(yīng)分級(jí)（版本4.03或5.0）

CTCAE（不良事件通用術(shù)語(yǔ)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)）最先用于腫瘤臨床試驗(yàn)不良事件報(bào)告，針對(duì)每個(gè)不良事件進(jìn)行嚴(yán)重程度級(jí)別劃分。最初設(shè)計(jì)最重要的目的是為了更細(xì)致地了解劑量和不良反應(yīng)之間的關(guān)系，它把不良事件（adverse events，AE）的嚴(yán)重程度進(jìn)行歸類，現(xiàn)在廣泛使用的是4.03版或者5.0版。腫瘤治療評(píng)估機(jī)構(gòu)（cancer therapy evaluation program，CTEP）發(fā)布的CTCAE 5.0 從2018年4月1日生效。CTCAE 在基于下述的基礎(chǔ)原則對(duì)每個(gè)AE 的嚴(yán)重程度（1級(jí)～5級(jí)）作了特定的臨床描述（表1），一般3級(jí)以上需要減量或暫停用藥。本文將抗血管生成靶向藥物比較常見(jiàn)的不良反應(yīng)處理進(jìn)行總結(jié)。

表1 不良事件分級(jí)及描述

3 證據(jù)水平

本共識(shí)充分應(yīng)用當(dāng)前可靠的臨床研究證據(jù)，結(jié)合專家臨床經(jīng)驗(yàn)達(dá)成共識(shí)，證據(jù)類別包含證據(jù)水平及專家共識(shí)程度。

4 用藥前基線檢查

基線值作為臨床評(píng)價(jià)的起點(diǎn)，通過(guò)一系列的體檢或?qū)嶒?yàn)室的檢測(cè)，確認(rèn)患者用藥前的狀態(tài)，以利于治療前后的對(duì)比?；€值應(yīng)盡量接近治療期，所有的患者都要進(jìn)行基線值的測(cè)定，盡量包含表2推薦的各項(xiàng)檢查項(xiàng)目。

表2 基線檢查項(xiàng)目

5 常見(jiàn)不良反應(yīng)及處理建議

5.1 醫(yī)學(xué)檢查

5.1.1 血小板計(jì)數(shù)降低 血小板計(jì)數(shù)降低在抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑（anti-angiognesis tyrosine kinase inhibitors，aaTKIs）治療過(guò)程中較為常見(jiàn)。其中，在索拉非尼治療進(jìn)展期骨肉瘤的臨床研究中，血小板降低的發(fā)生比例為23%[6]；索拉非尼聯(lián)合依維莫司治療進(jìn)展期骨肉瘤的臨床研究中，血小板降低的發(fā)生率為57.89%[7]；瑞戈非尼治療進(jìn)展期骨肉瘤的臨床研究中，血小板降低的發(fā)生率為10%[8]。在一項(xiàng)阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療進(jìn)展期骨肉瘤（NCT03359018）的臨床研究中，出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)降低的人數(shù)占總?cè)巳簲?shù)的比例為69.77%，其中出現(xiàn)3/4級(jí)AE的比例為4.65%。

5.1.2 白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低 白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低在aaTKIs治療過(guò)程中較為常見(jiàn)。其中，在索拉非尼治療進(jìn)展期骨肉瘤的臨床研究中，白細(xì)胞降低的發(fā)生比例為51%[6]；索拉非尼聯(lián)合依維莫司治療進(jìn)展期骨肉瘤的臨床研究中，白細(xì)胞降低的發(fā)生率為36.84%[7]；瑞戈非尼治療進(jìn)展期骨肉瘤的臨床研究中，白細(xì)胞降低的發(fā)生率為17%[9]；阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療進(jìn)展期骨肉瘤（NCT03359018）的臨床研究中，出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低的人數(shù)占總?cè)巳簲?shù)的比例為37.21%，其中，出現(xiàn)3/4級(jí)AE的比例為4.65%。

5.2 肝功能異常

5.2.1 單純丙氨酸/天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高 本部分只涉及單純轉(zhuǎn)氨酶升高，若合并有膽紅素升高，詳見(jiàn)藥物性肝損害（5.2.3）。轉(zhuǎn)氨酶升高在帕唑帕尼的臨床研究中常見(jiàn)且發(fā)生率更高，其治療惡性孤立性纖維瘤的Ⅱ期研究顯示谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高比例為56%、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高比例為47%[10]，EORTC 62043研究也有類似結(jié)論，帕唑帕尼組ALT、AST升高比例分別為50%和46.4%[11]。索拉非尼治療轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)肉瘤的研究顯示其導(dǎo)致ALT和AST升高的比例僅為9%和7%[12]，阿帕替尼治療晚期骨肉瘤的研究表明阿帕替尼所致轉(zhuǎn)氨酶升高比例僅為2.7%[13]。

5.2.2 血膽紅素升高 本部分只涉及單純血膽紅素升高，如果合并轉(zhuǎn)氨酶的升高，除外其他基礎(chǔ)肝病的影響，則考慮為藥物性肝損害，具體分級(jí)及處理原則見(jiàn)表3。藥物性肝損害的處理參考后續(xù)的AE處理原則。

表3 血膽紅素升高分級(jí)及推薦處理原則

5.2.3 藥物性肝損害 在排除其他基礎(chǔ)肝病或者感染性肝病的基礎(chǔ)上，通過(guò)臨床分析，考慮為單純藥物引起的肝臟損害時(shí)，參考以下藥物性肝損害的處理原則。

根據(jù)1989年CIOMS 確立的標(biāo)準(zhǔn)，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）藥物肝毒性指導(dǎo)委員會(huì)（Drug Hepatotoxicity Steering Committee，DHSC）提出了3 型診斷標(biāo)準(zhǔn)。急性藥物性肝損害分為肝細(xì)胞型、膽汁淤積型和混合型。

5.3 心血管疾病

5.3.1 竇性心動(dòng)過(guò)速 在所有抗血管生成的研究中，竇性心動(dòng)過(guò)速均是一個(gè)少見(jiàn)的AE。當(dāng)出現(xiàn)時(shí)，需要首先排除其他心臟基礎(chǔ)疾患及可能誘發(fā)心動(dòng)過(guò)速的原因。在阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療進(jìn)展期骨肉瘤（NCT03359018）的臨床研究中，出現(xiàn)竇性心動(dòng)過(guò)速的人數(shù)占總?cè)巳簲?shù)的比例為11.63%，且均屬于1/2級(jí)。

5.3.2 心電圖QTc間期延長(zhǎng) 心電圖QTc間期延長(zhǎng)并不常見(jiàn)。在治療慢性髓細(xì)胞白血病的臨床試驗(yàn)中，伊馬替尼、尼洛替尼、達(dá)沙替尼心電圖QTc間期延長(zhǎng)的發(fā)生比例為5%～8%；而索拉非尼以及索拉非尼聯(lián)合依維莫司、瑞戈非尼治療進(jìn)展期骨肉瘤的臨床研究中，均尚無(wú)心電圖QTc間期延長(zhǎng)的報(bào)道[17]。本項(xiàng)AE 被認(rèn)為是慢性心衰的前兆，尚無(wú)特異有效的處理辦法。

5.3.3 高血壓 高血壓是使用aa-TKIs最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，在多項(xiàng)研究中顯示為預(yù)后良好的一個(gè)臨床標(biāo)志，但是處理不當(dāng)，往往會(huì)導(dǎo)致劑量限制性毒性，影響療效。安羅替尼單藥導(dǎo)致高血壓的發(fā)生比例在aa-TKIs中較高，其治療軟組織肉瘤的研究中所有級(jí)別高血壓發(fā)生率為42%，3/4級(jí)的發(fā)生率為4.8%[18]。單藥索拉非尼高血壓的發(fā)生率為1.6%～18.8%[6，12]，舒尼替尼治療胃腸道間質(zhì)瘤的研究中僅有8%的患者出現(xiàn)了高血壓[19]，阿帕替尼治療骨肉瘤的研究中高血壓的發(fā)生率為18.92%[13]。高血壓的不良反應(yīng)通?？煽兀赏ㄟ^(guò)停藥或調(diào)整劑量實(shí)現(xiàn)控制和逆轉(zhuǎn)。

使用靶向藥之前應(yīng)當(dāng)詢問(wèn)患者是否有高血壓病史，使用藥物情況及用藥后是否將血壓控制到正常水平。已有高血壓病史及腦血管疾病的患者，建議謹(jǐn)慎使用抗血管生成靶向藥物，用藥后高血壓急癥的發(fā)生率顯著升高，有腦血管疾病者，建議用藥前給予腦血管彩超/腦部核磁檢查。具體分級(jí)及處理原則詳表4。

5.4 內(nèi)分泌疾病

5.4.1 甲狀腺功能減退 在多項(xiàng)抗血管生成靶向藥治療腎透明細(xì)胞癌的臨床試驗(yàn)中，甲狀腺功能減退的發(fā)生比例為14.3%，且為預(yù)后良好的生物學(xué)標(biāo)志；帕唑帕尼治療惡性孤立性纖維瘤的臨床研究中，甲狀腺功能減退的發(fā)生率為14%[10]，安羅替尼治療肉瘤的研究中甲狀腺功能減退發(fā)生的比例為19%[18]。而在多項(xiàng)肉瘤的臨床研究中，如索拉非尼、索拉非尼聯(lián)合依維莫司、瑞戈非尼等，均未見(jiàn)甲狀腺功能減退的報(bào)道。在阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療進(jìn)展期骨肉瘤（NCT03359018）的臨床研究中，出現(xiàn)甲狀腺功能減退的患者占總?cè)巳簲?shù)的比例為81.40%，其中，出現(xiàn)3/4級(jí)AE的比例為2.33%，考慮這一不良反應(yīng)主要為免疫治療所引起。具體分級(jí)及處理原則見(jiàn)表5。

5.5 消化道疾病

5.5.1 口腔黏膜炎 在多項(xiàng)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）介導(dǎo)的aa-TKIs的臨床研究中，口腔黏膜炎均是最常見(jiàn)的AE，總體發(fā)生率為11%～38%，主要為1/2級(jí)，23.7%的患者在用藥后中位1.9個(gè)月后出現(xiàn)，3/4級(jí)口腔黏膜炎的發(fā)生率較低，僅出現(xiàn)在1%～3%的患者群[27]。具體分級(jí)及處理原則見(jiàn)表6。

5.5.2 腹瀉 在臨床試驗(yàn)中，卡博替尼的腹瀉發(fā)生率比其他aa-TKIs高，約為50%[30]，瑞戈非尼的腹瀉發(fā)生率約40.2%[8]，索拉非尼約26%[6]，安羅替尼為27%[18]，阿帕替尼單藥為19%～20%[13-14]，阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療進(jìn)展期骨肉瘤（NCT03359018），出現(xiàn)腹瀉的患者占總?cè)巳簲?shù)的比例為48.84%。具體分級(jí)及處理原則見(jiàn)表7。

表4 高血壓分級(jí)及推薦處理原則

表5 甲狀腺功能減退分級(jí)及推薦處理原則

表6 口腔黏膜炎分級(jí)及推薦處理原則

5.5.3 腹痛 腹痛往往和腹瀉合并存在，在阿帕替尼相關(guān)的臨床試驗(yàn)中，腹痛的發(fā)生率約4.65%，帕唑帕尼治療惡性孤立性纖維瘤的研究中腹痛發(fā)生率為14%[10]，在安羅替尼治療肉瘤的研究中12%的患者出現(xiàn)了胃痛的癥狀[18]。值得一提的是，需要警惕貝伐珠單抗在治療過(guò)程中出現(xiàn)腸穿孔的現(xiàn)象。阿帕替尼等aa-TKIs還容易引起膽汁淤積性肝炎，也可能引起慢性腹痛，需要引起必要的重視。

5.5.4 牙痛 牙痛的不良反應(yīng)在已發(fā)表的文獻(xiàn)中尚未見(jiàn)報(bào)道，但在臨床中偶有遇到。

5.5.5 惡心、嘔吐 惡心、嘔吐是消化系統(tǒng)最常出現(xiàn)的AE之一。它以反胃和/或急需嘔吐為特征，導(dǎo)致代謝紊亂及體重減輕，對(duì)患者的生活帶來(lái)諸多影響，降低藥物的依從性。aa-TKIs 引起的惡心嘔吐與鉑類等化療藥物相比較輕，總體發(fā)生率為14%～28%，大多數(shù)3/4級(jí)AE報(bào)道在5%以下[8，10-11，36]。

5.5.6 肛門黏膜炎及出血 肛門黏膜炎在文獻(xiàn)中偶見(jiàn)報(bào)道，一項(xiàng)阿帕替尼治療骨肉瘤的臨床研究中顯示有2例患者出現(xiàn)肛門潰瘍，均為2級(jí)AE[14]。

5.5.7 慢性胰腺炎或膽囊炎 慢性胰腺炎或膽囊炎與aa-TKIs的關(guān)系尚不明確，較為罕見(jiàn)，Xie等[13]的阿帕替尼治療進(jìn)展期骨肉瘤的研究中1例患者發(fā)生了3級(jí)膽囊炎和2級(jí)胰腺炎，發(fā)生率為2.7%，其他藥物尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。

5.6 一般病情和用藥部位的表現(xiàn)

5.6.1 疲勞 疲勞是aa-TKIs 最為常見(jiàn)的不良反應(yīng)，絕大多數(shù)臨床研究均有報(bào)道，發(fā)生率為17%～65%，帕唑帕尼和舒尼替尼相關(guān)的治療中最為常見(jiàn)，帕唑帕尼治療惡性孤立性纖維瘤與軟組織肉瘤的兩項(xiàng)研究中疲勞的總體發(fā)生率分別為47%和49%，3級(jí)疲勞的發(fā)生率分別為6%和13%[10，36]。索拉非尼導(dǎo)致的疲勞發(fā)生率相對(duì)較低，其治療血管肉瘤和骨肉瘤的兩項(xiàng)研究中，疲勞的總體發(fā)生率僅為16%和17%[6，12]，阿帕替尼、安羅替尼、瑞戈非尼導(dǎo)致疲勞發(fā)生的比例在35%左右[8，10，13]。

5.7 創(chuàng)傷、中毒和操作并發(fā)癥

5.7.1 創(chuàng)口并發(fā)癥（傷口問(wèn)題） 關(guān)于使用靶向藥物的術(shù)前停藥時(shí)間，取決于手術(shù)方式（淺表手術(shù)或深部手術(shù)，手術(shù)出血量多少的估計(jì)），暫?？诜邢蛩幬锏?～6個(gè)半衰期，結(jié)合臨床實(shí)際，綜合考慮。對(duì)于肥胖患者，尤其要注意傷口問(wèn)題。靶向藥物的傷口愈合困難通常是從脂肪液化不愈合開(kāi)始，建議清創(chuàng)時(shí)將脂肪成分清除干凈，僅留肌肉成分，術(shù)后停藥約8～10個(gè)半衰期后再口服藥物愈合率高[35]。具體分級(jí)及處理原則見(jiàn)表8。

表7 腹瀉分級(jí)及推薦處理原則

5.8 新陳代謝與營(yíng)養(yǎng)不良

5.8.1 低鉀血癥 低鉀血癥定義為實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示，血液中鉀濃度低，aa-TKIs 治療可能會(huì)導(dǎo)致鉀代謝紊亂，尤其是血鉀濃度異常，但臨床研究中相關(guān)報(bào)道較少。導(dǎo)致低血鉀的原因也可能是患者因治療引起的惡心嘔吐、腹瀉等。Xie 等[13]在阿帕替尼治療骨肉瘤的研究中有8.11%的患者出現(xiàn)了低鉀血癥；而在帕唑帕尼治療惡性孤立性纖維瘤的研究中則有14%的患者出現(xiàn)了高鉀血癥[10]。

5.8.2 高甘油三酯血癥 高甘油三酯血癥是一種異族性甘油三酯蛋白合成或降解障礙，在aa-TKIs治療肉瘤的報(bào)道中該AE較罕見(jiàn)，通常在中國(guó)人群中有報(bào)道。阿帕替尼治療骨肉瘤的研究中27.3%的患者發(fā)生了高甘油三酯血癥，其中3級(jí)AE的發(fā)生率為2.7%[13]。安羅替尼治療軟組織肉瘤的研究中高甘油三脂血癥是發(fā)生率最高的AE，所有級(jí)別AE為44%，3/4級(jí)為3.6%[18]。

5.8.3 厭食癥 厭食癥或者飲食改變是口腔并發(fā)癥的表現(xiàn)之一，主要表現(xiàn)為食欲減退，厭食癥的報(bào)道多出現(xiàn)在帕唑帕尼、瑞戈非尼、阿帕替尼和舒尼替尼的研究中，發(fā)生率在17%～37%[8，10，13，19，36]，阿帕替尼所致厭食癥的發(fā)生率較高，在一項(xiàng)阿帕替尼治療骨肉瘤的前瞻性研究和一篇回顧性分析中其導(dǎo)致厭食的發(fā)生率達(dá)到35%以上，不過(guò)3級(jí)以上厭食癥發(fā)生率較低[13-14]，帕唑帕尼、瑞戈非尼和舒尼替尼相關(guān)厭食癥的發(fā)生率在18%左右[8，10，19，36]。具體分級(jí)及處理原則見(jiàn)表9。

5.9 骨骼肌和結(jié)締組織疾病

5.9.1 四肢痛 有文獻(xiàn)報(bào)道，有20%～30%經(jīng)過(guò)TKI治療的患者會(huì)出現(xiàn)骨骼肌痛[8-9，13]。但這種癥狀通常是短暫的，并且可以通過(guò)藥物預(yù)防和處理。

5.10 精神疾病

5.10.1 失眠癥 失眠和患者的多種因素相關(guān)，如皮疹、疼痛均可能導(dǎo)致患者入睡困難或頻繁起夜，失眠在aa-TKIs治療肉瘤的研究中較為罕見(jiàn)，僅有阿帕替尼的一項(xiàng)回顧性分析報(bào)道過(guò)5.41%的發(fā)生率[14]。

5.11 腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病

蛋白尿定義為尿液中蛋白含量過(guò)高，通過(guò)尿液試紙檢查對(duì)尿液中蛋白進(jìn)行評(píng)價(jià)后得出的不同等級(jí)為1+、2+、3+、4+。蛋白尿在整體aa-TKIs AE中出現(xiàn)較少，僅在中國(guó)人群的研究中有報(bào)道，其中安羅替尼單藥治療軟組織肉瘤的研究中蛋白尿的發(fā)生率為37%[18]，阿帕替尼單藥治療晚期高級(jí)別骨肉瘤發(fā)生率為10.81%[13]。本指南中推薦的中成藥制劑，僅為中國(guó)指南推薦，應(yīng)根據(jù)腎內(nèi)科會(huì)診意見(jiàn)，建議酌情使用。

5.12 呼吸道、胸腔和縱隔疾病

5.12.1 氣胸 氣胸是肉瘤患者接受aa-TKIs 治療的常見(jiàn)并發(fā)癥。在索拉非尼治療進(jìn)展期骨肉瘤的臨床研究中，氣胸的發(fā)生比例為3%；索拉非尼聯(lián)合依維莫司治療進(jìn)展期骨肉瘤的臨床研究中，氣胸的發(fā)生率為3%[7]；瑞戈非尼治療進(jìn)展期骨肉瘤的臨床研究中，尚無(wú)氣胸的報(bào)道[9]。阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療進(jìn)展期骨肉瘤的臨床研究中，出現(xiàn)氣胸的患者占總?cè)巳簲?shù)的比例為20.93%，其中，出現(xiàn)3/4級(jí)AE的比例為6.98%。單藥阿帕替尼治療進(jìn)展期骨肉瘤的臨床研究中，氣胸的發(fā)生比率約為32.43%[13]。氣胸可能是肉瘤肺轉(zhuǎn)移治療有效的標(biāo)志，但是處理不當(dāng)，可能導(dǎo)致膿胸，縮短患者的生存期。

氣胸的主要癥狀是：胸痛、呼吸困難等。建議使用靶向藥物前詢問(wèn)患者是否有肺大泡病史，在用藥前影像學(xué)檢查排查是否存在氣胸高危因素，出現(xiàn)氣胸后，建議根據(jù)胸外科意見(jiàn)，給予胸腔閉式引流，及時(shí)復(fù)查胸片。如果在治療過(guò)程中肺部復(fù)張后，建議給予行胸膜腔黏連術(shù)，黏連劑的選擇有滑石粉、碘劑、抗生素等。將黏合劑自胸腔閉式引流管內(nèi)注入，囑患者變換體位，并每2～3天重復(fù)1次，共重復(fù)注入3～5次（若出現(xiàn)高熱，常規(guī)對(duì)癥處理）。排氣過(guò)程中如果深呼吸/咳嗽時(shí)水珠不再浮動(dòng)，不再有氣體排出，夾閉閉式引流1～2天后再打開(kāi)，仍然不再浮動(dòng)，可以嘗試拔除胸腔閉式引流。具體分級(jí)及處理原則見(jiàn)表10。

5.12.2 嘶啞、咽部疼痛 偶見(jiàn)aa-TKIs相關(guān)嘶啞和咽痛的AE，安羅替尼單藥治療軟組織肉瘤的研究中報(bào)道32%的患者發(fā)生了咽部疼痛，17%的患者出現(xiàn)了嘶啞[18]，瑞戈非尼治療胃腸道間質(zhì)瘤的研究中發(fā)生嘶啞的患者為22%，其中4.5%的患者發(fā)生了Ⅲ級(jí)嘶啞[8]，其發(fā)生機(jī)制尚不清楚。

5.13 皮膚和皮下組織疾病

5.13.1 手足綜合征 手足綜合征是aa-TKIs最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一。當(dāng)出現(xiàn)手掌和腳底變紅，明顯不舒服，腫脹，麻刺感時(shí)，提示可能與藥物有關(guān)。其中，在索拉非尼治療進(jìn)展期骨肉瘤的臨床研究中，手足綜合征的發(fā)生比例為37.0%[6]；安羅替尼單藥治療軟組織肉瘤的研究中，43%的患者出現(xiàn)了手足綜合征[18]；索拉非尼聯(lián)合依維莫司治療進(jìn)展期骨肉瘤的臨床研究中，手足綜合征的發(fā)生率為71.0%[7]；瑞戈非尼治療進(jìn)展期骨肉瘤的臨床研究中，手足綜合征的發(fā)生率為51%[9]。阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療進(jìn)展期骨肉瘤NCT03359018）的臨床研究中，出現(xiàn)手足綜合征的人數(shù)占總?cè)巳簲?shù)的比例為48.84%，其中，出現(xiàn)3/4級(jí)AE的比例為4.65%。具體分級(jí)及處理原則見(jiàn)表11。

5.13.2 皮膚色素減退 皮膚色素減退常常和毛發(fā)色素減退合并存在，如果沒(méi)有影響患者的心理、社會(huì)、精神生活，無(wú)需特殊處理。在一項(xiàng)帕唑帕尼治療惡性孤立纖維瘤的Ⅱ期研究中，1～2級(jí)皮膚或頭發(fā)色素減退的發(fā)生率為22%，3級(jí)AE發(fā)生率為3%[10]。

6 合并用藥注意事項(xiàng)

合并使用細(xì)胞色素P450（CYP3A）誘導(dǎo)劑、抑制劑或經(jīng)該酶代謝的藥物時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎用藥?？寡苌砂邢蛩幗?jīng)CYP3A廣泛代謝，因此，應(yīng)考慮藥物間的相互作用，盡可能避免將這些靶向藥物與干擾P450酶系統(tǒng)的藥物合用。

大多數(shù)靶向藥物在體內(nèi)需經(jīng)CYP3A4代謝轉(zhuǎn)化，而許多臨床常用藥物又是CYP3A4的強(qiáng)誘導(dǎo)劑或抑制劑。強(qiáng)誘導(dǎo)劑與經(jīng)CYP3A4代謝的靶向藥物合并用藥時(shí)，可增強(qiáng)靶向藥物的代謝速率。而CYP3A4抑制劑與靶向藥物同時(shí)使用時(shí)，則降低靶向藥的代謝速率。底物與CYP3A4的結(jié)合方式較為復(fù)雜，可同時(shí)結(jié)合多個(gè)底物。當(dāng)同時(shí)與CYP3A4結(jié)合的底物＞1個(gè)時(shí)，一個(gè)底物的結(jié)合可能激活某底物，也可能抑制另外一個(gè)底物。常見(jiàn)臨床藥物或食物作為CYP3A4誘導(dǎo)劑或抑制劑的分類見(jiàn)表12。

表11 手足癥候綜合征分級(jí)及推薦處理原則

表12 CYP3A4誘導(dǎo)劑或抑制劑舉例

表12 CYP3A4誘導(dǎo)劑或抑制劑舉例（續(xù)表12）

7 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑在治療骨與軟組織肉瘤的過(guò)程中可導(dǎo)致多種不良反應(yīng)的發(fā)生，但通過(guò)及時(shí)有效的處理能夠得以控制，從而確保藥物的安全性及有效性，同時(shí)保障患者能夠持續(xù)治療，增強(qiáng)用藥信心，提高生存質(zhì)量。伴隨新研究成果的出現(xiàn)，專家委員會(huì)將定期更新本共識(shí)。

專家共識(shí)委員會(huì)

專家組組長(zhǎng)

郭 衛(wèi) 北京大學(xué)人民醫(yī)院

執(zhí)筆人

謝 璐 北京大學(xué)人民醫(yī)院

專家組成員（按姓氏漢語(yǔ)拼音排序）

蔡鄭東 上海市第一人民醫(yī)院

陳 靜 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院

華瑩奇 上海市第一人民醫(yī)院

李建民 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院

林建華 福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

牛曉輝 北京積水潭醫(yī)院

曲國(guó)蕃 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

邵增務(wù) 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院

沈靖南 中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院

屠重棋 四川大學(xué)附屬華西醫(yī)院

王 臻 空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院

吳 荻 吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院

吳蘇稼 東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院

肖建如 上海長(zhǎng)征醫(yī)院

姚 陽(yáng) 上海市第六人民醫(yī)院

楊 誠(chéng) 第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院

葉招明 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院

于秀淳 解放軍第九六零醫(yī)院

張偉濱 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院

張聞力 四川大學(xué)華西醫(yī)院

張曉晶 遼寧省腫瘤醫(yī)院

附錄

表1 證據(jù)類別

表2 血小板計(jì)數(shù)降低分級(jí)及推薦處理原則

表3 白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低分級(jí)及推薦處理原則

表4 單純丙氨酸天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高分級(jí)及推薦處理原則

表5 藥物性肝損害分級(jí)及推薦處理原則

表6 竇性心動(dòng)過(guò)速分級(jí)及推薦處理原則

表7 心電圖QTc間期延長(zhǎng)分級(jí)及推薦處理原則

表8 腹痛分級(jí)及推薦處理原則

表9 牙痛分級(jí)及推薦處理原則

表10 惡心、嘔吐分級(jí)及推薦處理原則

表11 肛門黏膜炎及出血分級(jí)及推薦處理原則

表12 慢性胰腺炎或膽囊炎分級(jí)及推薦處理原則

表13 疲勞分級(jí)及推薦處理原則

表14 低鉀血癥分級(jí)及推薦處理原則

表15 高甘油三酯血癥分級(jí)及推薦處理原則

表16 四肢痛分級(jí)及推薦處理原則

表17 失眠癥分級(jí)及推薦處理原則

表18 蛋白尿分級(jí)及推薦處理原則

表19 嘶啞、咽部疼痛分級(jí)及推薦處理原則

表20 皮膚色素減退分級(jí)及推薦處理原則