FOLFOX4聯(lián)合紫衫醇脂質(zhì)體與XELOX方案一線治療晚期胃癌的療效觀察

許亞鳳,李相勇,王亞萍,譚琴,陳旭峰

胃癌起源于胃壁黏膜上皮細(xì)胞，是消化道中常見的惡性腫瘤，其死亡率較高，且近年來正朝著年輕化方向發(fā)展[1-2]。該病的主要臨床表現(xiàn)為上腹不適、食欲下降、乏力、惡心等癥狀，而早期卻無(wú)明顯癥狀，常與胃炎、胃潰瘍等疾病相似，不易被重視，往往就診時(shí)已經(jīng)處于中晚期，導(dǎo)致許多患者錯(cuò)過了最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生命安全[3-4]。目前臨床上化療是治療晚期胃癌的主要方法，以往傳統(tǒng)單一用藥化療方案治療效果不佳，不良反應(yīng)較多，耐受性差，不被廣大患者所接受[5]。相關(guān)研究表明[6]，聯(lián)合用藥治療晚期胃癌具有極佳的效果，不良反應(yīng)減少，延長(zhǎng)患者的整體生存期，明顯改善生活質(zhì)量[12]。因此，本文為了觀察FOLFOX4聯(lián)合紫衫醇脂質(zhì)體與XELOX方案一線治療晚期胃癌的療效，對(duì)收治的110例晚期胃癌患者的臨床資料進(jìn)行分析?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

選取2013年2月至2016年2月我院收治的110例晚期胃癌患者，應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組(n=55)和對(duì)照組(n=55)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者經(jīng)過臨床診斷、胃鏡活檢病理確診為胃癌晚期；②經(jīng)過確診生命體征平穩(wěn)正常者，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月者；③無(wú)心、肺、肝功能等重要器官疾病者；④無(wú)化療禁忌癥者；⑤本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬同意參與本次治療，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①具有一個(gè)月內(nèi)局部放療、化療經(jīng)歷者；②具有語(yǔ)言障礙、精神障礙、心里疾病者；③對(duì)化療藥物不耐受、過敏者；④具有合并其它惡性腫瘤者；⑤具有凝血障礙、心血管重大疾病者；

研究組患者55例，其中男37例，女18例，年齡40～75歲，平均年齡(55.46±10.72)歲，體重45～80 kg，平均體重(65.32±13.15)kg；組織病理學(xué)分類：低分化腺癌10例，中分化腺癌15例，高分化腺癌13例，黏液腺癌5例，印戒細(xì)胞癌12例；經(jīng)過TNM分期，其中Ⅲa期30例，Ⅲb25期。對(duì)照組患者55例，其中男38例，女17例，年齡41～76歲，平均年齡(56.26±11.32)歲，體重47～78 kg，平均體重(64.14±14.05)kg；組織病理學(xué)分類：低分化腺癌11例，中分化腺癌14例，高分化腺癌15例，黏液腺癌4例，印戒細(xì)胞癌11例；經(jīng)TNM分期，其中Ⅲa期31例，Ⅲb24期。對(duì)比分析兩組患者的一般資料，其差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 手術(shù)方法

兩組患者化療6 h和12 h前均給予口服地塞米松(生產(chǎn)企業(yè)：山西亨瑞達(dá)制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H14022127，規(guī)格：0.75 mg×30片)，預(yù)防過敏反應(yīng)；給予昂丹司瓊(生產(chǎn)企業(yè)：濟(jì)南永寧制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20064864，規(guī)格：4 mL∶8 mg)、胃復(fù)安(生產(chǎn)企業(yè)：山西云鵬制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H14020782，規(guī)格：5 mg×100片)防吐，化療期間注意保暖和充分營(yíng)養(yǎng)支持，且每周復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖、肝腎功能，并注意保暖和充分營(yíng)養(yǎng)支持。

對(duì)照組患者采用XELOX(卡培他濱+奧沙利鉑)方案治療。第1天給予患者靜脈滴注85 mg/m2奧沙利鉑(生產(chǎn)企業(yè)：山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20123347，規(guī)格：100 mg)，滴注2 h；第1～14天給予患者早晚餐半小時(shí)后口服100 mg/m2卡培他濱(生產(chǎn)企業(yè)：上海羅氏制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20073023，規(guī)格：鋁塑包裝，0.15 g，30片)，2次/d。每21 d為一個(gè)周期，共化療2個(gè)周期。

研究組患者采用FOLFOX4(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶)聯(lián)合紫衫醇脂質(zhì)體方案治療。給予患者靜脈滴注135 mg/m2紫杉醇脂質(zhì)體(生產(chǎn)企業(yè)：南京綠葉思科藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030357，規(guī)格：30 mg)，滴注3 h，第1天和第8天各1次；第1天給予患者靜脈滴注85 mg/m2奧沙利鉑，滴注2 h；第1～2天給予靜脈滴注200 mg/m2亞葉酸鈣(生產(chǎn)企業(yè)：上海華聯(lián)制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31021669，規(guī)格：100 mg)，滴注2 h；第1～2天給予靜脈滴注600 mg/m25-氟尿嘧啶(生產(chǎn)企業(yè)：上海旭東海普藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31020593，規(guī)格：10 mL×5支)，共維持滴注22 h；每?jī)芍苤貜?fù)一次，四周為一個(gè)治療周期，均接受2個(gè)周期的化療。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)近期療效[7]：依據(jù)RECIST進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)，其中腫瘤病灶全數(shù)消失，并保持4周判定為完全緩解(CR)；病灶縮小≥30%，并持續(xù)4周判定為部分緩解(PR)；病灶縮小<30%，但不屬于進(jìn)展判定為穩(wěn)定(NC)；病灶較治療前擴(kuò)大≥20%，或出現(xiàn)新的病灶判定為疾病進(jìn)展(PD)。總有效率=(CR+PR)/n×100%。

(2)毒副反應(yīng)：按照WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)0～Ⅳ級(jí)評(píng)定[8]，其中0級(jí)表示無(wú)反應(yīng)、Ⅰ級(jí)表示輕度反應(yīng)、Ⅱ級(jí)表示中度反應(yīng)、Ⅲ級(jí)表示重度反應(yīng)、Ⅳ級(jí)表示威脅生命。

(3)腫瘤標(biāo)記物濃度：抽取兩組患者治療前1周內(nèi)及治療后的清晨空腹靜脈血各5 mL，經(jīng)離心分離后采用間接酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)癌胚抗原(CEA)、糖類抗原19-9(CA19-9)濃度。

(4)生活狀態(tài)評(píng)價(jià)[9]：對(duì)患者化療治療前后的生活質(zhì)量(QLQ)進(jìn)行評(píng)價(jià)以及KPS評(píng)分，生活質(zhì)量從身體功能、情緒功能、認(rèn)知功能、角色功能及社會(huì)功能5個(gè)方面進(jìn)行評(píng)定。每個(gè)功能領(lǐng)域的評(píng)分分值為0～100分，評(píng)分越高，表示生活質(zhì)量越好，反之越差。

(5)治療2年內(nèi)主要臨床結(jié)局：患者治療后對(duì)其進(jìn)行隨訪2年，記錄其死亡率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較

研究組治療后的總有效率為76.37%，明顯高于對(duì)照組的50.91%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 兩組的毒副反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組患者均可評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)毒副反應(yīng)居多，Ⅳ級(jí)毒副反應(yīng)較少。研究組的白細(xì)胞減少、血小板減少、惡心、嘔吐、腹瀉、貧血、脫發(fā)、口腔黏膜炎和手足綜合癥發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而兩組的外周神經(jīng)毒副反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.3 兩組治療前后的腫瘤標(biāo)記物水平比較

兩組治療前的CEA和CA19-9水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后均下降，且研究組明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表1 兩組近期療效比較 [n(%)]

表2 兩組的毒副反應(yīng)發(fā)生率比較 [n(%)]

2.4 兩組治療前后的生活質(zhì)量比較

兩組治療前的生活質(zhì)量評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組生活質(zhì)量評(píng)分均升高，且研究組明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

2.5 兩組治療2年內(nèi)主要臨床結(jié)局比較

研究組治療1年內(nèi)死亡率為10.90%，明顯低于對(duì)照組的32.73%；研究組治療2年內(nèi)死亡率為32.73%，明顯低于對(duì)照組的52.73%，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表3 兩組治療前后的腫瘤標(biāo)記物水平比較

表4 兩組治療前后的生活質(zhì)量比較分)

表5 兩組治療2年內(nèi)主要臨床結(jié)局比較 [n(%)]

3 討論

胃癌是消化道系統(tǒng)中常見的惡性腫瘤，目前主要治療方法為手術(shù)、放療、生物治療和化療等，而化療是晚期胃癌患者的主要治療手段，其主要目標(biāo)是提高患者的生活質(zhì)量，有效延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間[10-11]。其中治療胃癌常用的藥物主要為亞葉酸鈣、卡培他濱、5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑、紫杉醇、替吉奧、替加氟等，然而傳統(tǒng)單一用藥化療治療后療效差，不良反應(yīng)較多[12-13]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，化療得到了快速發(fā)展和臨床廣泛應(yīng)用，根據(jù)大量相關(guān)研究報(bào)道[14-15]，紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合FOLFOX4方案因其能提高治療療效，減少不良反應(yīng)，延長(zhǎng)患者生存期以及提高生活質(zhì)量，與其他聯(lián)合用藥方案相比具有較大的優(yōu)勢(shì)，得到了廣大胃癌患者的高度青睞。

鑒于此，本文為了觀察FOLFOX4聯(lián)合紫衫醇脂質(zhì)體治療晚期胃癌的療效，并于傳統(tǒng)的XELOX治療方案進(jìn)行比較。其中化療藥物中的奧沙利鉑是替代順鉑的第三代鉑類化療藥物，水溶性更優(yōu)，抗癌活性更廣。研究表明[16]，其與順鉑之間無(wú)交叉耐藥性，這主要是由于奧利沙鉑的1,2-2二胺環(huán)己烷基團(tuán)具有避開某些耐藥機(jī)制的作用，以DNA為靶作用部位，與DNA鏈結(jié)合形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，致使DNA損傷細(xì)胞快速死亡，從而起到抗腫瘤的作用。亞葉酸鈣是葉酸還原型的甲酰化衍生物，由于過量的葉酸拮抗物在體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生毒性反應(yīng)，亞葉酸鈣可直接提供葉酸在體內(nèi)的活化形式，促進(jìn)胸腺嘧啶核苷酸、DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，且亞葉酸鈣還能進(jìn)一步提高奧沙利鉑的活性。故FOLFOX4方案對(duì)胃癌患者治療效果較佳。另外紫杉醇是一種植物類抗腫瘤藥物，主要是促進(jìn)微管蛋白聚合抑制解聚，抑制腫瘤細(xì)胞分裂和延緩腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，從而達(dá)到抗腫瘤的作用。而卡培他濱是5-氟尿嘧啶的前驅(qū)體，其雖然能夠在腫瘤細(xì)胞內(nèi)部轉(zhuǎn)化成5-氟尿嘧啶效果比直接用5-氟尿嘧啶效果好，但是亞葉酸鈣與紫衫醇脂質(zhì)體與奧沙利鉑協(xié)同作用作用效果強(qiáng)。因此，在本次研究結(jié)果中，應(yīng)用FOLFOX4聯(lián)合紫衫醇脂質(zhì)體患者治療后的總有效率為76.37%，明顯高于應(yīng)用XELOX方案患者的50.91%。

并且應(yīng)用FOLFOX4聯(lián)合紫衫醇脂質(zhì)體化療患者的CEA和CA19-9水平明顯低于應(yīng)用XELOX方案化療患者。其中CEA和CA19-9的存在反應(yīng)腫瘤的生長(zhǎng)，CA19-9水平的升高預(yù)示著腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，是觀測(cè)預(yù)后的指標(biāo)。患者通過FOLFOX4聯(lián)合紫衫醇脂質(zhì)體或XELOX方案化療后CEA和CA19-9水平均降低說明患者的腫瘤病情得到有效的控制。同時(shí)患者的病情得到有效控制后，且應(yīng)用FOLFOX4聯(lián)合紫衫醇脂質(zhì)體化療患者控制效果更佳，故其生活質(zhì)量的改善程度優(yōu)于應(yīng)用XELOX方案化療患者。

另外，有研究報(bào)道[17-18]，亞葉酸鈣能對(duì)損害正常細(xì)胞的甲氨蝶呤起到限制作用，其相互之間存在競(jìng)爭(zhēng)聯(lián)系，因甲氨蝶呤引起對(duì)骨髓和胃腸道黏膜造成的不良反應(yīng)帶到進(jìn)一步減少；紫衫醇脂質(zhì)體可在脂質(zhì)體雙分子層隔絕作用下，提高細(xì)胞親和性和組織相容性，且具有靶向功能，其原因是紫杉醇脂質(zhì)體能夠上調(diào)胸腺嘧啶酸化酶的活性，并與5-氟尿嘧啶協(xié)同發(fā)揮作用，減少了不良反應(yīng)，提高治療療效和緩解率，延長(zhǎng)患者生存期。故使得應(yīng)用FOLFOX4聯(lián)合紫衫醇脂質(zhì)體患者的毒副作用小于XELOX方案化療患者，2年內(nèi)的生存情況優(yōu)于XELOX方案化療患者。并且在本文中應(yīng)用FOLFOX4聯(lián)合紫衫醇脂質(zhì)體患者與XELOX方案患者的外周神經(jīng)毒性發(fā)生率分別為16.36%和12.72%，其主要是由于奧沙利鉑對(duì)骨髓抑制輕微，主要不良反應(yīng)為神經(jīng)毒性，停藥后即可恢復(fù)。

綜上所述，應(yīng)用FOLFOX4聯(lián)合紫衫醇脂質(zhì)體方案治療晚期胃癌的療效顯著，不僅能減少不良反應(yīng)，且能提高患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者的壽命，值得在臨床上推廣應(yīng)用。