司 穎，李 亭

(南陽師范學(xué)院 化學(xué)與制藥工程學(xué)院，河南 南陽 473061)

吡啶并[2,1-a]異吲哚是一類重要的含氮芳香雜環(huán)，廣泛存在于各類天然產(chǎn)物[1]，藥物活性分子[2]以及分子傳感器中[3](圖1)。吡啶并[2,1-a]異吲哚在各類天然產(chǎn)物中的廣泛應(yīng)用促進(jìn)了有機(jī)合成研究人員對其合成方法學(xué)的研究。在文獻(xiàn)報(bào)道的諸多合成方法中，Bradsher課題組在上個(gè)世紀(jì)60年代報(bào)道了通過2-溴-N-芐基吡啶鹽光催化分子內(nèi)環(huán)化合成吡啶并[2,1-a]異吲哚的方法 (圖2a)[4]。黃憲課題組報(bào)道了通過吡啶，溴代苯乙酮與硅芳基三氟甲基多組分一瓶反應(yīng)合成吡啶并[2,1-a]異吲哚的一種新方法 (圖2b)[5]。在 2015年, Lee 課題組發(fā)展了一種合成吡啶并[2,1-a]異吲哚的新方法學(xué)，該反應(yīng)經(jīng)歷了一種銅催化的分子內(nèi)環(huán)化以及芳構(gòu)化的過程(圖2c)[6]。最近，從2-苯基吡啶出發(fā)選擇合適的偶合骨架合成吡啶并[2,1-a]異吲哚也取得了極大的進(jìn)展(圖2d)[7-9]。盡管如此，文獻(xiàn)報(bào)道[10]的合成吡啶并[2,1-a]異吲哚的方法都具有諸多的局限，因此發(fā)展合適的方法合成這一新穎的含氮雜環(huán)對有機(jī)合成研究人員具有很大的吸引力[11]。

圖1 含有吡啶并[2,1-a]異吲哚核心骨架的天然產(chǎn)物

圖2 吡啶并[2,1-a]異吲哚的合成

近些年，基于2-苯基吡啶官能團(tuán)化的催化化學(xué)轉(zhuǎn)換在有機(jī)合成領(lǐng)域獲得了極大的關(guān)注, 實(shí)現(xiàn)了一系列復(fù)雜天然產(chǎn)物的構(gòu)建[12]。在我們研究鈷催化[13-14]2-苯基吡啶與溴代苯乙酮的選擇性官能團(tuán)化時(shí)，我們意外在體系中分離得到了吡啶并[2,1-a]異吲哚這一復(fù)雜的含氮雜環(huán) (圖2d)。在這篇文章里，我們報(bào)道一種鈷/銅催化構(gòu)筑從2-苯基吡啶和2-溴代苯乙酮出發(fā)合成吡啶并[2,1-a]異吲哚的新方法。

1 吡啶并[2,1-a]異吲哚合成反應(yīng)條件的優(yōu)化

表 1 反應(yīng)條件的優(yōu)化a

Entry反應(yīng)條件產(chǎn)率b1CoCp?(CO)I2 (5 mol%), CuI(10 mol%), Cs2CO3 (3.0 equiv.), 130℃, PhMe02CO2(CO)8 (5 mol%), CuI(10 mol%), Cs2CO3 (3.0 equiv.), 130℃, PhMe153Co(acac)3 (5 mol%), CuI(10 mol%), Cs2CO3 (3.0 equiv.), 130℃, PhMe274CoCl2 (5 mol%), CuI(10 mol%), Cs2CO3 (3.0 equiv.), 130℃, PhMe815CoCl2 (5 mol%), CuI(10 mol%), Cs2CO3 (3.0 equiv.), 130℃, DCE656CoCl2 (5 mol%), CuI(10 mol%), Cs2CO3 (3.0 equiv.), 130℃, DMF367entry 4 but with no CoCl208entry 4 but with no CuI09entry 4 but with no Cs2CO3010entry 4 but with Na2CO3 instead of Cs2CO33111entry 4 but with K2CO3 instead of Cs2CO3012cCoCl2 (5 mol%), CuI(10 mol%), Cs2CO3 (3.0 equiv.), 130℃, PhMe513dCoCl2 (5 mol%), CuI(10 mol%), Cs2CO3 (3.0 equiv.), 110℃, PhMe0

注：a:Conditions: 1a (0.20 mmol), 2a (0.60 mmol, 3 equiv.), catalyst, solvent (2 mL), air, 24 h. b:Yield of isolated products based on 1a. c:The reaction was performed under N2.d:The reaction was performed for 48 h.

我們選擇2-苯基吡啶1a和2-溴苯乙酮2a作為模板底物來篩選反應(yīng)的條件。經(jīng)過一系列的初始實(shí)驗(yàn)諸如催化劑篩選，反應(yīng)溶劑篩選，我們發(fā)現(xiàn)最優(yōu)的反應(yīng)條件為。出發(fā)5 mol% CoCl2，10 mol% CuI和3.0 當(dāng)量Cs2CO3作為添加劑, 反應(yīng)在130℃進(jìn)行24 h，可以以81%的收率分離得到目標(biāo)產(chǎn)物吡啶并[2,1-a]異吲哚化合物。當(dāng)用氯代苯乙酮或碘代苯乙酮作為底物代替溴代苯乙酮時(shí)，溴代苯乙酮被發(fā)現(xiàn)具有最好的反應(yīng)活性。深入的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)反應(yīng)在沒有CoCl2或 CuI時(shí)反應(yīng)幾乎不能進(jìn)行。我們也發(fā)現(xiàn)，碳酸銫作為有機(jī)堿對反應(yīng)的最有產(chǎn)率具有重要影響，當(dāng)反應(yīng)在沒有碳酸銫或者用碳酸鈉或碳酸鉀代替碳酸銫時(shí)，反應(yīng)效果均極差。此外，我們發(fā)現(xiàn)空氣氛圍對反應(yīng)的發(fā)生具有決定性影響，當(dāng)反應(yīng)在氮?dú)夥諊逻M(jìn)行時(shí)，反應(yīng)幾乎不能發(fā)生。當(dāng)反應(yīng)在 110℃進(jìn)行時(shí)，幾乎沒有目標(biāo)產(chǎn)物分離得到。

2 吡啶并[2,1-a]異吲哚合成的底物拓展

在最優(yōu)反應(yīng)條件下，我們嘗試探索該轉(zhuǎn)換的底物以及限制。如圖3所示，當(dāng)甲氧基基團(tuán)在苯環(huán)的碳-2或碳-4時(shí)，反應(yīng)能夠分別以83%或76%的收率分離得到目標(biāo)產(chǎn)物3ba和3ca。深入研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)?shù)孜锏谋江h(huán)上中含有吸電子或給電子基團(tuán)諸如甲基，酯基，硝基，苯基，乙?；蚍葧r(shí)，反應(yīng)均能順利發(fā)生，可以以較高收率分離得到對應(yīng)的吡啶并[2,1-a]異吲哚化合物。此外，我們也對底物的吡啶環(huán)開展了研究，我們發(fā)現(xiàn)該轉(zhuǎn)換可以耐受碳-6位的氟基團(tuán)，碳-3或碳-4位的甲基等。最后，我們也對底物溴代苯乙酮的普適性開展了研究。我們發(fā)現(xiàn)溴代苯乙酮在芳環(huán)的對位含有三氟甲基，甲基或甲氧基基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)均能以較好收率得到相應(yīng)的吡啶并[2,1-a]異吲哚產(chǎn)物。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)溴代苯乙酮苯環(huán)的間位含有取代基時(shí)，反應(yīng)也可順利發(fā)生；而當(dāng)溴代苯乙酮苯環(huán)的鄰位含有取代基時(shí)，反應(yīng)則被抑制，反應(yīng)只能以極低的收率分離到痕量的目標(biāo)產(chǎn)物。

圖3 吡啶并[2,1-a]異吲哚合成的底物拓展a

注：a標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件: A mixture of derivative 1 (0.20 mmol), 2-bromoacetophenone 2 (0.60 mmol), CoCl2(5 mol %), CuI (10 mol %), Cs2CO3(3.0 equiv.), and toluene (2 mL) was added to a Schlenk tube under air. Then the mixture was stirred at 130℃ (bath temperature) under air for 24 h. Isolated products based on 1.

3 吡啶并[2,1-a]異吲哚合成的可能機(jī)理

圖4 吡啶并[2,1-a]異吲哚合成的可能機(jī)理

在上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果以及前期報(bào)道的基礎(chǔ)上，我們推測了化合物吡啶并[2,1-a]異吲哚合成的可能機(jī)理。如圖4所示，首先，化合物1a的吡啶基團(tuán)會(huì)與溴代苯乙酮反應(yīng)形成中間體I，中間體I在外加堿試劑幫助下，通過CoCl2作為路易斯酸活化苯環(huán)，發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化經(jīng)過你中間體II得到中間體III。中間體III在Cu/O2自由基催化體系經(jīng)過中間體IV得到最終目標(biāo)產(chǎn)物吡啶并[2,1-a]異吲哚3aa。

總結(jié)，在本文中，我們報(bào)道了一種鈷/銅催化構(gòu)筑從2-苯基吡啶和2-溴代苯乙酮出發(fā)合成吡啶并[2,1-a]異吲哚的方法。該方法底物簡單，操作簡捷，提供了一種有機(jī)化學(xué)中合成

吡啶并[2,1-a]異吲哚的好方法。考慮到該方法的簡潔性以及吡啶并[2,1-a]異吲哚這一含氮雜環(huán)在有機(jī)化學(xué)中的重要性，我們認(rèn)為該轉(zhuǎn)化在有機(jī)化學(xué)中具有很好的應(yīng)用前景。關(guān)于該方法的機(jī)理研究以及合成應(yīng)用的研究尚在進(jìn)行中。