新冠解藥，20億美元大冒險

趙天宇　金焱

2020年4月26日，武漢在院新冠肺炎患者清零。疫情已經(jīng)四個多月，正如起初世界衛(wèi)生組織（WHO）的判斷，還沒有針對新冠病毒的特效藥。

放棄對特效藥的幻想，全球被疫情席卷的人們，依靠隔離、自身免疫力和醫(yī)院的對癥支持治療來保住了性命。

盡管研究者堅持在全球的藥物搜尋，幾個月來沒有結(jié)果，但人們相信這值得一試。動力來自于人們對這場全球大流行疫情終結(jié)、生活回到正軌的渴求。盡管疫情早發(fā)地中國，病毒已經(jīng)快要撲滅，新藥不是必需品，但對全球疫情前景的不確定，讓人們?nèi)栽谒褜そ馑帯?/p>

《財經(jīng)》記者不完全統(tǒng)計，截至4月27日，全球至少已有23億美元的合作或投資計劃用于新冠藥物、疫苗的開發(fā)。

這場“淘金”中，藥物最快的是從已有藥物中篩選有潛力者，正在進行三期臨床試驗;疫苗從無到有，最快的進入二期臨床。

耗資幾十億、上百億元去搜尋一種可能性，這本身就是人性的體現(xiàn)，是人類社會的商業(yè)利益在自然界疫情規(guī)律下妥協(xié)、權衡的結(jié)果。

臨床研究促進公益基金秘書長李樹婷對《財經(jīng)》記者分析，即使臨床試驗完成時疫情已結(jié)束，試驗結(jié)果仍對我們認識藥物有重要意義，如果今后再次發(fā)生病毒引起的疫情，人類就有了對付它們的有效辦法。

“我們在SARS結(jié)束后繼續(xù)進行研究的項目就很少，17年后病毒再次來襲的時候，我們又處于被動。”李樹婷說，這也是為人類的明天做好準備。

老藥新用，沒有辦法的辦法

新冠肺炎大流行是這一代人遭遇的一次嚴重的全球公共衛(wèi)生危機，并且很可能成為自1918年流感大暴發(fā)以來的最大危機。

作為全球疫情早期暴發(fā)地，中國到3月4日已經(jīng)更新過七版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》。在最新版中，用藥有洛匹那韋利托那韋、利巴韋林、磷酸氯喹、阿比多爾，后兩種是在2月19日的第六次更新版中才被納入的。

阿比多爾的歷史可追溯到前蘇聯(lián)，主要用于治療流感。此前它的前景并不被看好，是藥企營收版圖中的配角，疫情中卻被突然推到聚光燈下，成為先發(fā)隊員。

先聲藥業(yè)從2006年起開始生產(chǎn)阿比多爾藥物，是中國較早的幾家之一。先聲藥業(yè)在海南省有鹽酸阿比多爾分散片的生產(chǎn)線，總部在南京。一位先聲藥業(yè)總部人士告訴《財經(jīng)》記者，大約在春節(jié)放假前一周，2020年1月中旬，已經(jīng)能直觀感受到外界對阿比多爾的需求直線上升。

“湖北省和十幾個省的新冠肺炎疫情防控應急指揮部，先后發(fā)函過來要求我們加緊生產(chǎn)?！鄙鲜鱿嚷曀帢I(yè)人士說，當時各個地方的醫(yī)藥經(jīng)銷公司老總也向總部打電話，詢問能否調(diào)配一些阿比多爾藥物到當?shù)亍?/p>

阿比多爾生產(chǎn)商的日常產(chǎn)量一般比較小，上述先聲藥業(yè)人士說，流感本來就是季節(jié)性疾病，即便很常見，“平時患個流感，誰會想到去吃這款藥”？

2月疫情最焦灼時，先聲藥業(yè)超過一半阿比多爾藥品供應湖北省，其余的發(fā)往其他省，主要給到大醫(yī)院，有十多個來函“求藥”的省份，要貨量很大。

至4月25日，武漢市新冠肺炎重癥病例和危重病例清零，但當時廣泛使用的阿比多爾是否真的有效，仍未得到驗證，醫(yī)生們在救治病人時也是摸索著使用。

全球范圍內(nèi)，藥物有效性同樣在驗證中。另一個在疫情中起起伏伏的是瑞德西韋。

“我們認為瑞德西韋可能有預期效力?！苯Y(jié)束在中國為期九天的考察后，WHO總干事高級顧問布魯斯·艾爾沃德在2月24日通報新冠疫情時曾這樣評價。

研究人員正在進行新冠藥物研發(fā)。圖/IC

瑞德西韋一度被寄予厚望。開發(fā)者是吉利德公司，始于2009年，它被認為具有廣譜抗病毒活性的潛力，隨著流行病的發(fā)生，已探索過該化合物的多種潛在用途，包括埃博拉、SARS、MERS和如今的新冠肺炎。但是至今，該藥物還沒有任何一個獲批的適應癥，仍處于在研階段。

瑞德西韋廣受關注的原因，是在新冠肺炎疫情暴發(fā)之初，美國華盛頓州新冠肺炎案例調(diào)查小組，發(fā)布在《新英格蘭醫(yī)學雜志》網(wǎng)站上的文章，描述了美國當時首例新冠肺炎患者治療過程，患者住院第七天晚上靜脈注射瑞德西韋，次日臨床情況得到改善，不再需要吸氧，癥狀僅剩下間歇性干咳和流涕。

但這一情況隨即被吉利德澄清，該公司全球首席醫(yī)療官Merdad Parsey稱，這是在沒有任何已獲批治療方案的情況下，治療醫(yī)生權衡了風險和獲益后提出用藥請求，用于少數(shù)患者的急癥治療。

也有醫(yī)生指出，早先已經(jīng)停止的一項埃博拉療法的臨床試驗中，瑞德西韋組的死亡率顯著高于其他組，認為在進行瑞德西韋的新試驗之前，制藥行業(yè)應披露更多安全信息。

爭吵聲中，吉利德的股價仍在疫情期間受益，從1月31日每股62.62美元一路上漲，至4月24日收于每股79.64美元。

可是從2月初開始，驗證瑞德西韋對新冠肺炎有效性后，吉利德公司一直沒有得出可信的結(jié)論。

美國總統(tǒng)特朗普一度追捧羥氯喹，這款藥主要用于瘧疾，它的類似物羥氯喹毒性較小，1946年開發(fā)，在美國用于狼瘡、類風濕關節(jié)炎和其他自身免疫性疾病。

3月28日，美國食品和藥物管理局（FDA）發(fā)出緊急使用授權（EUA），用于疫情中緊急使用磷酸氯喹和硫酸羥氯喹治療新冠肺炎。

但是，羥氯喹的療效證據(jù)也有限。比爾及梅琳達·蓋茨基金會（下稱“蓋茨基金會”）正在資助一項試驗，在5月底前或能證明它是否對新冠病毒有效。

比爾·蓋茨4月24日在他的個人博客蓋茨筆記（Gates Notes）寫道，目前來看羥氯喹的療效不大。

在美國，自從羥氯喹被熱炒，消費者儲存該藥品，需求量激增，緊接著就出現(xiàn)了短缺。一些醫(yī)生開出處方建議與阿奇霉素一起使用，用于預防和門診治療新冠肺炎，這種做法隨后在美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）發(fā)布的新冠病毒治療指南中明確“不建議使用”。

一些醫(yī)護人員將羥氯喹作為新冠肺炎預防藥物，即便沒有任何證據(jù)支持這種用法。這甚至引起狼瘡患者的擔憂，怕出現(xiàn)藥物短缺，以致發(fā)展為不可逆的器官損傷。

NIH在4月21日發(fā)布的美版新冠肺炎治療指南中指出，沒有安全有效的新冠特效藥，也沒有足夠的臨床數(shù)據(jù)支持或反對絕大多數(shù)藥物，包括瑞德西韋和羥氯喹。

“有的藥可能對一些人有效，但不是特效藥。”中國疾控中心專家組成員、北京大學第一醫(yī)院感染疾病科主任醫(yī)師徐小元告訴《財經(jīng)》記者，有的藥物吃了以后會緩解部分患者的癥狀，不讓病情發(fā)展為危重型，患者逐漸得以恢復;但有的人吃了之后還是發(fā)病，乃至出現(xiàn)副作用?！斑@種嘗試是沒有辦法的辦法，也是目前我們能采取的方法?！?/p>

徐小元分析，有的藥物在一些患者身上起效，可能是直接的藥物作用，也可能是間接地調(diào)節(jié)機體免疫功能，起到心理安慰的作用，有時也會達到一定的臨床效果。

無論如何，世界衛(wèi)生組織在3月已經(jīng)啟動了藥物篩選計劃，名為“SOLIDARITY”（團結(jié)），選擇了四種治療方案在全球做試驗：瑞德西韋、羅匹那韋/利托那韋、洛匹那韋/利托那韋與干擾素beta-1a，以及氯喹或羥氯喹。

截至4月21日，已有100多個國家及地區(qū)共同努力，以期通過試驗盡快找到有效的治療方法。

部分科研機構(gòu)因此收到贈款支持，例如華盛頓大學、牛津大學和拉霍亞免疫學研究所獲贈2000萬美元，用于三家機構(gòu)開展的臨床試驗。其中，前兩所高校開展了兩項臨床試驗，都是針對羥氯喹和氯喹的預防新冠效果做研究。

新藥，至少要一年半

從已有的藥物中尋求新冠肺炎解決方案，顯然比開發(fā)新藥更容易開展，也更符合企業(yè)的現(xiàn)實考慮。因此，三個多月來，為新冠開發(fā)新藥的消息寥寥。

2月，馬云公益基金會、哥倫比亞大學簽署有關新冠病毒藥物及抗體研發(fā)的合作協(xié)議。艾滋病學家、亞倫·戴蒙德艾滋病研究中心發(fā)起人何大一任該項目的負責人。馬云公益基金會將提供總額約1500萬元人民幣的資金支持。

何大一和科研團隊嘗試開發(fā)藥物或抗體，進而阻止病毒的復制，目前仍在搜尋中，線索不少，但尚未得出結(jié)論，也沒有發(fā)現(xiàn)有效的新藥。何大一告訴《財經(jīng)》記者，即使科研人員今天發(fā)現(xiàn)了能對抗新冠病毒的化合物，也必須對化合物進行優(yōu)化，并進行動物安全試驗，這可能需要大約一年的時間，才能將其開發(fā)成可以在人體上測試的藥物。

“這是一個非?？b密的過程。”何大一說，通常情況下，這需要五到十年才能完成。但現(xiàn)在鑒于時間緊迫，以及擔心新藥臨床試驗開始時已經(jīng)沒有足夠的患者入組，如果可能的話，他希望把耗時努力縮短至18個-24個月。

何大一團隊正在嘗試尋找能阻斷蛋白酶的藥物。蛋白酶是新冠病毒起作用的必需物質(zhì)，如果可以阻斷蛋白酶，病毒就無法復制。另一個目標則是嘗試聚合酶抑制劑，很多治療艾滋病毒（HIV）感染及丙型肝炎的藥物都屬于這一類。

此外，他們還在篩選阻止病毒進入細胞的小分子化合物;還有一種方法是，嘗試從感染過新型冠狀病毒并康復的人體內(nèi)尋找抗體，他們已經(jīng)分離出產(chǎn)生抗體的細胞，在嘗試克隆抗體基因，如果可以完成，再選出最佳的一種，并批量生產(chǎn)。

另一家美國的研究機構(gòu)，拉霍亞免疫學研究所（La Jolla Institute for Immunology）的思路也是類似，希望匯總并評估潛在抗體，從而篩選出有效的組合療法。抗體療法希望能夠用于治療患者，并保護一線醫(yī)護人員、密切接觸者和其他有暴露風險的人。

拉霍亞免疫學研究所在3月底獲贈173萬美元，用于成立冠狀病毒免疫療法聯(lián)合體（CoVIC），計劃匯集世界各地的科學家，通過多學科的盲態(tài)分析，尋找有效的療法。

“現(xiàn)在基本上可以說，大多數(shù)已經(jīng)由FDA（美國食品和藥品監(jiān)督管理局）或其他國家許可上市的老藥，各大機構(gòu)已針對新冠病毒進行過測試了?！焙未笠环治觯@就是為什么羥氯喹等幾種老藥，被認為是潛在的新冠病毒解藥，但我們已經(jīng)知道，它們不能很好地起到作用，并且也不會改變疫情的局面。

“我們可能會發(fā)現(xiàn)有點幫助的老藥，但不太可能找到非常有用的。”何大一認為，針對新冠病毒開發(fā)的藥物，或許才是真正有效的解決方案。

然而，這需要時間。全球范圍內(nèi)，為新冠肺炎尋找新藥的科研機構(gòu)現(xiàn)在還都不太有希望在短期內(nèi)給出有效的解決方案。

疫苗，最具性價比的選擇

遏制新冠病毒大流行，最終的解決方案是疫苗。截至4月8日，著名科學期刊《自然》的子刊《自然綜述·藥物發(fā)現(xiàn)》登載統(tǒng)計顯示，全球有115種候選新冠疫苗，其中78個項目確認在研。

4月13日上午，居住在武漢市的志愿者崔佳鈺接種了一劑新冠疫苗。他是參與二期臨床試驗的500人之一，接種的疫苗是中國軍事科學院軍事醫(yī)學研究院陳薇院士領銜，與康希諾生物股份公司（下稱“康希諾”）合作研發(fā)的重組新型冠狀病毒疫苗（腺病毒載體）。4月25日，陳薇說，500名志愿者已接種完畢。

崔佳鈺經(jīng)歷的整個接種流程約兩小時左右。完成后，接種點的工作人員告訴崔佳鈺，回家后和家人正常接觸就可以，不影響平常生活，也不必隔離。

在崔佳鈺接種前，已有108位參加一期臨床試驗的志愿者們探過路。不同之處在于，一期臨床試驗中，志愿者接種后要在試驗方提供的酒店里隔離14天。每個房間都有前臺的聯(lián)系方式，如果有不舒服或異常情況，可以隨時給前臺打電話，這是一個24小時的熱線，接到電話會有醫(yī)生馬上過來查看。

有一期臨床志愿者告訴《財經(jīng)》記者，接種疫苗的第二天，體溫曾達到37.3攝氏度，其后恢復正常;也有志愿者在接種疫苗后曾一度出現(xiàn)發(fā)燒的情況。

這些志愿者在接種后，是否已形成足以抵御病毒入侵的保護性抗體，尚未對外公布，預計在5月“揭盲”。

截至5月7日，中國有四款新冠疫苗已經(jīng)開始臨床試驗。

4月24日，國藥集團中國生物武漢生物制品研究所和中科院武漢病毒所共同研發(fā)的新冠病毒滅活疫苗，進入二期臨床。前一日，該疫苗已完成第一階段前三個年齡組96人的疫苗接種，顯示安全性良好。安全性觀察仍在進行中。北京生物制品研究所的滅活疫苗，緊隨其后，4月28日啟動臨床試驗。

4月16日，科興控股生物技術有限公司旗下的新冠病毒滅活疫苗一期臨床試驗，在江蘇省徐州市睢寧縣啟動，首批志愿者已完成首針疫苗接種。

“中國這次很快控制住疫情，主要靠隔離。最終解決方案是靠疫苗?！?月11日，中國醫(yī)藥生物技術協(xié)會副會長楊曉明在一次線上研討會中說，疫苗來得最快，它也是最有效、最經(jīng)濟的。

疫苗原本也是需要花費數(shù)年時間進行驗證，如今短短幾個月便進入了二期臨床試驗，速度很快。楊曉明說，疫苗在研發(fā)的過程中，企業(yè)和藥品監(jiān)管系統(tǒng)一起，把串聯(lián)的評估步驟變?yōu)椴⒙?lián)，一邊研發(fā)一邊評估。

中國參與疫苗研發(fā)的藥企和政府部門，均未公開新冠疫苗的投入情況。世界范圍內(nèi)，雖然還沒有疫苗進入大規(guī)模制造流程，但未雨綢繆，疫苗生產(chǎn)商的制造能力被提上日程。

已有一些機構(gòu)承諾提供資金來幫助解決此問題，但這些承諾仍未達到公共衛(wèi)生專家認為需要的數(shù)十億美元。

蓋茨基金會在4月15日就再次承諾，追加捐贈1.5億美元，用在資助診斷工具、藥物和疫苗的開發(fā)等。此前，基金會已承諾投入1億美元，幫助啟動部分新冠肺炎診斷、藥物和疫苗領域的研發(fā)工作。加之其他為疫情防控提供的資源，蓋茨基金會的承諾捐贈總額將超過 2.5 億美元。

同期，蓋茨基金會聯(lián)手英國惠康基金會、萬事達卡公司成立了一個“新冠肺炎治療加速器”，總投入1.25億美金，短期的目標是加快新藥研發(fā)、評估老藥新用和生物制劑，長期目標是希望為其他病毒性疾病找到治療方法。這也是蓋茨基金會此前1億美元贈款的一部分。其后，陳·扎克伯格倡議（Chan Zuckerberg Initiative）和英國政府分別宣布追投2500萬美元和4000萬英鎊。

疫苗最具可行性，因此獲得廣泛的募資支持并不是難事。

流行病防范創(chuàng)新聯(lián)盟（CEPI）是一個國際間的合作組織，資助并協(xié)調(diào)疫苗研發(fā)，目標是在2021年至少有三款新冠候選疫苗提交上市申請。CEPI首席執(zhí)行官理查德·哈切特（Richard Hatchett）在4月15日的線上研討會說，他們已經(jīng)募得8億美元的資金支持。接下來的十多個月，可能需要在疫苗研發(fā)上投入總計20億美元，所以仍需要融資。

CEPI獲得的募資持續(xù)上漲，到4月27日，該機構(gòu)已募得超過9.15億美元的資金用于新冠疫苗。

全球疫苗免疫聯(lián)盟（Gavi）首席執(zhí)行官塞斯·伯克利（Seth Berkley）則稱，20億美元與全世界采購疫苗、制造和分發(fā)疫苗所需的費用相比，實際上是很小的一部分?！拔覀兛赡苄枰?0億美元甚至到280億美元，”他說，這取決于有新冠疫苗數(shù)量和制造商規(guī)模，所有的因素都可能使整個程序更加復雜，使資金翻倍。

塞斯·伯克利認為，在新冠疫苗投產(chǎn)后，將需要擴大規(guī)模，為全球采購10億劑量，這將需要更多的資金。

跨國藥企強生公司也獲得巨額投資，在3月宣布與美國政府負責開發(fā)新冠病毒疫苗的生物醫(yī)學高級研究與開發(fā)局（BARDA）建立10億美元的合作伙伴關系，以開發(fā)疫苗。這包括一項迅速擴大生產(chǎn)能力的計劃，目標是為全球提供超過10億劑疫苗。

強生公司旗下的Janssen Pharmaceutical Companies，正在研發(fā)新冠疫苗。3月6日，該公司告訴《財經(jīng)》記者，“我們希望可以在2020年底之前，開始對新冠疫苗進行一期臨床研究?！?/p>

新冠肺炎疫情的長期影響仍然不確定，成為區(qū)域性疾病的可能性不應忽視。在這種情況下，全球?qū)σ呙绲臒崆閷掷m(xù)高漲。