張冬梅，魏建國(guó)，趙 芳，梁文清

患者女性，43歲，因發(fā)現(xiàn)子宮頸病變5天入院。1個(gè)月前性生活后陰道出血1次。實(shí)驗(yàn)室檢查：HPV18型陽(yáng)性，鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原1.03 ng/mL，子宮頸TCT提示：未見(jiàn)惡性細(xì)胞和上皮內(nèi)病變細(xì)胞。陰道B超示子宮內(nèi)膜回聲不均，雙側(cè)附件未見(jiàn)明顯異常，盆腔未見(jiàn)明顯積液。子宮頸活檢病理結(jié)果提示子宮頸鱗狀細(xì)胞癌，一處見(jiàn)腺上皮異型增生，傾向于原位癌變。婦科檢查：子宮頸正常大小，后唇可見(jiàn)一大小2.5 cm×2.0 cm的片狀增生，接觸性出血明顯，子宮旁未觸及異常?；颊咝凶訉m+左側(cè)附件+右側(cè)輸卵管切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃。

病理檢查 眼觀(guān)：子宮+左側(cè)附件+右側(cè)輸卵管切除標(biāo)本，于子宮頸6點(diǎn)周?chē)?jiàn)一灰白色糜爛灶，病灶大小1.5 cm×1.2 cm，切面灰白色，質(zhì)中。鏡檢：腫瘤細(xì)胞呈巢團(tuán)狀、實(shí)性片狀浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，局灶區(qū)域可見(jiàn)篩孔樣結(jié)構(gòu)，但未見(jiàn)形成良好的腺腔(圖1)。巢內(nèi)細(xì)胞為復(fù)層上皮細(xì)胞，巢周細(xì)胞呈柵欄狀排列。腫瘤細(xì)胞呈圓形或卵圓形，胞質(zhì)豐富，內(nèi)含淡藍(lán)色黏液及空泡，細(xì)胞核染色質(zhì)深染、具有明顯異型性，可見(jiàn)核分裂及凋亡小體，核仁小、易見(jiàn)。腫瘤細(xì)胞間未見(jiàn)細(xì)胞間橋及角化珠(圖2)。癌巢內(nèi)可見(jiàn)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)(圖3)，局灶可見(jiàn)壞死，胞質(zhì)內(nèi)似有黏液。部分區(qū)域局灶可見(jiàn)與黏液上皮相互移形，并可見(jiàn)浸潤(rùn)性癌的過(guò)度區(qū)域。癌組織浸潤(rùn)子宮頸壁淺層(<1/3)，局灶伴淋巴管血管間隙浸潤(rùn)，子宮體及雙側(cè)附件未見(jiàn)癌浸潤(rùn)，子宮旁雙側(cè)及陰道壁未見(jiàn)癌浸潤(rùn)，雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)均未見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移。免疫表型：腫瘤細(xì)胞p16(圖4)、CEA和CK7均陽(yáng)性，Ki-67增殖指數(shù)約50%；CK5/6陽(yáng)性，活檢標(biāo)本p63少許細(xì)胞散在陽(yáng)性，根治標(biāo)本p63陰性，p40、CDX2、ER、PR、p53、CK20均陰性。PAS染色示胞質(zhì)內(nèi)黏液陽(yáng)性。

病理診斷：子宮頸浸潤(rùn)性復(fù)層產(chǎn)黏液的癌(invasive stratified mucin-producing carcinoma, ISMC)(Ⅰb期)。患者術(shù)后隨訪(fǎng)3個(gè)月，未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

①②③④

圖1 瘤細(xì)胞呈巢團(tuán)狀浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，局灶可與黏液上皮相互移行 圖2 巢內(nèi)細(xì)胞為復(fù)層上皮細(xì)胞，瘤細(xì)胞呈圓形或卵圓形，胞質(zhì)豐富，內(nèi)含淡藍(lán)色黏液及空泡，可見(jiàn)核分裂及凋亡小體 圖3 癌巢內(nèi)可見(jiàn)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn) 圖4 瘤細(xì)胞p16呈彌漫強(qiáng)陽(yáng)性，EnVision法

討論 產(chǎn)生黏液的復(fù)層上皮內(nèi)病變(stratified mucin-producing intraepithelial lesion，SMILE)是由Park等[1]報(bào)道的子宮頸上皮內(nèi)病變，WHO(2014)女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)[2]中將其列為原位腺癌的一種亞型。是一種與HPV相關(guān)的腫瘤，由移行區(qū)的儲(chǔ)備細(xì)胞轉(zhuǎn)化產(chǎn)生。整個(gè)上皮層內(nèi)具有不成熟的復(fù)層上皮細(xì)胞，胞質(zhì)內(nèi)含有黏蛋白[3]。

2016年Lastra等[4]研究了一組形態(tài)特征與SMILE相似的浸潤(rùn)性子宮頸癌，并將其命名為ISMC。這也是目前報(bào)道ISMC例數(shù)最多的一篇文獻(xiàn)。由于ISMC較罕見(jiàn)，目前對(duì)該腫瘤的認(rèn)識(shí)及歸屬尚未達(dá)到共識(shí)，大多數(shù)觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為ISMC是腺癌的一種亞型[5]。Onishi等[6]的研究結(jié)果顯示，雖然SMILE發(fā)生率少于高級(jí)別上皮內(nèi)病變或原位腺癌，但是ISMC是第三大常見(jiàn)類(lèi)型的浸潤(rùn)性腺癌，由于研究的病例數(shù)較少且時(shí)間較短，故該結(jié)果有待進(jìn)一步證明。2018年國(guó)際子宮頸腺癌分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)與病因?qū)W相關(guān)的形態(tài)學(xué)特征將ISMC歸為HPV相關(guān)黏液型腺癌[7]。組織學(xué)上與SMILE類(lèi)似，所有ISMC均為復(fù)層上皮細(xì)胞，含有胞質(zhì)內(nèi)黏蛋白，可表現(xiàn)為“黏液細(xì)胞豐富型”或“少黏液細(xì)胞型”。無(wú)明顯腺腔結(jié)構(gòu)。瘤細(xì)胞較溫和，細(xì)胞核呈圓形或卵圓形，核仁不明顯，病灶周?chē)?xì)胞核呈柵欄狀排列?？梢?jiàn)核分裂及凋亡小體。細(xì)胞無(wú)角化及細(xì)胞間橋。大多數(shù)病例病灶內(nèi)可見(jiàn)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。ISMC可伴有SMILE、高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變或原位腺癌等上皮內(nèi)病變。也可與其它類(lèi)型的癌共存[4,6]。

電鏡下SMILE及ISMC細(xì)胞質(zhì)內(nèi)含有豐富的線(xiàn)粒體及粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，可見(jiàn)原始細(xì)胞連接，但無(wú)張力絲，這些均是腺癌的特點(diǎn)，支持ISMC為腺癌的一種亞型[6]。免疫表型方面ISMC與SMILE相似，ISMC腫瘤細(xì)胞p16、CK7及CAM5.2彌漫陽(yáng)性，Ki-67增殖指數(shù)增加。p63、p40及CK5/6陽(yáng)性明顯減弱或陰性，IMP3可局灶陽(yáng)性，且在ISMC中的陽(yáng)性比SMILE中的陽(yáng)性更強(qiáng)、更彌漫[6]。由于該腫瘤較罕見(jiàn)，且對(duì)該腫瘤的認(rèn)識(shí)較少，因此診斷較為困難，尤其是活檢標(biāo)本，本例子宮頸活檢標(biāo)本中由于p63散在陽(yáng)性及CK5/6陽(yáng)性，病理報(bào)告為低分化鱗狀細(xì)胞癌。術(shù)后根治性標(biāo)本免疫組化標(biāo)記p63及p40均陰性，CK7、p16及CEA均陽(yáng)性，且PAS染色陽(yáng)性，提示為腺癌，再結(jié)合形態(tài)學(xué)特征最終做出ISMC的診斷。

鑒別診斷：(1)黏液表皮樣癌：形態(tài)學(xué)與原發(fā)于唾液腺的黏液表皮樣癌類(lèi)似。該腫瘤具有鱗狀分化，但無(wú)相應(yīng)的上皮內(nèi)病變，且病灶內(nèi)無(wú)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)及凋亡碎片?；驒z測(cè)具有t(11；19)(q21；p13)CRTC1-MAML2基因融合，而ISMC無(wú)此融合基因。(2)腺鱗癌：形態(tài)學(xué)上具有能識(shí)別的明顯腺癌成分(腺腔分化)和鱗狀細(xì)胞癌成分(細(xì)胞間橋和角化)，分別表達(dá)腺上皮和鱗狀上皮的免疫組化標(biāo)記，且每種成分在10%以上。(3)腺樣基底細(xì)胞癌：該腫瘤一般不形成明顯腫塊，腫瘤由基底樣細(xì)胞形成分化好的小而圓的細(xì)胞巢，無(wú)黏液細(xì)胞，間質(zhì)反應(yīng)輕微，無(wú)促結(jié)締組織增生，核分裂少或無(wú)，80%以上的病例伴有高級(jí)別上皮內(nèi)病變/CIN3。免疫組化標(biāo)記p63或p40陽(yáng)性。(4)腺樣囊性癌：該腫瘤可形成假腺樣、篩狀或小管狀結(jié)構(gòu)。細(xì)胞學(xué)上，腫瘤細(xì)胞核深染，無(wú)明顯核仁。免疫組化標(biāo)記CD117通常陽(yáng)性。(5)伴少許黏液細(xì)胞的鱗狀細(xì)胞癌：該腫瘤具有明顯的鱗癌成分，表達(dá)鱗狀上皮標(biāo)記，黏液細(xì)胞較少，呈局灶分布[8]。(6)黏液性癌，印戒細(xì)胞型：該腫瘤非常罕見(jiàn)，組織學(xué)特點(diǎn)為瘤細(xì)胞顯示局灶或彌漫的印戒細(xì)胞分化。細(xì)胞內(nèi)含豐富黏液，細(xì)胞核偏位，p16可陽(yáng)性或陰性。

由于報(bào)道的ISMC病例數(shù)較少，目前尚無(wú)統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，自然史也不清晰。目前手術(shù)切除是主要的治療方式，術(shù)后輔以放、化療。預(yù)后與腫瘤分期有關(guān)。獨(dú)立預(yù)后因素可能包括浸潤(rùn)深度、腫瘤大小、淋巴管血管是否浸潤(rùn)、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移及是否浸潤(rùn)子宮旁軟組織等。Lastra等[4]報(bào)道的15例ISMC中4例獲得隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)，其中2例出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，1例死亡，1例尚未出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。本例患者術(shù)后隨訪(fǎng)3個(gè)月，情況良好，未見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。