桂欣鈺 綜述 李惠平 審校

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其中激素受體陽性乳腺癌占60%～80%。內(nèi)分泌治療因其較好的療效兼具安全性，是激素受體陽性進(jìn)展期乳腺癌重要、優(yōu)先的治療策略［1-3］。近年來，乳腺癌內(nèi)分泌治療領(lǐng)域中各種新型藥物逐漸出現(xiàn)，其中最具代表性的是周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）4/6抑制劑。目前，第三代CDK4/6抑制劑具有療效佳、特異性強(qiáng)、口服給藥等優(yōu)點(diǎn)，代表藥物包括帕博西尼（palbociclib）、瑞博西尼（ribociclib）和阿貝西尼（abemaciclib）。帕博西尼被批準(zhǔn)用于激素受體陽性、人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）陰性進(jìn)展期乳腺癌的一線、二線治療，瑞博西尼和阿貝西尼被批準(zhǔn)用于激素受體陽性、HER-2 陰性進(jìn)展期乳腺癌的一線和后線治療［4-7］。本文將就CDK4/6 抑制劑在激素受體陽性進(jìn)展期乳腺癌中的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CDK4/6抑制劑的生存獲益

1.1 一線治療

在一線治療中，應(yīng)用CDK4/6抑制劑改善無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）。相關(guān)的臨床研究包括：1）PALOMA-2 Ⅲ期臨床試驗(yàn)：納入666例絕經(jīng)后雌激素受體陽性、HER-2陰性的乳腺癌患者，帕博西尼聯(lián)合來曲唑組與安慰劑聯(lián)合來曲唑組的中位PFS分別為27.6個月和14.5個月（HR=0.563，P＜0.000 1），所有亞組均可獲益，證實(shí)帕博西尼聯(lián)合來曲唑的有效性和安全性［8］；2）MONALEESA-2 Ⅲ期臨床試驗(yàn)：納入668例絕經(jīng)后激素受體陽性、HER-2陰性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，瑞博西尼聯(lián)合來曲唑組與安慰劑聯(lián)合來曲唑組的中位PFS分別為25.3個月和16.0個月（HR=0.568，95%CI為0.457～0.704，P＜0.001）［9］；3）MONARCH3Ⅲ期臨床試驗(yàn)：納入493例絕經(jīng)后激素受體陽性、HER-2陰性進(jìn)展期乳腺癌患者，阿貝西尼聯(lián)合非甾體類芳香化酶抑制劑組和安慰劑聯(lián)合非甾體類芳香化酶抑制劑組的中位PFS分別為28.18個月和14.76個月（HR=0.540，95%CI為0.418～0.698，P=0.000 002），客觀緩解率分別為61%和45.5%（P=0.003）［10］；4）MONALEESA-3Ⅲ期臨床試驗(yàn)：納入726例未經(jīng)治療或經(jīng)一線內(nèi)分泌治療進(jìn)展的絕經(jīng)后激素受體陽性、HER-2陰性乳腺癌患者，瑞博西尼聯(lián)合氟維司群組與安慰劑聯(lián)合氟維司群組的PFS（20.5個月vs.12.8個月）進(jìn)行比較具有顯著性差異（HR=0.593，95%CI為0.480～0.732，P＜0.001），一線應(yīng)用瑞博西尼聯(lián)合氟維司群組延長PFS（HR=0.577，95%CI 為0.415～0.802），瑞博西尼組與安慰劑組的客觀緩解率分別為40.9%和28.7%［11］；5）MONALEESA-7Ⅲ期臨床試驗(yàn)：納入672例未經(jīng)CDK4/6抑制劑治療的絕經(jīng)前激素受體陽性、HER-2陰性的進(jìn)展期乳腺癌患者，分為瑞博西尼聯(lián)合他莫昔芬或非甾體類芳香化酶抑制劑聯(lián)合戈舍瑞林組（瑞博西尼組）和匹配的安慰劑聯(lián)合他莫昔芬或非甾體類芳香化酶抑制劑聯(lián)合戈舍瑞林組（安慰劑組），結(jié)果表明瑞博西尼組和安慰劑組的中位PFS分別為23.8個月和13.0個月（HR=0.553，95%CI為0.44～0.69，P＜0.000 1）［12］；6）PALOMA-1 Ⅱ期臨床試驗(yàn)：納入165例絕經(jīng)后雌激素受體陽性、HER-2陰性且未經(jīng)系統(tǒng)性治療的進(jìn)展期乳腺癌患者，帕博西尼聯(lián)合來曲唑組較來曲唑單藥組的中位PFS由10.2個月提高至20.2個月（HR=0.488，95%CI為0.319～0.748，P=0.000 4），帕博西尼具有較好的耐受性和安全性［13］。

1.2 二線或多線治療

在二線或多線治療中，使用CDK4/6 抑制劑改善PFS。相關(guān)的臨床研究包括：1）MONALEESA-3Ⅲ期臨床試驗(yàn)：瑞博西尼聯(lián)合氟維司群組與安慰劑聯(lián)合氟維司群組的中位PFS 分別為14.6 個月和9.1 個月（HR=0.565，95%CI 為0.428～0.744），表明瑞博西尼聯(lián)合氟維司群可以作為激素受體陽性、HER-2 陰性絕經(jīng)后進(jìn)展期乳腺癌患者二線治療的新選擇［11］；2）MONARCH2Ⅲ期臨床試驗(yàn)：納入669 例在既往內(nèi)分泌治療中進(jìn)展的激素受體陽性、HER-2 陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，阿貝西尼聯(lián)合氟維司群組與氟維司群單藥組的中位PFS 分別為16.9 個月和9.3 個月（HR=0.536，95%CI 為0.445～0.645，P＜0.000 1），證實(shí)阿貝西尼聯(lián)合氟維司群在既往內(nèi)分泌治療進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的有效性和安全性。該研究對114 例絕經(jīng)前和圍絕經(jīng)期患者的結(jié)果分析顯示，阿貝西尼聯(lián)合氟維司群和促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）激動劑可顯著改善絕經(jīng)前和圍絕經(jīng)期患者的PFS（HR=0.446，P＜0.001）及客觀緩解率（60.8%vs.28.6%）［14-15］；3）PALOMA-3Ⅲ期臨床試驗(yàn)：對于激素受體陽性、HER-2陰性且在既往內(nèi)分泌治療中進(jìn)展的晚期乳腺癌患者，帕博西尼聯(lián)合氟維司群組和安慰劑聯(lián)合氟維司群組的中位PFS 分別為9.5 個月和4.6 個月（HR=0.46，95%CI 為0.36～0.59，P＜0.000 1）［16-17］。2016年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)帕博西尼聯(lián)合氟維司群用于治療激素受體陽性、HER-2 陰性且在既往內(nèi)分泌治療中進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者［18］。

1.3 對總生存的影響

使用CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療可改善總生存期（overall survival，OS）。相關(guān)的臨床研究包括：1）MONALEESA-7Ⅲ期臨床試驗(yàn)：瑞博西尼組未達(dá)中位OS，安慰劑組的中位OS為40.9個月（HR=0.712，95%CI為0.54～0.95，P=0.009 73），死亡風(fēng)險下降29%［12，19］；2）PALOMA-3Ⅲ期臨床試驗(yàn)：帕博西尼聯(lián)合氟維司群組的中位OS為39.7個月，安慰劑聯(lián)合氟維司群組的中位OS為29.7個月（HR=0.72，95%CI為0.55～0.94），死亡風(fēng)險下降28%［16-17，20］；3）MONARCH2Ⅲ期臨床試驗(yàn)：阿貝西尼聯(lián)合氟維司群組的中位OS為46.7個月，安慰劑聯(lián)合氟維司群組的中位OS為37.3個月（HR=0.757，95%CI為0.606～0.945，P=0.013 7），阿貝西尼聯(lián)合氟維司群較氟維司群單藥可對內(nèi)分泌治療進(jìn)展的激素受體陽性、HER-2陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者帶來顯著生存獲益，中位OS延長9.4個月［15］；4）MONALEESA-3Ⅲ期臨床試驗(yàn)：中位隨訪時間為39.4個月，瑞博西尼聯(lián)合氟維司群組未達(dá)中位OS，安慰劑聯(lián)合氟維司群組的OS為40.0個月（HR=0.724，95%CI為0.568～0.924，P=0.004 55），結(jié)果顯示瑞博西尼聯(lián)合氟維司群較氟維司群單藥能顯著延長絕經(jīng)后進(jìn)展期乳腺癌患者的OS，且瑞博西尼在一線和二線治療中均可獲益［11］。根據(jù)以上結(jié)果，對進(jìn)展期乳腺癌使用CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)（表1）。

2 CDK4/6抑制劑可延遲開始化療時間

CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療可延遲開始化療時間。相關(guān)的臨床研究包括：1）PALOMA-1Ⅱ期臨床試驗(yàn)：納入165例絕經(jīng)后雌激素受體陽性、HER-2陰性且未經(jīng)系統(tǒng)性治療的進(jìn)展期乳腺癌患者，化療前帕博西尼聯(lián)合來曲唑組與來曲唑組的中位時間分別為26.7個月和17.7 個月（HR=0.662，95%CI 為0.445～0.989）［13］；2）PALOMA-2Ⅲ期臨床試驗(yàn)：化療前帕博西尼聯(lián)合來曲唑組與安慰劑聯(lián)合來曲唑組的中位時間分別為40.4個月和29.9 個月（HR=0.735，95%CI 為0.589～0.917，P＜0.005），表明帕博西尼聯(lián)合來曲唑在不影響后線的療效同時，明顯延緩開始化療的時間［8］。

表1 進(jìn)展期乳腺癌中CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)匯總

3 CDK4/6抑制劑與化療的比較

一項(xiàng)前瞻性多中心開放隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，比較CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療與化療的有效性及安全性［21］。該研究將絕經(jīng)前激素受體陽性、HER-2陰性的進(jìn)展期乳腺癌患者分為帕博西尼聯(lián)合依西美坦和GnRH 激動劑組與卡培他濱組進(jìn)行二線治療的比較，入組的乳腺癌患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移后允許行一線化療，對于新發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移的患者入組前需使用他莫昔芬治療，帕博西尼聯(lián)合依西美坦和亮丙瑞林組的中位PFS為20.1個月，卡培他濱組的中位PFS為14.4個月（HR=0.659，95%CI 為0.437～0.994，P=0.046 9）。一項(xiàng)對2 689篇發(fā)表文獻(xiàn)和納入140項(xiàng)50 029例患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在激素受體陽性、HER-2陰性的絕經(jīng)后的晚期乳腺癌患者一線或二線治療中，化療聯(lián)合或未聯(lián)合靶向治療方案與CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療相比，PFS無顯著改善［22］。

4 結(jié)語

近年，CDK4/6 抑制劑正逐漸改變國內(nèi)外激素受體陽性、HER-2 陰性的進(jìn)展期乳腺癌患者的治療模式，在一線治療中行CDK4/6抑制劑的比例快速上升、行化療方案的比例逐漸下降、單純使用芳香化酶抑制劑或選擇性雌激素受體下降調(diào)節(jié)劑的比例逐漸下降。CDK4/6 抑制劑可顯著改善激素受體陽性、進(jìn)展期乳腺癌患者的PFS，可延遲開始化療時間，但OS是否獲益仍需更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)。進(jìn)展期乳腺癌的內(nèi)分泌治療方式逐漸從他莫昔芬、芳香化酶抑制劑、氟維司群發(fā)展至內(nèi)分泌治療聯(lián)合靶向藥物，同時內(nèi)分泌治療聯(lián)合免疫治療、抗HER-2 治療、聚腺苷酸二磷酸核糖基聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑等可能逐漸成為乳腺癌治療的方向。