趙凱 王志武 楊俊泉

[摘要] 目的 觀察熱療聯(lián)合放化療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的臨床效果及其對生存的影響。 方法 選取2015年1月～2017年1月唐山市人民醫(yī)院放化療科收治的110例局部晚期NSCLC患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組，每組55例。觀察組給予同步放化療聯(lián)合熱療治療，對照組給予同步放化療治療。比較兩組近期療效、毒副作用發(fā)生情況以及遠(yuǎn)期生存情況。 結(jié)果 觀察組有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。兩組患者放射性食管炎、放射性肺炎、骨髓抑制、放射性皮炎發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）;觀察組2年累積生存率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 熱療聯(lián)合放化療治療局部晚期NSCLC的近期效果確切，與單純放化療比較提高了生存率。

[關(guān)鍵詞] 非小細(xì)胞肺癌;放療;化療;熱療

[中圖分類號] R734.2 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2020）04（b）-0084-04

Clinical effect of hyperthermia combined with chemoradiotherapy in the treatment of locally advanced non-small cell lung cancer

ZHAO Kai ? WANG Zhiwu ? YANG Junquan

The First Department of Chemoradiotherapy， Tangshan People′s Hospital， Hebei Province， Tangshan ? 063000， China

[Abstract] Objective To observe the clinical effect of hyperthermia combined with radiotherapy and chemotherapy in the treatment of locally advanced non-small cell lung cancer （NSCLC） and its effect on survival. Methods A total of 110 patients with locally advanced NSCLC admitted to the Chemoradiot Department of Tangshan People′s Hospital from January 2015 to January 2017 were selected. They were divided into the observation group and the control group by random number table method， with 55 cases in each group. The observation group received synchronous radiotherapy and chemotherapy combined with hyperthermia， and the control group received synchronous radiotherapy and chemotherapy. The short-term efficacy， incidence of toxic and side effects and long-term survival of the two groups were compared. Results The effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence of radiation esophagitis， radiation pneumonia， myelosuppression and radiation dermatitis between the two groups （P > 0.05）. The 2-year cumulative survival rate of the observation group was higher than that of the control group， and the difference was statistically significant （P > 0.05）. Conclusion The short-term efficacy of hyperthermia combined with radiotherapy and chemotherapy in the treatment of locally advanced NSCLC is accurate， and the survival rate is improved compared with that of radiotherapy and chemotherapy alone.

[Key words] Non-small cell lung cancer; Radiotherapy; Chemotherapy; Hyperthermia

肺癌是世界上發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，全球每年約有160萬人死于肺癌，嚴(yán)重威脅著人類的生命健康[1-2]。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌最常見的病理類型，在肺癌病例中的比例高達(dá)85%[1]。早期NSCLC患者可采取手術(shù)治療，預(yù)后較好，5年生存率為70%～90%[3]。然而，NSCLC早期不易察覺，75%的患者在確診時已處于局部晚期，失去了手術(shù)治療的最佳時機(jī)。目前，同期放化療可以緩解不可手術(shù)的局部NSCLC患者的病情，但5年生存率僅為5%，而且局部失控和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移給治療帶來了巨大的困難[4]。熱療是一種綠色療法，可以利用腫瘤組織的血管發(fā)育異常，迂曲畸形不易帶走腫瘤內(nèi)熱量的缺陷來提升腫瘤內(nèi)熱量從而直接殺死腫瘤細(xì)胞。更重要的是熱療在一定程度上可以促進(jìn)瘤內(nèi)血液循環(huán)，提升瘤內(nèi)血氧濃度，改善腫瘤乏氧狀態(tài)，從而提升腫瘤的放療敏感性。一項來自國內(nèi)的臨床研究發(fā)現(xiàn)熱療與放療聯(lián)合可改善局部晚期NSCLC的療效，而且安全性較好[5]。局部晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療是放化療同期治療，現(xiàn)推測在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合熱療同樣可改善患者的治療效果及生存。因此，本研究通過前瞻性的觀察熱療聯(lián)合放化療對比單純放療治療局部晚期NSCLC的臨床效果來驗證此假說，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月～2017年1月河北省唐山市人民醫(yī)院放化療科收治的局部晚期NSCLC患者110例為觀察對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理組織學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)檢查確診為NSCLC（鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、大細(xì)胞癌/大細(xì)飽神經(jīng)內(nèi)分泌癌、非特指型NSCLC）;年齡≥18歲;經(jīng)影像學(xué)（CT或PET-CT）分期為ⅢA期或ⅢB期;卡氏功能狀態(tài)評分 ≥60分，近半年體重下降<10%;預(yù)計生存期>3個月;入組前有最近4周的胸部CT片，有可測量的病灶;主要器官的功能正常，心、肝、腎及血液系統(tǒng)功能基本正常，化驗指標(biāo)達(dá)到以下要求：血液：白細(xì)胞>4.0×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值>1.5×109/L，血紅蛋白>110 g/L，血小板計數(shù)>100×109/L;肝功能：血膽膽紅素<1.5×最大正常值（ULN），谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶<1.5×ULN，血尿素氮、肌酐值正常范圍，肺功能：1 s用力呼氣容積（FEV1）>1 L或者FEV1>40%預(yù)計值，一氧化碳彌散量 >30%預(yù)計值;患者及家屬均知情，并自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有惡性腫瘤史，或接受過任何抗腫瘤治療者;放療、化療及熱療禁忌者;可行手術(shù)治療;妊娠期和哺乳期婦女。

1.2 治療方法

將納入觀察的110例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組55例。觀察組經(jīng)熱療聯(lián)合同期放化療進(jìn)行治療，對照組經(jīng)同期放化療進(jìn)行治療，兩組患者同期放化療治療方案相同。化療采用紫杉醇（?？谑兄扑帍S有限公司，生產(chǎn)批號：12170501）175 mg/m2，卡鉑（齊魯制藥有限公司，生產(chǎn)批號：WB2J1610025）曲線下面積AUC=5，均每個周期第1天靜點(diǎn)，21 d為1個周期，共進(jìn)行4～6個周期的治療。

應(yīng)用6MV-X射線進(jìn)行放射治療，CT模擬定位后勾畫靶區(qū)，GTV為模擬定位CT上顯示的胸內(nèi)病變，包括原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，基于治療前胸平掃加增強(qiáng)CT、PET-CT或纖維支氣管鏡等檢查結(jié)果明確GTV，在肺窗上（窗寬：1600，窗位：-600）勾畫肺部原發(fā)灶GTV，在縱隔窗（窗寬：400，窗位：20）勾畫轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，縱隔淋巴結(jié)短徑≥1 cm判定為陽性。肺內(nèi)病變范圍適當(dāng)外擴(kuò)5～8 mm及縱隔受侵淋巴結(jié)區(qū)域組成CTV，CTV外放5～10 mm構(gòu)成PTV，應(yīng)用三維治療計劃系統(tǒng)（Pinnacle）制訂計劃，常規(guī)分割照射進(jìn)行治療：2 Gy/次，5次/周，總劑量控制在60～70 Gy，放療周期為6～7周，放療設(shè)備為美國瓦里安醫(yī)療系統(tǒng)公司的Trilogy直線加速器。

熱療采用珠海和佳醫(yī)療設(shè)備股份有限公司HG-2000型體外高頻熱療機(jī)，熱療靶區(qū)為肺部原發(fā)腫瘤區(qū)域及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域，根據(jù)熱療機(jī)參數(shù)設(shè)定腫瘤中心參考溫度40～43℃，每次治療60 min，2次/周，8～12次為1個療程，治療1個療程，與放療同步開始。

1.3 觀察指標(biāo)

所有患者治療后均通過面診及電話進(jìn)行隨訪，最長隨訪期為2年。治療中每周隨訪1次，治療后1年內(nèi)每2個月隨訪1次，第2年每3個月隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括：每次隨訪觀察并記錄兩組患者的毒副作用發(fā)生情況，包括放射性食管炎、放射性肺炎、骨髓抑制以及放射性皮炎的發(fā)生情況，參照RTOG放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)[6]及CTCAE 4.0標(biāo)準(zhǔn)[7]評估放化療毒性作用;于放療結(jié)束后及每2個周期化療后進(jìn)行1次胸腹部CT掃描以評價治療近期效果，并記錄兩組患者的總生存時間，評估遠(yuǎn)期療效。近期療效按照實體腫瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)RECIST1.1，其分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展，達(dá)到完全緩解及部分緩解的患者視為有效[8]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，應(yīng)用log-rank檢驗比較兩組生存情況。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者年齡、性別、病理類型、臨床分期比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

表1 ? 兩組患者一般臨床資料的比較（例）

2.2 兩組患者Ⅲ度及以上毒副作用發(fā)生比較

兩組患者放射性食管炎、放射性肺炎、骨髓抑制、放射性皮炎發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

表2 ? 兩組患者Ⅲ度及以上毒副作用發(fā)生比較[例（%）]

注：“-”表示Fisher確切概率法

2.3 兩組患者近期療效比較

觀察組有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

表3 ? 兩組患者近期療效比較[例（%）]

2.4 兩組患者生存時間比較

治療后中位隨訪時間為14個月，有5例在治療后8～22個月間先后失訪，其中對照組3例，觀察組2例。觀察組2年累積生存率（23.6%）高于對照組（9.1%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.251，P = 0.026）。見圖1。至隨訪結(jié)束，排除失訪病例，觀察組存活11例，共死于肺癌42例;對照組存活4例，共47例死于肺癌，另有1例死于心肌梗死。

圖1 ? 兩組患者生存時間比較

3 討論

目前，肺癌是全球患癌癥死亡的主因，早診斷早治療是關(guān)鍵[9]。但是，確診時已屬局部晚期的患者仍占有較高的比例。目前，同步放化療被公認(rèn)為治療局部晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)療法，這主要是因為放療和化療兩者具有協(xié)同作用。放療能夠局部殺死腫瘤細(xì)胞，對處于G2/M期的腫瘤細(xì)胞較敏感，但對其他細(xì)胞周期的腫瘤細(xì)胞敏感性較弱，同時放療對于供血不足導(dǎo)致乏氧狀態(tài)的腫瘤細(xì)胞不敏感;而化療對于全身的病灶均有殺傷作用，對于細(xì)胞周期各階段的腫瘤細(xì)胞均敏感，而且化療可以增強(qiáng)放療對腫瘤細(xì)胞DNA的損傷作用，兩者同步對于局部晚期NSCLC患者的病情起到了緩解作用。盡管如此，局部晚期NSCLC患者的治療效果并不理想，進(jìn)行常規(guī)放射治療的患者5年生存率僅為5%～10%，這很大程度上與局部晚期患者，腫瘤的靶區(qū)范圍較大，不能夠給予較高的放療劑量有關(guān)，因此需要尋找新的治療方法參與到腫瘤的放化療中來，進(jìn)一步提高放化療的療效，從而提高患者的生存率[10]。

熱療被譽(yù)為繼手術(shù)、放療、化療、生物治療之后的第五大腫瘤治療方法，該療法把物理能量積聚于人體的組織內(nèi)產(chǎn)生熱效應(yīng)，從而可以使腫瘤組織內(nèi)達(dá)到一定的溫度，并利用腫瘤組織內(nèi)血管迂曲，散熱不佳而腫瘤細(xì)胞不耐熱的特點(diǎn)殺滅腫瘤。在1項基礎(chǔ)實驗中[11]，研究者發(fā)現(xiàn)熱療與放療和化療聯(lián)合治療較放化療聯(lián)合明顯增加人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的死亡比例，因此提出熱療聯(lián)合放化療的治療模式可能是一種更優(yōu)的治療模式。亦有多項臨床研究發(fā)現(xiàn)與單純的放化療比較，熱療聯(lián)合放化療對于前列腺癌、卵巢癌、直腸癌、軟組織肉瘤等晚期惡性腫瘤的治療具有良好的效果[12-15]。具體的機(jī)制可能是因為熱療自身能夠?qū)е录?xì)胞的DNA、蛋白質(zhì)和膜損傷，并且干擾細(xì)胞周期以及DNA和蛋白質(zhì)的合成，從而直接或間接地觸發(fā)細(xì)胞凋亡途徑導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[16]。其次，熱療能夠阻礙DNA的修復(fù)，以放化療形成協(xié)同作用，增強(qiáng)癌細(xì)胞對放化療導(dǎo)致的DNA損傷的敏感性[17]。同時熱療能夠提高腫瘤細(xì)胞的局部溫度，從而使血流量和供養(yǎng)增加，與化療產(chǎn)生了協(xié)同增強(qiáng)作用[10]。目前免疫治療的發(fā)展很快，有研究發(fā)現(xiàn)熱療同樣會誘導(dǎo)針對腫瘤的免疫反應(yīng)，研究在觀察荷瘤小鼠接受熱療后的組織切片，發(fā)現(xiàn)CD8+ T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)明顯增強(qiáng)[18]。

本次研究結(jié)果顯示，實驗組和對照組的治療有效率分別為80.0%、61.8%，可以認(rèn)為熱療聯(lián)合放化療治療局部晚期NSCLC具有良好的效果（P < 0.05）。而且，與單純同步放化療治療比較，聯(lián)合熱療的總生存率較高，可以證實熱療聯(lián)合放化療可以提高患者的生存時間。在最近發(fā)表的兩項研究中[19-21]，研究者均發(fā)現(xiàn)熱療聯(lián)合同期放化療較單純放化療的有效率明顯提高，并且可進(jìn)一步提高患者生活質(zhì)量，同時副作用可耐受。這與本研究結(jié)果是一致的。

然而，本研究仍有多項缺陷，首先本研究的隨訪時間為2年，缺乏3～5年生存率的情況，不能判斷熱療聯(lián)合放療對于長期生存的影響。如前述熱療可以改善腫瘤內(nèi)部的免疫狀態(tài)，而免疫治療的優(yōu)點(diǎn)之一就是部分患者可以獲得長期的生存，因此，繼續(xù)延長隨訪時間是非常有必要的。其次本研究是一個單中心的研究，研究結(jié)果尚需多中心的隨機(jī)對照研究來進(jìn)一步證實。另外，目前熱療的技術(shù)進(jìn)展較快，比如出現(xiàn)了在線自適應(yīng)熱療技術(shù)，即在治療中根據(jù)腫瘤區(qū)域的情況調(diào)整治療溫度，能夠在傳統(tǒng)模式上進(jìn)一步提高療效[22]。該技術(shù)如應(yīng)用于局部晚期NSCLC可能進(jìn)一步提高療效，值得在未來繼續(xù)探討。

綜上所述，與單純的放化療比較，熱療聯(lián)合放化療治療局部晚期NSCLC患者的近期效果確切，而且能夠提高患者的生存時間，可以在臨床中推廣。但是，本次研究的病例數(shù)較少，毒副作用觀察的類型較少，而且研究時間較短，今后可擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究熱療聯(lián)合放化療在NSCLC患者的遠(yuǎn)期效應(yīng)。

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（收稿日期：2019-09-27 ?本文編輯：顧家毓）