髓樣分化因子88 多態(tài)性的研究進(jìn)展

胡玉懿，陳 樸 郭 瑋，潘柏申

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 200032）

人類擁有強(qiáng)大的自身免疫系統(tǒng)，用于防御外來病原微生物。人體的免疫系統(tǒng)可分為兩大類：固有免疫和適應(yīng)性免疫。原先以為人體內(nèi)發(fā)揮主要免疫功能的是適應(yīng)性免疫，但隨著20世紀(jì)90年代Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）的功能逐漸被揭示，固有免疫的作用也日益彰顯。固有免疫是一種天然的防御功能，是人體抵御外界病原微生物的第一道防線，主要由吞噬細(xì)胞介導(dǎo)。固有免疫由能識(shí)別病原相關(guān)分子模式的受體介導(dǎo)，這些受體統(tǒng)稱為模式識(shí)別受體。模式識(shí)別受體信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)可激活很多信號(hào)通路，從而調(diào)控各免疫應(yīng)答表達(dá)的基因，啟動(dòng)固有免疫以及適應(yīng)性免疫反應(yīng)，以此來抵抗病原微生物的攻擊。到目前為止，TLR是已發(fā)現(xiàn)的最重要的模式識(shí)別受體，多表達(dá)于有免疫功能的組織和細(xì)胞中[1]，能選擇性識(shí)別病原體所攜帶的相關(guān)分子，誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞及巨噬細(xì)胞活化和成熟，促進(jìn)細(xì)胞因子分泌，進(jìn)行免疫應(yīng)答。目前已發(fā)現(xiàn)TLR家族13個(gè)成員，雖然不同的TLR識(shí)別的病原相關(guān)分子模式不同，但髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MYD88）是此類信號(hào)傳導(dǎo)通路中重要的轉(zhuǎn)接分子，在TLR信號(hào)通路中起傳導(dǎo)信號(hào)的作用，激活下游多種轉(zhuǎn)錄因子，最終啟動(dòng)固有免疫應(yīng)答[2]。本文對(duì)MYD88的結(jié)構(gòu)、基本功能、在信號(hào)傳導(dǎo)通路中的作用及MYD88 L265P基因突變與疾病的關(guān)聯(lián)等進(jìn)行綜述。

1 MYD88的分子結(jié)構(gòu)和功能

MYD88基因主要表達(dá)于免疫細(xì)胞中，如胸腺細(xì)胞、單核細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞、1型輔助T細(xì)胞（helper T cell 1，Th1）和2型輔助T細(xì)胞（helper T cell 2，Th2）。MYD88最初在髓樣細(xì)胞的分化過程中被發(fā)現(xiàn)，是細(xì)胞質(zhì)中的一種可溶性蛋白，由296個(gè)氨基酸殘基組成，相對(duì)分子質(zhì)量為3.5×104，是TLR/白細(xì)胞介素1受體（interleukin-1 receptor，IL-1R）家族和死亡結(jié)構(gòu)域家族成員。除TLR3信號(hào)通路外，MYD88是所有TLR家族信號(hào)通路中的必需分子，因而被稱為萬(wàn)能接頭蛋白。

MYD88有3個(gè)功能結(jié)構(gòu)域，分別是N端的死亡結(jié)構(gòu)域、中端結(jié)構(gòu)域和C端高度保守的Toll樣受體/白細(xì)胞介素1受體（Toll-like receptor/interleukin 1 receptor，TIR）域。N端參與的信號(hào)通路與凋亡有關(guān)，通過招募、結(jié)合和活化其他攜帶死亡結(jié)構(gòu)域的分子，如白細(xì)胞介素-1受體相關(guān)激酶（interleukin 1 receptor-associated kinase，IRAK），進(jìn)一步傳導(dǎo)相關(guān)信號(hào)[3]。C端攜帶與TLR分子一樣的結(jié)構(gòu)域，其氨基酸約有130個(gè)，與同型相互作用并與TLR/IL-1R相接后，可激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和核因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）等通路，向細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)信號(hào)[4]。

2 MYD88信號(hào)通路

TLR信號(hào)通路有MYD88和β-干擾素Toll樣受體/白細(xì)胞介素1受體結(jié)構(gòu)域銜接蛋白（Toll-like receptor/interleukin-1 receptor domain containing adaptor protein inducing interferon-β，TRIF）2條傳導(dǎo)途徑，MYD88依賴性途徑在TLR信號(hào)傳導(dǎo)通路中很多見，而TRIF依賴性途徑則是TLR3和TLR4獨(dú)有的[5]。該途徑與β-干擾素（interferonbeta，IFN-β）的產(chǎn)生和樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）的成熟密切相連，可引起Ⅰ型干擾素反應(yīng)，產(chǎn)生IFN-β，在信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[6]。

2.1 MYD88依賴的信號(hào)通路

除TLR3外，其他TLR及IL-1R家族都是依靠MYD88依賴性信號(hào)傳導(dǎo)途徑來傳遞信號(hào)的[7]。MYD88的下游信號(hào)通路大致相同，MYD88與TLR相互作用后，便可募集IRAK家族成員[8]。

在處于靜息狀態(tài)的細(xì)胞中，MYD88調(diào)節(jié)蛋白-Toll相關(guān)蛋白與IRAK1穩(wěn)定結(jié)合。受配體刺激后，MYD88通過TIR-TIR的相互作用，被招募到激活的TLR的TIR區(qū)域；同時(shí)，MYD88利用其死亡結(jié)構(gòu)域招募IRAK4，并使其發(fā)揮激酶作用，使IRAK1和IRAK2磷酸化，形成Myddosome復(fù)合物[9]。此刻，MYD88 N端的死亡結(jié)構(gòu)域與IRAK-1、IRAK-4及腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子（tumor necrosis factor receptor-associated factor，TRAF）6相連，其C端的TIR結(jié)構(gòu)域與受體結(jié)合。IRAK-1和IRAK-2進(jìn)一步發(fā)生磷酸化，隨后通過TRAF結(jié)合域與E3泛素化酶、TRAF6結(jié)合[10]。TRAF6通過雙重活化途徑來傳導(dǎo)信號(hào)。一條途徑是MAPK途徑，利用細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JUK）和p38，激活JUK家族的轉(zhuǎn)錄因子c-Jun和c-fos，使其進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)控白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1及腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）等炎癥因子轉(zhuǎn)錄[9]，相關(guān)過程見圖1；另一條為激活NF-κB途徑，靜息時(shí)NF-κB二聚體隔離在細(xì)胞質(zhì)上，當(dāng)NF-κB被激活后，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β活化激酶1發(fā)生磷酸化并激活核因子-κB抑制蛋白激酶（inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase，IKK）復(fù)合物的活性，使核因子-κB抑制蛋白（inhibitor of nuclear factor kappa-B，IκB）磷酸化并降解蛋白酶體，退化的IκB釋放NF-κB，調(diào)控炎癥基因的轉(zhuǎn)錄[11]。

2.2 TRIF依懶的信號(hào)通路

MYD88非依賴的TLR3信號(hào)通路需要適配器分子TRIF來激活下游通路，包括干擾素調(diào)節(jié)因子3（interferon regulatory factor 3，IRF3）的激活和IFN-β的產(chǎn)生。TRIF也參與Ⅰ型干擾素反應(yīng)中TLR4的下游信號(hào)傳導(dǎo)。通過各種配體的結(jié)合以及TLR的TIR區(qū)與TIR區(qū)銜接蛋白（TIR domaincontaining adapter protein，TIRAP）、TRIF和TRIF相關(guān)銜接蛋白（TIRF-related adaptor molecule，TRAM）的相互作用，來激活NF-κB[12]。

圖1 MYD88依賴、非依賴通路的下游信號(hào)傳導(dǎo)[9]

3 MYD88介導(dǎo)TLR信號(hào)通路引發(fā)的下游效應(yīng)和對(duì)細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)

MYD88依賴通路是除TLR3外的其他TLR的共同通路，其重要性也顯而易見，可以激活多種下游轉(zhuǎn)錄因子，刺激促炎細(xì)胞因子的形成，誘導(dǎo)多種防御蛋白的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)TNF-α、IFN-β、IL-1β、IL-6、IL-12及IL-18的表達(dá)[13]。若敲除巨噬細(xì)胞的MYD88基因，其產(chǎn)生TNF-α的功能也會(huì)受損。

除激活NF-κB及MAPK通路外，在TLR-7和TLR-9被活化后，MYD88可以招募TRAF3來激活TBK1和IKKε，TBK1和IKKε可使干擾素調(diào)節(jié)因子-7（interferon regulatory factor 7，IRF7）磷酸化，產(chǎn)生α-干擾素（interferon-alpha，IFN-α），在抗病毒反應(yīng)中起關(guān)鍵作用[9]。

TLR/MYD88信號(hào)通路是一條具有多種調(diào)節(jié)功能的信號(hào)傳導(dǎo)通路，在免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中均具有重要作用。

4 MYD88基因L265P突變

MYD88基因L265P突變是MYD88編碼序列第794位堿基發(fā)生T→C突變，使得MYD88蛋白編碼區(qū)第265位的亮氨酸錯(cuò)義為脯氨酸。高頻發(fā)的體細(xì)胞MYD88 L265P突變通過配對(duì)腫瘤/正常全基因組測(cè)序在華氏巨球蛋白血癥（Waldenstrom's macroglobulinemia，WM）患者中被發(fā)現(xiàn)后，又被Sanger測(cè)序和等位基因特異性-聚合酶鏈反應(yīng)（allele specific polymerase chain reaction，AS-PCR）證實(shí)[14]。

有研究者在使用更為敏感的AS-PCR檢測(cè)CD19磁珠分選或未分選的骨髓細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)，90%～100%的WM患者有MYD88 L265P突變；而骨髓瘤，包括IgM骨髓瘤患者卻很少有MYD88 L265P突變；在少部分（6.5%）邊緣區(qū)域淋巴瘤患者中，該突變也很少，而這類患者有很多與WM患者相似的臨床特征[15]。

5 MYD88 L265P突變與腫瘤的關(guān)系

5.1 淋巴細(xì)胞相關(guān)腫瘤中MYD88 L265P的突變情況

JARDIN[16]發(fā)現(xiàn)，在多種B細(xì)胞腫瘤患者和3%的慢性淋巴細(xì)胞白血病患者中發(fā)現(xiàn)MYD88 L265P突變。該突變會(huì)異常激活信號(hào)通路，而異常的MYD88可能與B細(xì)胞腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有關(guān)。

5.1.1 淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤（lymphoplasmacytoid lymphoma，LPL）LPL是一種惰性成熟小B細(xì)胞淋巴瘤，約占非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）的2%，非常罕見。LPL的病理特點(diǎn)為小淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞，大多數(shù)侵犯骨髓，可浸潤(rùn)到淋巴結(jié)和脾臟。當(dāng)LPL侵犯骨髓同時(shí)伴有血清單克隆性IgM丙種球蛋白時(shí)即可診斷為WM[17]。WM占LPL的90%～95%，僅少數(shù)LPL患者分泌單克隆性IgA、IgG或不分泌單克隆性免疫球蛋白[18]。臨床上常需要與伴有IgM型單克隆丙種球蛋白血癥的IgM型多發(fā)性骨髓瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病以及IgM相關(guān)疾病等鑒別，而IgM型意義未明的單克隆丙種球蛋白?。╩onoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS）易轉(zhuǎn)化發(fā)展成WM[19]。TREON等[14]對(duì)CD19磁珠分選后的WM患者骨髓細(xì)胞的全基因組測(cè)序結(jié)果顯示，有90%的患者染色體3p22.2位點(diǎn)38182641有體細(xì)胞突變（T→C），即MYD88 L265P突變。另有研究發(fā)現(xiàn)MYD88 L265P突變可激活I(lǐng)RAK介導(dǎo)的NF-κB信號(hào)通路，促進(jìn)細(xì)胞增殖[20]。提示MYD88 L265P突變是LPL中具有高檢出率且特異的突變，可用于LPL與其他B細(xì)胞腫瘤的鑒別診斷。GACHARD等[21]在WM患者中檢測(cè)出了MYD88 L265P突變，突變率為70%～100%。在IgM型MGUS患者中，MYD88 L265P突變的陽(yáng)性檢出率遠(yuǎn)低于WM患者，因此其可能是IgM型MGUS惡性轉(zhuǎn)化為WM基因?qū)用娴耐苿?dòng)原因。XU等[17]采用敏感性和特異性更高的AS-PCR進(jìn)行定性、定量檢測(cè)，結(jié)果顯示MYD88 L265P突變表達(dá)量越高，骨髓受累程度越重，IgM水平越高，IgA、IgG水平降低的程度亦越嚴(yán)重；如果治療有效，則MYD88 L265P突變的表達(dá)量也會(huì)隨之降低甚至轉(zhuǎn)為陰性。因此，在IgM型MGUS患者中，MYD88 L265P突變也較常見，MYD88 L265P表達(dá)量越高，越易向WM轉(zhuǎn)化?？傊?，MYD88 L265P突變與LPL的臨床特征及預(yù)后相關(guān)，可用于評(píng)估LPL的療效。

5.1.2 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）DLBCL是NHL最常見的一種類型，發(fā)病率占NHL的30%～40%[22]。在我國(guó)，DLBCL占NHL的45.8%，占所有淋巴瘤的40.1%[23]。依據(jù)基因表達(dá)的不同，可將DLBCL分為生發(fā)中心B細(xì)胞樣淋巴瘤、活化B細(xì)胞樣淋巴瘤（activated B-cell type，ABC）和原發(fā)縱膈彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（primary mediastinal large B-cell lymphoma，PMBL）。ABC的特點(diǎn)是過度激活的NF-κB信號(hào)通路。NGO等[15]的研究結(jié)果顯示，約有29%的ABC存在MYD88 L265P突變，而其他類型的DLBCL（伯基特淋巴瘤和生發(fā)中心B細(xì)胞樣淋巴瘤）則罕見該突變。ROVIRA等[24]的研究證實(shí)了該結(jié)論。MYD88會(huì)產(chǎn)生活性蛋白，MYD88 L265P過度表達(dá)可促進(jìn)DLBCL細(xì)胞的選擇性增殖，而惡性細(xì)胞的增殖常與IRAK1、IRAK4活性增強(qiáng)及下游NF-κB信號(hào)通路激活有關(guān)。在內(nèi)源性表達(dá)MYD88 L265P的WM細(xì)胞系中加入MYD88、IRAK1或IRAK4的抑制劑，均會(huì)降低NF-κB p65的核染色，證實(shí)MYD88 L265P是通過NF-κB來傳導(dǎo)信號(hào)的[14]。除NF-κB外，敲除MYD88或使用IRAK1、IRAK4抑制劑均可在MYD88過度表達(dá)的DLBCL細(xì)胞系中通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（signal transducer and activator of transcription3，STAT3）減少IL-6和IL-10的自分泌，說明MYD88 L265P還可以調(diào)節(jié)和激活酪氨酸激酶（janus kinase，JAK）-STAT3信號(hào)途徑，促進(jìn)腫瘤形成[25-26]。阻斷STAT3或IL-1可明顯增加MYD88 L265P突變淋巴細(xì)胞對(duì)CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性的敏感性[27]。此外，MYD88介導(dǎo)的TLR信號(hào)通路還可直接影響適應(yīng)性免疫反應(yīng)。信號(hào)通路和NF-κB的異常激活會(huì)產(chǎn)生和釋放腫瘤微環(huán)境中一系列炎性因子和細(xì)胞因子，導(dǎo)致免疫抑制，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸，相關(guān)機(jī)制見圖2[9]。

圖2 B細(xì)胞的活化和炎癥[9]

5.1.3 其他B細(xì)胞腫瘤 有研究結(jié)果顯示，在33%的中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、9%的黏膜相關(guān)淋巴瘤、2.9%的慢性淋巴細(xì)胞白血病患者中發(fā)現(xiàn)了MYD88 L265P突變，但MYD88 L265P突變對(duì)這些疾病的診療價(jià)值尚不完全明確[28]。

5.2 肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）中MYD88 L265P的突變情況

近年來，HCC的發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢(shì)[29]。HCC患者大多有不同程度的肝炎病史，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染和炎癥促進(jìn)了HCC的發(fā)生、發(fā)展。

TLR能夠識(shí)別病原相關(guān)分子模式和損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）[30]。TLR4高表達(dá)于白血病、肝癌、乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌組織中。TLR識(shí)別配體后，可傳遞給細(xì)胞內(nèi)的MYD88、MYD88接頭樣蛋白、TLR相關(guān)的干擾素活化因子和TLR相關(guān)的分子。IL-17A和IL-23是炎癥的關(guān)鍵推動(dòng)因子，可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，并與HCC中的TLR4有關(guān)[31]。在HCC早期，持續(xù)激活的TLR4信號(hào)可使HBV感染導(dǎo)致的慢性炎癥遷延不愈，加上乙型肝炎表面抗原可激活NF-κB途徑，從而使慢性乙型肝炎向惡性腫瘤方向進(jìn)展。另外，MYD88還可引起免疫抑制，增加癌細(xì)胞逃逸的可能性。因此，MYD88在肝細(xì)胞癌變過程中起促進(jìn)作用[29]。

5.3 乳腺癌中MYD88 L265P的突變情況

乳腺癌居?jì)D科惡性腫瘤患者死亡的第1位，90%以上的致死原因是腫瘤轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。持續(xù)難愈的炎癥可誘發(fā)癌癥。慢性炎癥可刺激腫瘤組織釋放能促進(jìn)其生長(zhǎng)的因子，反過來又形成炎癥微環(huán)境。長(zhǎng)此以往，該惡性循環(huán)會(huì)誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。有研究結(jié)果顯示，乳腺癌細(xì)胞株高表達(dá)TLR9，其表達(dá)量與腫瘤病理分期分級(jí)、轉(zhuǎn)移和預(yù)后密切相關(guān)[32]；TLR2和TLR4與乳腺癌亦有關(guān)聯(lián)[33]。TLR4和MYD88的蛋白表達(dá)與不良臨床特征顯著相關(guān)[34]。

5.4 其他腫瘤中MYD88 L265P的突變情況

固有免疫引導(dǎo)的炎癥反應(yīng)主要由TLR介導(dǎo)，而TLR4是第1個(gè)被發(fā)現(xiàn)的、與腫瘤關(guān)系較為密切的TLR相關(guān)蛋白，其活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路屬于經(jīng)典的依賴MYD88的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。由TLR誘導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在腫瘤，特別是與炎癥相關(guān)的腫瘤，如肝癌、結(jié)腸癌[35]、胃癌、食管癌[36]、胰腺癌、肺癌、卵巢癌和宮頸癌等的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。有研究結(jié)果顯示，TLR4和MYD88在所有大腸癌組織中均有表達(dá)，TLR4和MYD88高表達(dá)與肝臟轉(zhuǎn)移有關(guān)，并且是大腸癌患者預(yù)后不佳的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[37]。胃癌、胃潰瘍和慢性淺表性胃炎中也均有MYD88的陽(yáng)性表達(dá)。TLR4和TLR9在肺癌組織中的表達(dá)也明顯高于癌旁組織，且腫瘤細(xì)胞分化的惡性程度越高，TLR4的表達(dá)也越高。此外，TLR4在食管癌中的表達(dá)水平亦很高，其表達(dá)與食管癌的分化程度呈負(fù)相關(guān)（r=-0.522，P＜0.05）[38]。

6 其他疾病中MYD88 L265P的突變情況

6.1 炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）

IBD是發(fā)病原因不明的一種疾病，可能源自免疫功能失調(diào)，會(huì)有持續(xù)的炎癥反應(yīng)。HOSHI等[39]比較了IL-10敲除的小鼠和野生型小鼠發(fā)生IBD的情況，發(fā)現(xiàn)缺乏IL-10表達(dá)時(shí)，腸道細(xì)菌可以利用單核吞噬細(xì)胞中的MYD88依賴通路，誘發(fā)IBD。ZHOU等[40]的研究結(jié)果顯示，腸道的炎癥受到TLR4-MYD88-MAPK信號(hào)傳導(dǎo)和NF-κB途徑的調(diào)節(jié)，而且哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）依賴性自噬的調(diào)節(jié)機(jī)制可為IBD提供潛在的治療靶點(diǎn)。

6.2 心血管疾病

MYD88依賴性NF-κB信號(hào)途徑可導(dǎo)致心肌肥大，進(jìn)而阻斷其信號(hào)通路的傳導(dǎo)，可有效降低心肌肥大的發(fā)生率。有研究結(jié)果顯示，缺少M(fèi)YD88的小鼠發(fā)生早期動(dòng)脈粥樣硬化的概率顯著降低[41]。MYD88在心肌梗死后可導(dǎo)致心肌肥厚和炎癥的發(fā)展，其缺失對(duì)心臟功能改善、全身炎癥情況緩解以及死亡率的降低均可能發(fā)揮正向作用[42]。

6.3 新生兒感染

張金萍等[43]的研究結(jié)果顯示，MYD88 mRNA高表達(dá)于發(fā)生感染的新生兒中，表明MYD88依賴信號(hào)傳導(dǎo)通路在新生兒的免疫系統(tǒng)中起關(guān)鍵作用。雖然降低胎兒體內(nèi)MYD88的表達(dá)可以緩解炎癥反應(yīng)，但為了適應(yīng)宮外復(fù)雜的病原體環(huán)境，盡量減少感染，新生兒需要快速獲得固有免疫和適應(yīng)性免疫。

7 MYD88 在相關(guān)疾病治療中的應(yīng)用

MYD88是TLR信號(hào)通路中舉足輕重的分子，而TLR信號(hào)通路在先天性免疫反應(yīng)和獲得性免疫反應(yīng)中均扮演著至關(guān)重要的角色。在很多疾病中都可發(fā)現(xiàn)TLR信號(hào)通路被激活，且其中的接頭蛋白MYD88與腫瘤、感染性疾病、自身免疫性疾病以及炎性疾病等都有較為明確的關(guān)系。因此，MYD88也是治療上述疾病的重要靶點(diǎn)。目前可利用基因敲除、RNA干擾來調(diào)節(jié)MYD88的表達(dá)，還可以將免疫檢查點(diǎn)抑制劑與L265P信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)組合在一起，形成靶向化學(xué)療法[44]。

另外，增強(qiáng)MYD88信號(hào)傳導(dǎo)通路也具有較大的潛在應(yīng)用價(jià)值，如使用L265P衍生肽疫苗接種，在接種疫苗時(shí)可以通過活化MYD88信號(hào)通路，使接種患者獲得更為有效的免疫力，還可提升疫苗的效能等[45]。因此，對(duì)某些疾病而言，MYD88激動(dòng)劑可能是有益處的。但對(duì)于MYD88表達(dá)過強(qiáng)的患者，則易誘發(fā)自身免疫性疾病。MYD88還是當(dāng)前治療膿毒癥的靶點(diǎn)，調(diào)控其信號(hào)通路的傳導(dǎo)，可減弱膿毒癥的炎性反應(yīng)。MYD88缺失能抑制IBD、腦部創(chuàng)傷后的腦炎及心肌炎的發(fā)展，保護(hù)機(jī)體。但若徹底阻斷該通路，則可能損傷免疫系統(tǒng)的防御功能[46]。

8 展望

MYD88是TLR信號(hào)傳導(dǎo)通路中一個(gè)舉足輕重的因子，是多種TLR信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵樞紐。目前，MYD88的功能及其與各種疾病的關(guān)系正逐步被揭示。MYD88 L265P突變?cè)诜€(wěn)定MYD88-TIR結(jié)構(gòu)域同源二聚體的同時(shí)也限制了其動(dòng)態(tài)性，促進(jìn)了細(xì)胞惡性增殖、逃避細(xì)胞周期抑制、阻滯細(xì)胞分化成熟，導(dǎo)致腫瘤形成。MYD88依賴通路在多種疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用，被認(rèn)為是治療這些疾病的重要靶點(diǎn)。但MYD88也具有致炎、促癌的作用。只有恰到好處地加以利用，才能更好地預(yù)防和治療相關(guān)疾病。