類風濕關(guān)節(jié)炎并血白細胞減少癥轉(zhuǎn)化急性白血病1例并文獻復習

沈微

關(guān)鍵詞：類風濕性關(guān)節(jié)炎;血白細胞減少癥;白血病

中圖分類號：R593.22? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：B? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.08.065

文章編號：1006-1959（2020）08-0189-02

類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoidarthritis，RA）為自身免疫性疾病，臨床常見RA患者伴白細胞減少，相關(guān)研究提示風濕病屬于惡性腫瘤的高發(fā)人群，為探討RA和惡性血液病的相關(guān)性，提高臨床醫(yī)師對該類疾病的診治水平，本文對1例類風濕性關(guān)節(jié)炎伴血白細胞減少癥轉(zhuǎn)化為急性白血病（AL）患者進行回顧性分析并結(jié)合文獻復習如下。

1病例資料

患者男性，64歲，因四肢關(guān)節(jié)腫痛3月于2014年10月入院，入院時四肢關(guān)節(jié)對稱性疼痛，尤以雙手指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)為主，晨起明顯伴關(guān)節(jié)功能活動受限，查體：體溫36.0 ℃、脈搏62次/min、呼吸18次/min、血壓132/82 mmHg，神志清楚，全身淺表淋巴結(jié)未捫及，皮膚粘膜未見黃染及皮疹、出血點等，頸部及胸廓無畸形，雙肺呼吸音正常，心界正常，心律齊，未聞及病理性雜音，腹部未見異常，脊柱無叩痛，雙手多個掌指關(guān)節(jié)及指間關(guān)節(jié)腫脹、壓痛（+）、皮溫升高、活動受限。輔助檢查：血常規(guī)WBC 2.9×109/L，N 21.2%，L 66.1%，Hb 126 g/L，PLT 249×109/L;抗核抗體：弱陽性;血HLA-B27：陰性;類風濕因子（RF）：陽性;抗CCP抗體：陽性;ESR 22 mm/h;骨穿：骨髓造血功能減退，以粒系生成減退為主。診斷為RA、血白細胞減少癥。予口服雷公藤多苷片（安徽新隴海藥業(yè)有限公司，國藥準字 Z34021048，規(guī)格：10 mg）20 mg/次，2次/d、來氟米特片（大連美羅大藥廠，國藥準字 H20080047，規(guī)格：10 mg） 20 mg/次，1次/d、塞來昔布膠囊（Pfizer Pharmaceuticals LLC，國藥準字 J20120063，規(guī)格：0.2 g）0.2 g/次，2次/d抗風濕及止痛治療;利可君片（哈藥集團中藥三廠，國藥準字 H23022988，規(guī)格：10 mg）20 mg/次，3次/d、升白胺片（四川中方制藥有限公司，國藥準字H51023713，規(guī)格：28 mg）112 mg/次，3 次/d升白細胞治療。治療期間復查血常規(guī)：WBC 2.3×109/L，N 0.2×109/L，Hb 148 g/L，PLT 149×109/L，考慮藥物雷公藤多苷片引起粒細胞缺乏，予停用，臨時皮下注射重組人粒細胞刺激因子注射液（杭州九源基因工程有限公司，國藥準字 S10980030，規(guī)格：75 μg）150 μg升白細胞。停用雷公藤多苷片后患者關(guān)節(jié)疼痛加重，予加用艾拉莫德片（先聲藥業(yè)有限公司，國藥準字 H20110084，規(guī)格：25 mg）25 mg/次，2次/d，口服抗風濕，地塞米松針靜脈滴注，并逐漸減量。治療2周后患者關(guān)節(jié)疼痛緩解，復查血常規(guī)：WBC 4.4×109/L，N 1.6×109/L，Hb 136g/L，PLT 224×109/L，于2014年11月出院。出院后患者繼續(xù)口服來氟米特片、艾拉莫德片、醋酸潑尼松片（哈藥集團制藥四廠，國藥準字 H23020185，規(guī)格：5 mg）治療RA;利可君片、升白胺片升白細胞。2015～2016年患者多次復查血常規(guī)提示血白細胞低下。2017年9月起患者血常規(guī)提示血二系減少（WBC 2.0×109/L～4.3×109/L，N 1.0×109/L～2.5×109/L，Hb 114～116 g/L，PLT 64×109/L～86×109/L），多次建議復查骨穿及活檢，患者均表示拒絕。2018年7月患者因肛門墜脹不適1月入院，查體：肛門外觀：未見明顯異常;肛門指檢：直腸前位可及一隆起灶，邊界欠清，質(zhì)中，活動度可;肛門鏡檢：直腸粘膜充血、水腫明顯，三母痔區(qū)稍隆起。血常規(guī)：WBC 1.3×109/L，Hb 91 g/L，PLT 52×109/L，血三系低下明顯，患者仍拒絕骨穿及活檢，住院期間患者出現(xiàn)發(fā)熱，查肺部CT示肺膿腫，予抗炎治療。2018年9月查血常規(guī)：WBC 1.4×109/L，N 0.2×109/L，Hb 87g/L，PLT 32×109/L，手工分類有1%原始細胞;骨髓組織學檢查：原始細胞增多（呈散在和簇狀分布，比例在40%左右），符合急性髓細胞白血?。ǚ茿PL）骨髓象;骨髓免疫分型檢查：檢測到髓系原始細胞占有核細胞計數(shù)27.7%，提示急性髓細胞白血病免疫表型象;骨髓涂片：原始細胞36%，形態(tài)學考慮M2a。診斷：急性髓系白血?。∕2a）。患者當時肺部感染明顯，基礎(chǔ)情況較差，家屬拒絕化療，主要予抗感染、輸血小板等及對癥處理，患者血三系呈進行性下降，于2018年10月7日血壓下降、心跳驟停，搶救無效死亡。

2討論

RA可累及全身絕大多數(shù)器官和系統(tǒng)，其中累及血液系統(tǒng)時最常見的表現(xiàn)為白細胞減少、貧血等，具體機制尚未完全明確[1]。雖白細胞減少是RA常見的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，但合并某些血液病也可表現(xiàn)為白細胞減少，當 RA 合并白細胞減少時，除了考慮 RA 引起的血液系統(tǒng)受累外，還應當積極查找潛在的血液病可能。近年來風濕病與惡性血液病的相關(guān)性已被逐漸重視，尤其是白血病可出現(xiàn)多種風濕病表現(xiàn)。國內(nèi)有個案報道RA并急性白血病[2]，國外多篇文獻報道RA并造血系統(tǒng)腫瘤[3，4]。

本研究患者RA發(fā)病5年，病程中發(fā)生急性髓系白血?。∕2a），究其相關(guān)性考慮：①與免疫功能紊亂有關(guān)，類風濕關(guān)節(jié)炎中CD4+細胞減少，CD4+/CD8+比值倒置的非特異性免疫功能低下特別是細胞免疫功能障礙，可導致惡變造血細胞的免疫逃避，以致機體不能及時、充分地發(fā)現(xiàn)和消除突變的細胞克隆，進而導致造血系統(tǒng)惡性腫瘤，而惡性血液病的發(fā)生又導致免疫功能的進一步失調(diào)[5]。②藥物所致，目前RA 的藥物治療仍以NSAIDs、改善病情抗風濕藥、生物制劑等為主。免疫抑制劑的使用破壞了機體的“免疫監(jiān)視”從而導致惡性腫瘤的發(fā)生，抗風濕藥的細胞毒作用存在誘導造血干細胞產(chǎn)生異?？寺?，誘導活化的T淋巴細胞凋亡/克隆刪除進而抑制腫瘤免疫，導致不能清除早期異常造血克隆并阻止其進展為惡性腫瘤的可能。復習相關(guān)文獻，治療RA藥物下出現(xiàn)惡性血液病多見于藥物MTX[6-8]、雷公藤[9]等。該患者病程中使用改善病情抗風濕藥為雷公藤、來氟米特、艾拉莫德，因雷公藤出現(xiàn)較明顯的造血系統(tǒng)不良反應，早期短程使用后便停用，雖Matteson EL等[10]認為接受慢作用藥物治療的 RA 患者腫瘤發(fā)生率較正常人群高，但目前的研究并不能夠得出治療藥物會引起急性白血病的結(jié)論。

本例患者患RA多年，關(guān)節(jié)變形、疼痛等病情并不嚴重，存在疾病后期階段其關(guān)節(jié)炎癥狀極可能是腫瘤的風濕病相關(guān)表現(xiàn)，即副癌綜合征，文獻報道白血病可引起脛骨囊狀破壞，類似類風濕關(guān)節(jié)炎;AML伴關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)炎者占2%[11]。本例患者在初診時以關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)，并存在血白細胞減少，當時骨穿檢查未發(fā)現(xiàn)惡性血液病，認為RA沒有正規(guī)抗風濕治療導致的血液系統(tǒng)損傷，以治療原發(fā)病為主。經(jīng)治療后患者關(guān)節(jié)腫痛控制，但血三系異常仍明顯，臨床醫(yī)生未引起足夠重視積極復查骨穿，且過多的依賴機器血常規(guī)檢測，忽略了外周血涂片作細胞形態(tài)學觀察?；颊卟〕讨谐霈F(xiàn)肛門墜脹可能已是白血病腸道浸潤早期表現(xiàn)，因醫(yī)生?？苹?、知識面窄未及時作出判斷。

總之，RA患者均屬于惡性腫瘤的高發(fā)人群，在最初診斷為風濕病的患者中，一部分即為腫瘤患者，或在疾病病程中發(fā)生惡性血液病。因此在臨床工作中應綜合判斷，及時行血液學檢查，加強腫瘤的篩查，一方面有助于提高臨床醫(yī)生的診治思維、擴大知識面;另一方面警惕早期白血病的首發(fā)癥狀，避免漏診、誤診及延誤病情。

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收稿日期：2019-03-28;修回日期：2019-04-10

編輯/成森