消滅脊髓灰質(zhì)炎行動現(xiàn)狀分析及免疫策略建議

黃卓英，胡家瑜，孫曉冬，楊建萍

上海市疾病預(yù)防控制中心，上海 200336

脊髓灰質(zhì)炎是由脊髓灰質(zhì)炎病毒3種血清型(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型)中任意一型引起的急性腸道傳染病。感染者臨床特征為不對稱弛緩性肌肉麻痹，其中多數(shù)患者因神經(jīng)組織嚴(yán)重?fù)p害而留下跛行等終身殘疾，俗稱為“小兒麻痹癥”[1-2]。接種脊髓灰質(zhì)炎疫苗是預(yù)防和控制脊髓灰質(zhì)炎最有效、最便捷、最經(jīng)濟(jì)的手段。本文通過回顧國內(nèi)外消滅脊髓灰質(zhì)炎的歷程，分析國內(nèi)外消滅脊髓灰質(zhì)炎工作的形勢和國內(nèi)外不同消滅脊髓灰質(zhì)炎的疫苗免疫策略及調(diào)整現(xiàn)狀，探討疾病消滅最后階段面臨的挑戰(zhàn)，并提出應(yīng)對策略。

1 國內(nèi)外消滅脊髓灰質(zhì)炎形勢分析

1.1 全球脊髓灰質(zhì)炎野病毒流行情況

脊髓灰質(zhì)炎曾在全球廣泛流行和傳播。自1988年世界衛(wèi)生大會(World Health Assembly, WHA)發(fā)起全球消滅脊髓灰質(zhì)炎行動倡議以來，各成員國政府積極響應(yīng)，全球消滅脊髓灰質(zhì)炎工作取得顯著進(jìn)展[3]。全球范圍內(nèi)脊髓灰質(zhì)炎野病毒(wild poliovirus, WPV)病例數(shù)從1988年的35萬例降至2019年的175例，減少了99%以上[4]，有WPV流行的國家也從125個減少到了2個。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)美洲區(qū)[5]、西太區(qū)[6]、歐洲區(qū)[7]和東南亞區(qū)[8]先后于1994年、2000年、2002年和2014年實現(xiàn)無脊髓灰質(zhì)炎目標(biāo)。全球于1999年消滅Ⅱ型WPV病例；自2012年11月尼日利亞出現(xiàn)最后一個報告病例以來，再無Ⅲ型WPV病例報告。2019年10月WHO宣布全球消滅Ⅲ型WPV病例[9]。目前全球報告的脊髓灰質(zhì)炎病例均由Ⅰ型WPV引起，2020年全年共發(fā)生Ⅰ型脊髓灰質(zhì)炎野病毒病例140例[10]。

1.2 我國維持無脊髓灰質(zhì)炎現(xiàn)狀

繼1988年5月第41屆WHA提出2000年全球消滅脊髓灰質(zhì)炎的目標(biāo)后，1991年中國政府向國際社會就中國實現(xiàn)消滅脊髓灰質(zhì)炎的目標(biāo)做出承諾。中國針對消滅脊髓灰質(zhì)炎采取的防控措施包括：保持高水平常規(guī)免疫接種率；開展國家強(qiáng)化免疫日活動；建立高質(zhì)量的實驗室網(wǎng)絡(luò)，加強(qiáng)急性弛緩性麻痹(acute flaccid paralysis, AFP)病例監(jiān)測；提高對輸入性WPV的快速反應(yīng)能力[11]。

通過上述防控措施，我國WPV病例數(shù)大幅下降。1964年我國WPV病例數(shù)4.41萬例；1966—1977年是我國脊髓灰質(zhì)炎疫苗突擊接種后期階段，年平均發(fā)病數(shù)迅速下降至1.18萬例[12]；1978年實施脊髓灰質(zhì)炎疫苗免疫規(guī)劃后，與實施免疫規(guī)劃前相比，WPV病例數(shù)下降了70%；1988年，隨著脊髓灰質(zhì)炎疫苗接種率的進(jìn)一步提高，脊髓灰質(zhì)炎病例報告數(shù)下降至667例[13]。自1994年湖北省襄陽區(qū)發(fā)現(xiàn)最后1例脊髓灰質(zhì)炎患者后，我國至今沒有報告由本土WPV引起的脊髓灰質(zhì)炎病例。2000年我國證實實現(xiàn)無脊髓灰質(zhì)炎目標(biāo)。

由于全球仍有國家存在WPV流行，我國實現(xiàn)無脊髓灰質(zhì)炎目標(biāo)后，仍然有輸入WPV病例的風(fēng)險。1995—1996年云南省報告發(fā)生4例由緬甸輸入的WPV病例[14]；1999年青海省監(jiān)測到1例由印度輸入的WPV病例[15]；2011年新疆維吾爾自治區(qū)發(fā)生了由巴基斯坦輸入WPV引起的疫情，共報告21例[16]。由于應(yīng)急處置及時，同時脊髓灰質(zhì)炎疫苗供應(yīng)充足，保障了應(yīng)急接種工作開展，故而疫情被迅速控制，阻斷了輸入WPV在我國的傳播，我國重回?zé)o脊髓灰質(zhì)炎狀態(tài)。

消滅脊髓灰質(zhì)炎后期，我國于1991年建立了AFP病例監(jiān)測系統(tǒng)[17]，監(jiān)測系統(tǒng)一直維持高質(zhì)量運轉(zhuǎn)，并通過開展環(huán)境監(jiān)測與健康人群帶毒情況監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)脊髓灰質(zhì)炎疫苗衍生病毒(vaccine-derived poliovirus，VDPV)。環(huán)境監(jiān)測結(jié)果發(fā)現(xiàn)，VDPV中Ⅱ型病毒多于Ⅰ型和Ⅲ型。2018年4月，新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市環(huán)境污水標(biāo)本中檢測到Ⅱ型VDPV株[18]。2019年四川省從AFP病例中分離出Ⅱ型VDPV[19]。

1.3 2019冠狀病毒病疫情對脊髓灰質(zhì)炎疫情的影響

2019冠狀病毒病(COVID-19)大流行對包括消滅脊髓灰質(zhì)炎在內(nèi)的公共衛(wèi)生計劃，如疫苗接種率、AFP病例監(jiān)測系統(tǒng)的運轉(zhuǎn)質(zhì)量、國際旅行的限制措施、防護(hù)措施等均產(chǎn)生重大影響，這些因素增加了脊髓灰質(zhì)炎傳播的風(fēng)險。在脊髓灰質(zhì)炎流行的國家，COVID-19大流行在不同程度上嚴(yán)重干擾了脊髓灰質(zhì)炎監(jiān)測，常規(guī)免疫接種也受到影響[20]。國際旅行恢復(fù)后，存在脊髓灰質(zhì)炎病毒輸入的未知風(fēng)險，脊髓灰質(zhì)炎輸入病例和Ⅱ型循環(huán)VDPV (circulating VDPV, cVDPV)發(fā)生風(fēng)險隨之增加。2020年COVID-19大流行使得西非和埃塞俄比亞的脊髓灰質(zhì)炎疫情應(yīng)對工作受到嚴(yán)重阻礙，免疫接種應(yīng)對措施不到位，繼而發(fā)生Ⅱ型cVDPV的高水平傳播[21]。

2 脊髓灰質(zhì)炎疫苗免疫策略分析

在脊髓灰質(zhì)炎防控措施中，使用疫苗預(yù)防是關(guān)鍵策略。保持高水平常規(guī)免疫接種率這一策略保證了公共衛(wèi)生服務(wù)的公平性，使得脊髓灰質(zhì)炎得到有效控制，繼而消除和消滅，實現(xiàn)了其他措施難以替代的效益。

2.1 國內(nèi)外使用的脊髓灰質(zhì)炎疫苗

脊髓灰質(zhì)炎疫苗分為脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗(oral poliomyelitis attenuated live vaccine, OPV)和脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗(inactivated poliovirus vaccine，IPV)兩種。由于脊髓灰質(zhì)炎病毒有Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型3個血清型，制成的OPV疫苗有單價OPV(mOPV，含Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型中1個型別)、二價OPV(bOPV, 含Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型中2個型別)和三價OPV(tOPV，含Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型所有型別)。自2016年5月起，我國兒童常規(guī)免疫使用的OPV為含有Ⅰ型和Ⅲ型血清型的bOPV。IPV包含Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型3個血清型別，目前使用的IPV包括來源于WPV的wIPV和來源于疫苗的賽賓(Sabin)株IPV(sIPV)。除了單一成分的脊髓灰質(zhì)炎疫苗外，還有包括百日咳、白喉、破傷風(fēng)、b型流感嗜血桿菌和IPV成分的聯(lián)合疫苗可供選擇接種。

2.2 不同國家或地區(qū)脊髓灰質(zhì)炎疫苗免疫策略

1974年，WHO提出擴(kuò)大免疫規(guī)劃(Expanded Programme on Immunization, EPI)。20世紀(jì)90年代，全球1歲以下兒童3劑OPV免疫覆蓋率達(dá)到80%[22]。疫苗接種在不同國家的維持無脊髓灰質(zhì)炎狀態(tài)中均扮演著重要角色。各國使用不同的脊髓灰質(zhì)炎疫苗免疫策略，取得了不同的實施效果(表1)。

表1 部分國家或地區(qū)脊髓灰質(zhì)炎疫苗免疫策略與實施效果比較

(續(xù)表1)

2.3 我國脊髓灰質(zhì)炎疫苗免疫策略

我國于1965年開始逐步推廣使用OPV。1988、1990和1995年我國各省相繼實現(xiàn)了以省、縣、鄉(xiāng)為單位的兒童免疫接種率85%的目標(biāo)[35]；1996—2000年，全國部分地區(qū)開展了7次14輪OPV強(qiáng)化免疫活動，累計接種人數(shù)達(dá)8億人次[36]，常規(guī)免疫接種率也一直維持在高水平[37]，在人群中建立了有效的免疫屏障。根據(jù)消滅脊髓灰質(zhì)炎工作進(jìn)展，2012年5月26日，WHA提出《消滅脊髓灰質(zhì)炎最后階段戰(zhàn)略計劃(2013-2018)》，該計劃包括脊髓灰質(zhì)炎病毒的發(fā)現(xiàn)和阻斷其傳播、常規(guī)免疫系統(tǒng)的加強(qiáng)和停止使用OPV、生物防護(hù)和認(rèn)證、遺留資源規(guī)劃等[38]。為響應(yīng)WHO的號召，自2016年5月起，我國脊髓灰質(zhì)炎疫苗常規(guī)免疫首劑用IPV替代OPV，同時用bOPV替代tOPV，實行“IPV+bOPV+bOPV+bOPV”的序貫免疫策略[39]。自2020年1月1日起，在全國范圍內(nèi)將脊髓灰質(zhì)炎疫苗常規(guī)免疫程序由1劑IPV加3劑bOPV，調(diào)整為2劑IPV加2劑bOPV，并建議以下特殊人群按照說明書全程使用IPV，即原發(fā)性免疫缺陷、胸腺疾病、HIV感染、正在接受化療的惡性腫瘤、近期接受造血干細(xì)胞移植、正在使用具有免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)作用的藥物[例如大劑量全身皮質(zhì)類固醇激素、烷化劑、抗代謝藥物、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)抑制劑、白細(xì)胞介素(interleukin, IL)-1阻滯劑或其他免疫細(xì)胞靶向單克隆抗體治療]以及目前或近期曾接受免疫細(xì)胞靶向放射治療的患者[40]。自2020年10月起，上海市進(jìn)一步調(diào)整適齡兒童脊髓灰質(zhì)炎疫苗常規(guī)免疫程序，成為全國首個實現(xiàn)全程4劑次IPV免費接種的城市[41]。

3 消滅脊髓灰質(zhì)炎后期面臨的挑戰(zhàn)和應(yīng)對策略

3.1 WPV輸入傳播風(fēng)險仍然存在

近幾年來，個別國家由于政治、經(jīng)濟(jì)因素?zé)o法建立有效的免疫屏障，仍有WPV本土流行，故巴基斯坦和阿富汗可能成為WPV輸出地[42]?；谏鲜鲈颍瑢τ谌藛T流動頻繁、交通發(fā)達(dá)的地區(qū)，尤其應(yīng)重視評估發(fā)生脊髓灰質(zhì)炎WPV及VDPV輸入和傳播的風(fēng)險，維持無脊髓灰質(zhì)炎的工作狀態(tài)不能放松。

3.2 疫苗相關(guān)病例和疫苗衍生病毒病例

2016年全球脊髓灰質(zhì)炎疫苗免疫策略調(diào)整，全球同步將tOPV調(diào)整為bOPV，這之后脊髓灰質(zhì)炎的流行形勢發(fā)生變化。2016年巴基斯坦、敘利亞、尼日利亞和民主剛果4個國家發(fā)生了6起Ⅱ型cVDPV疫情[43]，超過脊髓灰質(zhì)炎疫苗免疫策略轉(zhuǎn)換初期全球1～2起的預(yù)期。2017年報告Ⅱ型cVDPV病例96例，是WPV病例的4倍以上(96/22)；2019年報告Ⅱ型cVDPV病例350例，是WPV病例的2倍(350/175)。原因可能是將tOPV中Ⅱ型組分撤出后，未及時接種IPV，從而造成Ⅱ型脊髓灰質(zhì)炎疫苗相關(guān)病毒在人群中傳播，基因變異逐漸增加[18]。為及時有效應(yīng)對Ⅱ型VDPV的暴發(fā)疫情，我國需要加強(qiáng)Ⅱ型mOPV疫苗的技術(shù)研究儲備。

3.3 消滅脊髓灰質(zhì)炎的目標(biāo)發(fā)生變化

1988年，WHA決議確定了“截至2000年全球消滅脊髓灰質(zhì)炎”的目標(biāo)[44]。在維持無脊髓灰質(zhì)炎狀態(tài)下，目前面臨的主要問題是疫苗相關(guān)麻痹型脊髓灰質(zhì)炎(vaccine-associated paralytic poliomyelitis, VAPP)病例和VDPV病例的發(fā)生。這兩類病例對家庭和個人造成的沉重經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)容易影響疫苗受種者監(jiān)護(hù)人對免疫規(guī)劃工作的信心，進(jìn)而影響社會穩(wěn)定。2012年5月，WHA提出制定和實施《消滅脊髓灰質(zhì)炎最后階段戰(zhàn)略計劃(2013-2018)》[38]，同時確定消滅WPV和消滅VDPV兩個平行目標(biāo)。《2019-2023消滅脊髓灰質(zhì)炎最后階段戰(zhàn)略計劃》[45]再次指出，消滅脊髓灰質(zhì)炎不僅要消滅WPV引起的病例，也要消滅脊髓灰質(zhì)炎疫苗病毒引起的VAPP和VDPV病例。

3.4 脊髓灰質(zhì)炎免疫策略分析

在當(dāng)前背景下，不同的脊髓灰質(zhì)炎疫苗免疫策略各有其優(yōu)缺點(見表2)?！癐PV+OPV”序貫免疫策略有良好的安全性和免疫原性[46-49]，能優(yōu)化脊髓灰質(zhì)炎疫苗的體液免疫應(yīng)答和黏膜免疫應(yīng)答。上海市實施“IPV+IPV+bOPV+bOPV”免疫策略后尚無VDPV和VAPP病例報告，取得了良好的防控成效。但是OPV在罕見情況下可發(fā)生不良事件，只要服用OPV，理論上就存在發(fā)生VAPP和VDPV病例的可能。俄羅斯實施序貫免疫程序后，仍有服苗者VAPP病例和服苗接觸者VAPP病例報告[50]。2014年加拿大文獻(xiàn)報告，1名1歲兒童先接種2劑IPV后口服OPV，結(jié)果發(fā)生了VAPP。該病例糞便標(biāo)本經(jīng)病毒分離后測序，結(jié)果為Ⅲ型脊髓灰質(zhì)炎病毒，與OPV株同源性達(dá)99.7%[51]。WHO《2019-2023年消滅脊髓灰質(zhì)炎終結(jié)戰(zhàn)略計劃》[45]提出，IPV能預(yù)防3個型別的脊髓灰質(zhì)炎病毒感染，為人群提供保護(hù)作用。2024年以后的愿景計劃是停用OPV并使用IPV來預(yù)防可能重現(xiàn)的所有類型的脊髓灰質(zhì)炎。

免疫策略調(diào)整的前提是穩(wěn)定、充足的疫苗供應(yīng)保障。無持續(xù)足夠疫苗供應(yīng)時，接種率可能會下降[52]。國產(chǎn)sIPV的問世為我國IPV疫苗供應(yīng)提供了保障。Ⅲ期臨床研究顯示，sIPV組接種疫苗后抗脊髓灰質(zhì)炎病毒Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型中和抗體血清陽轉(zhuǎn)率高[53]。sIPV對wIPV疫苗株、3個型別的流行野毒株以及疫苗衍生株的抗體交叉中和試驗結(jié)果顯示，受試樣本均產(chǎn)生交叉反應(yīng)，抗體滴度達(dá)到保護(hù)性水平，提示sIPV能夠有效地預(yù)防脊髓灰質(zhì)炎病毒感染[54-55]。

表2 不同脊髓灰質(zhì)炎疫苗免疫策略的優(yōu)缺點

4 結(jié)語

目前全球消滅脊髓灰質(zhì)炎工作已進(jìn)入尾聲階段，除了要繼續(xù)消滅WPV外，更重要的是減少由病毒的疫苗株即OPV引起的VAPP、VDPV病例或事件發(fā)生。在當(dāng)前形勢下，COVID-19大流行給消滅脊髓灰質(zhì)炎工作帶來了新的挑戰(zhàn)。根據(jù)目前消滅脊髓灰質(zhì)炎戰(zhàn)略規(guī)劃，將序貫免疫程序調(diào)整為全程IPV免疫程序是多數(shù)國家采取的免疫策略。為了繼續(xù)維持無脊髓灰質(zhì)炎狀態(tài)，應(yīng)重點加強(qiáng)脊髓灰質(zhì)炎監(jiān)測，妥善做好脊髓灰質(zhì)炎病毒封存工作；適時調(diào)整免疫策略，做好疫苗中長期使用規(guī)劃；同時加強(qiáng)防范輸入性WPV和VDPV等風(fēng)險發(fā)生，做好脊髓灰質(zhì)炎疫苗的儲備，以順利實現(xiàn)無脊髓灰質(zhì)炎的最終目標(biāo)。