在預(yù)測(cè)肺癌淋巴結(jié)分期中的價(jià)值

王紫君1,2 黃勁柏2,3 邱大勝 4 范 麗1,2

肺癌患者是否有肺門、縱隔淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移是影響治療及預(yù)后的重要因素，對(duì)肺癌患者準(zhǔn)確的進(jìn)行術(shù)前淋巴結(jié)分期有助于判斷患者能否進(jìn)行手術(shù)及術(shù)后預(yù)后情況[1]。以往常用縱隔淋巴結(jié)最大截面的短徑長(zhǎng)度、淋巴結(jié)內(nèi)部有無(wú)壞死及淋巴結(jié)的形狀來(lái)判斷有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。有研究表明許多病理證實(shí)為惡性的淋巴結(jié)并不是最大截面短徑＞1cm，小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移往往被忽略[2]。Webb等報(bào)道在一項(xiàng)包括170例肺癌患者的前瞻性研究中，MRI和CT對(duì)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷結(jié)果無(wú)差異[3]。正電子發(fā)射斷層掃描/計(jì)算機(jī)斷層掃描（positron emission tomography computed tomography ，PET-CT）實(shí)現(xiàn)了PET圖像和CT圖像融合，將解剖結(jié)構(gòu)特征及功能代謝相結(jié)合，極大的提高了臨床診斷水平。目前推薦臨床ⅠA～ⅢB期患者行PET-CT掃描進(jìn)行縱隔分期，考慮是否需要手術(shù)。PET-CT對(duì)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移正確診斷的敏感性為69% ～80%，特異性為82%～94%[4]。

有研究表明惡性淋巴結(jié)最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（maximum standard uptake value ，SUVmax）/血池SUV明顯升高[5]。Tournoy等[6]選取肝臟SUV作為標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果表明肺癌患者惡性縱隔淋巴結(jié)SUVmax與肝SUV比值較高。本研究回顧性分析術(shù)前行PET-CT檢查并經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的35例肺癌患者資料，以縱隔血池的SUVmax為標(biāo)準(zhǔn)，視覺(jué)分析淋巴結(jié)放射性濃聚程度高于縱隔血池者納入研究，評(píng)估18F-FDG PET-CT診斷其是否轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性。

方 法

1.入組人群

回顧性分析湖北省腫瘤醫(yī)院2015年1月至 2018年5月經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的35例肺癌患者資料。平均年齡61±6歲，男22例，女13例，有吸煙史21例，無(wú)吸煙史14例，腺癌20例，鱗癌13例，其他2例（表1）。入組標(biāo)準(zhǔn)：①患者經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為肺癌；②患者的肺門、縱隔淋巴結(jié)的SUVmax大于縱隔血池的SUVmax；③有肺門、縱隔淋巴結(jié)術(shù)后病理結(jié)果；④患者有完整的術(shù)前FDG PET-CT原始圖像資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①在進(jìn)行PET-CT掃描及術(shù)前接受過(guò)放療、化療、靶向治療等治療；②他患者有其他可能干擾SUVmax的測(cè)量的肺部病變；③有其他惡性腫瘤病史；④有2個(gè)及以上原發(fā)病灶；⑤處于孕期或哺乳期的婦女。

表1 患者的一般資料

2.PET-CT圖像的采集

檢查前讓患者熟悉PET-CT檢查設(shè)備及環(huán)境。檢查前需至少禁食6小時(shí)，空腹血糖水平需小于 7.0mmol/L，靜脈注射18F-FDG 3.7 ～ 5.55MBq/kg，隨后囑患者安靜休息40～60分鐘，避免劇烈運(yùn)動(dòng)及不必要的走動(dòng)，排空膀胱后行PET-CT掃描。采用GE Discovery STEPET-CT掃描儀分別行自由呼吸狀態(tài)下的CT及PET掃描，PET圖像采集完后，再行吸氣、屏氣狀態(tài)下的CT掃描。掃描參數(shù)：①CT：管電壓120kV、管電流200mA，層厚3.75mm。②PET：采用3D模式掃描7～8個(gè)床位，2min/床位。③吸氣屏氣狀態(tài)下CT掃描：管電壓120kV、管電流250mA，掃描層厚5.0 mm，重建層厚1.25。

3.數(shù)據(jù)處理及分析

采用CT圖像進(jìn)行組織衰減校正，根據(jù)儀器及圖像采用合適的濾波函數(shù)對(duì)PET圖像進(jìn)行重組，校正后的CT與PET圖像在Xeleris或者AW4.4工作站上進(jìn)行融合。得到全身橫斷位、矢狀位、冠狀位的CT、PET、PET-CT融合圖像。由兩名副高及以上職稱的放射科診斷醫(yī)師采用盲法進(jìn)行PET-CT閱片，閱片結(jié)果不一致時(shí)，經(jīng)共同協(xié)商達(dá)成一致。根據(jù)國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)淋巴結(jié)進(jìn)行分區(qū)，以縱隔血池為標(biāo)準(zhǔn)，選取每區(qū)SUVmax大于縱隔血池的淋巴結(jié)納入研究，在肺癌原發(fā)灶及淋巴結(jié)濃聚最明顯的部位勾畫感興趣區(qū)（volume of interest， VOI），區(qū)域存在多個(gè)淋巴結(jié)時(shí)，選擇最大或攝取值最高的病灶為代表，得出原發(fā)灶及淋巴結(jié)的SUVmax，并計(jì)算SUVratio，即病灶與淋巴結(jié)的SUVmax比值。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Kolmogorove Smirnov z-test檢驗(yàn)連續(xù)計(jì)量數(shù)據(jù)的分布，正態(tài)分布的資料采用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差描述，而非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)描述。計(jì)量資料的單變量分析采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)（組間年齡、SUVmax）和Wilcoxon rank-sum檢驗(yàn)（組間SUVratio）；計(jì)數(shù)資料的構(gòu)成比分析使用四格表資料的Fisher確切概率法檢驗(yàn)（組間吸煙史及性別、病理組織類型差異比較）。此外，用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）對(duì)淋巴結(jié)的SUVmax及淋巴結(jié)SUVratio預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移的價(jià)值進(jìn)行分析。以P值（雙尾）＜0.05為檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。在SPSS17.0、medcalc軟件上處理數(shù)據(jù)。

結(jié) 果

1.有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者與無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者一般資料的比較

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與性別（χ2=1.153，P=0.463）、年齡（t=-1.075，P=0.291）、吸煙史（χ2=0.338，P=0.721）、 病 理 組 織 學(xué) 類 型（χ2=2.833，P=0.142）間的比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表2）。

表2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與非轉(zhuǎn)移組的臨床資料

表3 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與非轉(zhuǎn)移組SUV max、SUV ratio的統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析

表4 SUVmax、SUVratio對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)性能

表5 假陰性與假陽(yáng)性淋巴結(jié)的吸煙史、原發(fā)灶SUV max資料

2.轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)與非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的18F - FDG 攝取比較

圖1 轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)和非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的SUV max存在明顯差異。A.7區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，SUV max值為7.24；B.7區(qū)淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移，SUV max值為4.14。圖2 轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)和非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的SUVratio無(wú)明顯差異。A.10R區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，SUV ratio值為0.57；B .4R區(qū)淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移，SUV ratio 值為 0.58。

圖3 用ROC曲線評(píng)估SUV max對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)性能。

轉(zhuǎn)移組淋巴結(jié) SUVmax（7.01±4.01）明顯高于 非 轉(zhuǎn) 移 組 SUVmax（4.18±1.39）（t=3.867，P=0.000）。轉(zhuǎn)移組與非轉(zhuǎn)移組淋巴結(jié)SUVratio無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（z=-1.541，P=0.123）（表 3，圖 1、2）。淋巴結(jié)SUVmax評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確度為 0.76（95% CI：0.643 ～ 0.878，P＜0.0001），當(dāng)SUVmax取最佳閾值4.22時(shí)，靈敏度為0.794，特異度為0.667。淋巴結(jié)SUVratio診斷的準(zhǔn)確度為0.612（95% CI： 0.473 ～ 0.753，P=0.1178），當(dāng)SUVmax取最佳閾值0.46時(shí)，靈敏度為0.50，特異度為0.733（表4，圖3）。

3.假陽(yáng)性患者與假陰性患者臨床病理特征的比較

以手術(shù)病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，SUVmax取最佳閾值4.2為檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，假陰性淋巴結(jié)患者6例，假陽(yáng)性淋巴結(jié)患者8例。假陽(yáng)性淋巴結(jié)患者（5/8）比假陰性淋巴結(jié)患者（1/3）吸煙史比例高，兩者之間差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=1.167，P=0.592）。假陰性淋巴結(jié)患者的原發(fā)灶SUVmax較假陽(yáng)性淋巴結(jié)患者的原發(fā)灶小，亦無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-1.899，P=0.082）（表 5）。

討 論

中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015版）指出，PET-CT已成為肺癌分期的最佳影像學(xué)診斷方法[7]。準(zhǔn)確的縱隔淋巴結(jié)分期，對(duì)于避免不必要的開(kāi)胸手術(shù)和防止可手術(shù)的早期患者因過(guò)度診斷而沒(méi)有進(jìn)行有潛在療效的手術(shù)是至關(guān)重要的。通常臨床上采用SUVmax為2.5區(qū)分良惡性淋巴結(jié)[8]，這種方法的缺點(diǎn)是假陽(yáng)性率相對(duì)較高，造成淋巴結(jié)分期過(guò)晚。本研究以SUVmax=2.75、2.98為閾值時(shí)，靈敏度雖然很高，但是特異度僅為13.33%。假陽(yáng)性病例主要?dú)w于炎癥、肉芽腫、生理攝取、偽影[9]。Alsarraf等認(rèn)為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、非胰島素依賴型糖尿病、既往結(jié)核感染和肺炎是導(dǎo)致NSCLC患者縱隔疾病不準(zhǔn)確分期的獨(dú)立因素[10]。

有研究報(bào)道SUV閾值越高，診斷準(zhǔn)確率越高[11-12]。然而，SUV的高閾值導(dǎo)致高的假陰性率，造成對(duì)患者淋巴結(jié)分期過(guò)早，不必要的胸廓切開(kāi)術(shù)不能提高患者的生存率且造成了醫(yī)療資源的浪費(fèi)。因此，選擇合適的閾值評(píng)估淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移是必要的。

轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的SUVmax(平均7.2)比有炎癥改變的獨(dú)立淋巴結(jié)(平均2.7)和正常淋巴結(jié)(平均2.4)要高的多[8]，惡性組織通常比炎癥和正常組織代謝更活躍。和其他研究一樣，我們觀察到惡性淋巴結(jié)的SUVmax明顯高于良性淋巴結(jié)。Vansteenkiste等[11]和Bryant等[12]報(bào)道的閾值分別為4.4和5.3，診斷準(zhǔn)確率最高。本研究中，SUV的最大閾值為4.2，敏感性為79.4%，特異性為66.7%。隨著SUVmax的增加，淋巴結(jié)惡性的可能性和診斷的準(zhǔn)確性也會(huì)增加[13]，卻導(dǎo)致更高的假陰性率。

有報(bào)道稱縱隔淋巴結(jié)攝取18F- FDG與非小細(xì)胞肺癌原發(fā)灶相關(guān)。假設(shè)兩個(gè)SUV值比值為顯著變量，我們?cè)u(píng)估（淋巴結(jié)SUV）/（原發(fā)性腫瘤SUV）比值。然而，在我們的研究中，惡性和良性淋巴結(jié)之間的LN SUV/原發(fā)性腫瘤SUV沒(méi)有顯著差異。Lee等研究結(jié)果表明良、惡性淋巴結(jié)的SUV/原發(fā)性腫瘤SUV比值為0.4±0.3，兩組無(wú)顯著差異，與本結(jié)果相似[14]。而一些研究結(jié)果與此略有差異。Cerfolio等提出SUVratio能夠預(yù)測(cè)NSCLC縱隔淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移[15]。

目前已有很多國(guó)內(nèi)外研究通過(guò)分析假陽(yáng)性和假陰性病例的臨床病理特征，分析PET-CT對(duì)縱隔淋巴結(jié)分期的診斷的假陽(yáng)性率及假陰性率的相關(guān)性。Ose等發(fā)現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果在吸煙者和血漿白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高的患者中更為常見(jiàn)，而假陰性結(jié)果在原發(fā)性腫瘤SUVmax較低、淋巴結(jié)較小的患者中更為常見(jiàn)。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)了6例假陰性患者，8例假陽(yáng)性患者，假陰性患者中的肺癌SUVmax偏低，假陽(yáng)性患者（5/8）比假陰性患者（1/3）中的吸煙率較多，但不具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與以往報(bào)道相同。

本研究的病理結(jié)果都是經(jīng)手術(shù)獲得的，得到病灶同側(cè)的肺門、縱隔淋巴結(jié)的病理結(jié)果，保證了病理結(jié)果的準(zhǔn)確性。然而，不是所有淋巴結(jié)都能在影像上很好的顯示，故將淋巴結(jié)病理結(jié)果與每個(gè)淋巴結(jié)的影像結(jié)果一一對(duì)應(yīng)，存在一定難度。本研究采用區(qū)域淋巴結(jié)對(duì)應(yīng)的方式。取縱隔淋巴結(jié)每區(qū)的最大攝取值的淋巴結(jié)與病理上該區(qū)是否轉(zhuǎn)移相對(duì)應(yīng)。另外，標(biāo)準(zhǔn)化的PET-CT協(xié)議、PET圖像的專業(yè)標(biāo)準(zhǔn)影像評(píng)估也是該研究的優(yōu)點(diǎn)。標(biāo)準(zhǔn)化的PET-CT協(xié)議確保了SUV測(cè)量的可重復(fù)性。此外，影像評(píng)估前研究者對(duì)病理結(jié)果不知情，且所有入組樣本在PET-CT檢查及術(shù)前未進(jìn)行治療。

我們的研究存在一定局限。①本研究對(duì)象是35名患者的64個(gè)淋巴結(jié)，樣本量較少，可能是未知的患者因素導(dǎo)致了結(jié)果的偏差；②樣本僅納入可手術(shù)的肺癌患者，且僅納入同側(cè)縱隔淋巴結(jié)，這可能導(dǎo)致了選擇偏倚；③在測(cè)量非常小的淋巴結(jié)時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)不準(zhǔn)確；④在本研究中，我們未對(duì)患者進(jìn)行分層研究臨床病理因素對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響，需要進(jìn)一步研究這些變量的影響。

總之，淋巴結(jié)SUVmax可以為臨床判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提供定量指標(biāo)，結(jié)合患者的臨床病理特征判斷淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移可能從一定程度上減少假陽(yáng)性率及假陰性率，有待未來(lái)擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。