胰島素抵抗與心血管病理生理機制分析

程方

【摘要】根據(jù)相關研究顯示，胰島素抵抗這一情況能夠增加冠心病、動脈粥樣硬化、高血壓以及糖尿病腎病等疾病發(fā)生的幾率，對胰島素正常生理作用進行簡要分析，并從不同角度對胰島素抵抗與心血管損傷直接存在的病理生理機制開展分析工作，可以認為，胰島素抵抗導致靶器官損害過程中，存在“胰島素抵抗的蓄積效應”、“局部胰島素抵抗效應”以及“靶器官損傷差異性”。

【關鍵詞】胰島素抵抗;高胰島素血癥;心血管疾病

【中圖分類號】R587.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095.6681.2020.9..02

胰島素抵抗這一情況在一定程度上導致患者發(fā)生心血管疾病的可能性上升，本文中根據(jù)對相關資料的研究，首先對胰島素的生理作用進行的簡要的闡述，之后嘗試對胰島素抵抗與心血管損傷之間的機制進行分析，在對胰島素抵抗導致靶器官損害機制的“胰島素抵抗的蓄積效應”、“局部胰島素抵抗效應”以及“靶器官損傷差異性”三點基本認知進行總結[1]。

1 胰島素抵抗的概念以及臨床特點

根據(jù)目前的情況來看，胰島素抵抗屬于機體全身性胰島素敏感性下降的一種狀態(tài)，也就是胰島素的外周組織、靶器官以及靶組織，其中主要包括機體的肝臟、脂肪組織以及骨骼組織，以上各組織對于胰島素的敏感性以及反應性存在一定程度的下降，進而對胰島素產(chǎn)生的生物學效應產(chǎn)生影響，導致正常量的胰島素能夠產(chǎn)生的生物效應較正常水平更低，同時會伴有高胰島素血癥的情況[2]。

由此，胰島素抵抗這一情況具有高胰島素血癥的特點，并且能夠伴有肥胖、高血壓、動脈粥樣硬化等并發(fā)癥，但是以上各情況均為胰島素抵抗所導致，而并非高胰島素血癥所引起。

2 胰島素的生理作用機制

作為機體內(nèi)能力最強的胰島素合成內(nèi)分泌素，胰島素能偶實現(xiàn)蛋白質(zhì)、脂肪、離子等起到良好的調(diào)節(jié)作用，也能夠促進氨基酸轉運、細胞增殖以及分化等工作。并且針對以上各方面的作用來看，不用作用之間的敏感性存在較大差異，既存在生理作用的選擇性，也存在器官的選擇性，而因為選擇性的存在，所以胰島素抵抗以及高胰島素狀態(tài)下，胰島素能夠?qū)е掳衅鞴偈艿降膿p傷，其程度各不相同，可見其損傷具有差異性的特點，且靶器官對于胰島素水平的耐受程度，則為差異性的主導因素[3]。

胰島素發(fā)揮作用的主要途徑，是與靶器官上的胰島素受體進行結合。觀其受體，其屬于酪氨酸激酶受體，當細胞內(nèi)存在的胰島素受體底物與胰島素進行結合，就能夠引起數(shù)個酪氨酸殘基磷酸化。胰島素受體底物被磷酸化之后，能夠?qū)崿F(xiàn)與多種蛋白激酶以及蛋白磷酸酶的錨定作用以及激化作用，同時對于蛋白、磷脂酶以及離子之間的連接通道，能夠起到一定的易化作用，且能夠?qū)崿F(xiàn)對下游的一系列級聯(lián)反應的中介。

以上文中各信號轉導機制為基礎，在胰島素的作用下，三大營養(yǎng)物質(zhì)的酶活性均能夠在一定程度上發(fā)生改變，并針對調(diào)節(jié)工作起到重要的作用，其中最為顯著的，就是促使組織對葡萄糖進行攝取的能力得到提升，同時能夠促進糖原的合成以及強化唐氧化、糖酵解以及丙酮酸氧化的過程，有利于減少糖原的分解，并能夠抑制糖異生情況，不僅能夠有效起到降低血糖的作用，還能夠加速蛋白質(zhì)與脂肪之間的合成，對其分解現(xiàn)象的發(fā)生、發(fā)展進行抑制，且能夠提升機體內(nèi)脂肪以及蛋白質(zhì)的含量，可謂是胰島素的“經(jīng)典代謝調(diào)節(jié)作用”[4]。

除以上之外，通過對MAPK進行激活這一途徑，胰島素還能夠?qū)毎脑鲋持敝恋蛲龅恼麄€過程產(chǎn)生重要影響。在一定范圍內(nèi)，胰島素能夠呈現(xiàn)出顯著的濃度依賴性特點，也就是導致細胞發(fā)生損傷，并誘導細胞發(fā)生凋亡，而在適當?shù)姆秶畠?nèi)，又能夠?qū)毎纳L和增殖起到促進作用。

以上兩種信號的轉導途徑，二者之間存在競爭性的抑制作用，特別是在高胰島素的狀態(tài)之下，能夠呈現(xiàn)出十分顯著的MAPK刺激途徑，同時對于PI-3K，也能夠起到促進作用。

3 胰島素抵抗及心血管損傷病理機制

3.1? 胰島素抵抗的病理機制

肥胖、遺傳、飲食不良、運動不良等多方面因素，其均與胰島素抵抗之間具有密切的關聯(lián)性，并且發(fā)生機制相對較為復雜，能夠涉及到多方面因素進行相互作用和影響，所以就目前為止，認為胰島素抵抗的主要機制就是胰島素信號轉導障礙。

胰島素信號轉導障礙這一情況可以分為三個方面，分別為受體前缺陷、受體缺陷以及受體后缺陷，并且受體后的水平變化十分顯著，其也是導致胰島素抵抗產(chǎn)生的主要原因。總體來看，其具體的機制為：（1）胰島素受體基質(zhì)異常：①胰島素受體基質(zhì)存在不正常講解的情況，能夠?qū)е潞肯陆?，靶細胞對于胰島素的敏感性就會減弱;②胰島素受體基質(zhì)磷酸化異常;③胰島素受體基質(zhì)的分布存在異常情況，其在胞質(zhì)內(nèi)存在過度聚集的情況，能夠?qū)е乱葝u素抵抗出現(xiàn)。（2）PI-3K異常：PI-3K在表達下降或是活性下降的情況下，能夠出現(xiàn)無法對胰島素信號進行傳遞的情況，也就會導致胰島素抵抗出現(xiàn)。（3）PKB異常，PI-3K的直接靶蛋白為PKB，其在表達降低或是活性降低的情況下，能夠?qū)е乱葝u素抵抗出現(xiàn)。（4）GSK-3異常：在胰島素的作用之下，GSK-3會出現(xiàn)磷酸化并失活，進而啟動糖原的合成并促進葡萄糖的轉運，其表達水平的升高與胰島素抵抗的發(fā)生和發(fā)展之間，均具有密切的關聯(lián)性。（5）GLUT4異常：在GLUT4的表達出現(xiàn)減少、轉位障礙以及內(nèi)在活性降低的情況，相應的葡萄糖攝取和代謝就會出現(xiàn)受損的情況，也就能夠?qū)е乱葝u素抵抗的情況出現(xiàn)[5]。

3.2? 胰島素抵抗與心血管損傷的病理生理機制

3.2.1 胰島素抵抗對血管內(nèi)皮細胞損傷的機制

血管內(nèi)皮細胞是胰島素的靶器官之一，其受體與胰島素進行結合之后，能夠合成并釋放一氧化氮等物質(zhì)，從而有效實現(xiàn)血管的收縮和舒張。在正常情況下，用過PI-3K這一途徑可以增加一氧化氮的產(chǎn)生，進而實現(xiàn)血管的擴張，并且肌肉以及脂肪組織對于葡萄糖的利用能夠得到有效強化。