張沙沙 宋向鳳 李敏 付丹丹 張孟杰 胡華 田中偉 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院皮膚科，河南衛(wèi)輝453100

通信作者：田中偉，Email：zhonwt@xxmu.edu.cn

銀屑病是一種慢性、炎癥性、復(fù)發(fā)性并由多種基因介導(dǎo)的免疫性皮膚疾?。??3］，其病因和發(fā)病機制目前尚不清楚。不良妊娠結(jié)局包括自然流產(chǎn)、早產(chǎn)（＜37 周）、胎死宮內(nèi)、異位妊娠、葡萄胎、低出生體重等。有研究稱［4］，一些自身免疫性疾病是不良妊娠結(jié)局的危險因素。Ben?David 等［5］認(rèn)為，銀屑病是影響不良妊娠結(jié)局的危險因素，而有些學(xué)者則認(rèn)為，銀屑病并不增加不良妊娠結(jié)局［6?7］。各文獻觀點差異較大，因此有必要探討兩者之間的關(guān)系，為臨床醫(yī)生的診療提供科學(xué)依據(jù)，以獲得更好的母嬰結(jié)局。本文通過Meta 分析探討銀屑病與不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性。

一、資料與方法

1.資料來源：以“銀屑病、妊娠結(jié)局、相關(guān)性”為主題詞檢索中國期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫和以“Psoriasis、Pregnancy outcome、Relevance、Relationship”為主題詞檢索PubMed、Embase、Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫，在1980 年1 月至2018 年12 月間公開發(fā)表的所有關(guān)于銀屑病與妊娠結(jié)局之間關(guān)系的研究，并篩查各納入文獻及有關(guān)綜述研究的參考文獻。文獻的語種限制為中文和英文。

2.納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：不良妊娠結(jié)局的研究主要包括剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、子癇或者先兆子癇、流產(chǎn)、低出生體重、高出生體重、死胎、先天畸形、胎盤早剝、過期產(chǎn)、Apgar 評分（出生5 min）、羊水過多、羊水過少。納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為橫斷面研究、病例對照研究、隊列研究等；②銀屑病和妊娠結(jié)局診斷明確；③銀屑病患者未經(jīng)藥物治療或治療藥物對妊娠無影響或文獻中未提及存在影響；④文章中給出銀屑病患者中妊娠結(jié)局的發(fā)病率或可以轉(zhuǎn)化為發(fā)病率的相關(guān)數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除重復(fù)報告、個案報道、摘要、研究目的及對象不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻；②實驗設(shè)計方法不合理、數(shù)據(jù)不完整或統(tǒng)計方法存在明顯錯誤的文獻；③病例診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確；④無對照組；⑤未提供比值比（odds ratio，OR）及95%可信區(qū)間（confidence interval?l，CI）或不能轉(zhuǎn)化為OR及95%CI 的數(shù)據(jù)。

3.文獻篩選和質(zhì)量評價：按照中英文主題詞對各數(shù)據(jù)庫進行檢索，根據(jù)文獻標(biāo)題和摘要進行初步篩選，排除不符合要求的文獻，對初篩后的文獻閱讀全文，明確試驗設(shè)計細(xì)節(jié)等，確定是否將其最終納入（圖1）。在符合要求的文獻中查找并刪除重復(fù)發(fā)表的文獻，對納入文獻提取數(shù)據(jù)，包括作者、發(fā)表年份、研究對象的國別、研究類型、校正的因素、病例嚴(yán)重程度、病例組及對照組的人數(shù)等，以上過程由2名評價者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻、提取資料及評價質(zhì)量，并交叉核對，若遇爭議則由第3人經(jīng)討論決定。對納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價采用MOOSE 清單［8］進行評估，評估的問題包括：①對研究人群是否進行了清晰的定義；②對結(jié)局或結(jié)局評估是否有清晰的定義；③是否獨立評估了結(jié)局參數(shù)；④隨訪是否足夠；⑤隨訪時有無選擇性失訪；⑥是否識別了重要混雜因素和預(yù)后因素的預(yù)測，每個選擇可以用“是”、“否”、“不清楚”作答。潛在的發(fā)表偏倚采用“漏斗圖”分析。

圖1 文獻篩選流程圖 檢索文獻107篇，經(jīng)剔除重復(fù)文獻、病例報告、會議摘要、無對照組、無結(jié)局指標(biāo)等，最終納入定量合成文獻7篇

4.統(tǒng)計分析：采用Revman5.3軟件，分析銀屑病與非銀屑病患者中妊娠結(jié)局的OR 值。建立Meta 分析數(shù)據(jù)庫，當(dāng)I2＜50%，異質(zhì)較小，采用固定效應(yīng)模型；I2＞50%，異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型進行分析，計算多個研究統(tǒng)計量加權(quán)合并后的平均統(tǒng)計量，P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

二、結(jié)果

1.檢索篩選文獻：共檢索到可供初篩的文獻107篇，其中中文文獻11 篇，經(jīng)初篩剔除重復(fù)文獻后得到88 篇，通過標(biāo)題及全文閱讀去除病例報告30 篇及會議摘要等12 篇后獲取文獻46篇，通過閱讀全文去除無對照組及無結(jié)局指標(biāo)共35篇后獲取11篇，納入定性分析及定量合成后最終納入7篇文獻。文獻篩選流程見圖1。

2.納入文獻特征及質(zhì)量評價：7篇文獻包括1篇隊列研究，4篇病例對照研究，2篇橫斷面研究。見表1。納入研究對象病例組12 094例、對照組961 553例。文獻中排除標(biāo)準(zhǔn)主要包括：腫瘤、艾滋病、器官或骨髓移植、自身免疫性疾病、分娩前2 年接受系統(tǒng)藥物治療、妊娠后的銀屑病、醫(yī)療數(shù)據(jù)缺乏等等；校正的因素主要包括：年齡、種族、既往流產(chǎn)史、高血壓、糖尿病、貧血、抑郁、吸煙、飲酒、體重、分娩次數(shù)、用藥情況、輔助生殖技術(shù)的使用、收入情況等。按照MOOSE 清單的6 個評估問題，除Br?ms 等［9］對“隨訪是否足夠、隨訪時有無選擇性失訪”，Cohen?Barak 等［10］對“隨訪是否足夠”，Yang 等［11］對“隨訪時有無選擇性失訪”的答案為“不清楚”外，其余答案均為“是”，文獻質(zhì)量較高。7篇文獻均進行相關(guān)因素的校正。漏斗圖基本對稱，文獻發(fā)表偏倚可能性較小。

表1 納入的銀屑病與妊娠結(jié)局相關(guān)性文獻的主要信息

3.異質(zhì)性檢驗及Meta分析結(jié)果：采用隨機效應(yīng)模型分析7 篇文獻，結(jié)果顯示，銀屑病患者中剖宮產(chǎn)、子癇或先兆子癇、早產(chǎn)風(fēng)險較非銀屑病患者發(fā)病風(fēng)險高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；自然流產(chǎn)、低出生體重、死胎、高出生體重、先天畸形、胎盤早剝、過期產(chǎn)、Apgar評分＜7、羊水過多、羊水過少風(fēng)險與非銀屑病患者的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。對自然流產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、低出生體重、子癇、死胎分別進行敏感性分析，逐一剔除文獻后發(fā)現(xiàn)結(jié)果穩(wěn)健性較好。

三、討論

銀屑病是一種由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的慢性炎癥性皮膚疾病，患病率約為2%［13?14］，近年來關(guān)于銀屑病與妊娠結(jié)局的相關(guān)性爭議較大。Mouyis 等［15］發(fā)現(xiàn)，妊娠期間的銀屑病患者病情緩解，且疾病對妊娠結(jié)局無明顯影響；Br?ms等［9］發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者中不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險增加。本文通過納入相關(guān)文獻，評價銀屑病與不良妊娠結(jié)局的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者中剖宮產(chǎn)、子癇或先兆子癇、早產(chǎn)的風(fēng)險較非銀屑病患者發(fā)病風(fēng)險高。銀屑病與妊娠結(jié)局相關(guān)性的發(fā)病機制目前尚不清楚。Confavreux等［16］發(fā)現(xiàn)，妊娠期銀屑病患者免疫學(xué)指標(biāo)中的Th1細(xì)胞應(yīng)答向Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致體液免疫介導(dǎo)的自身免疫性疾病加重，細(xì)胞免疫介導(dǎo)的疾病緩解。Body 等［17］發(fā)現(xiàn)，妊娠期高濃度的性激素對Th1/Th2 的平衡有調(diào)節(jié)作用，高濃度的雌、孕激素促進Th1向Th2轉(zhuǎn)化，從而加重了體液免疫，直接或間接的影響胎兒和母體。

本文嚴(yán)格遵循國際報告規(guī)范MOOSE［18］對系統(tǒng)評價和Meta 分析的要求。納入的文獻中，Br?ms 等［9］及Cohen?Barak等［10］未描述隨訪或失訪情況，其余文獻均闡述了相關(guān)因素是否清晰，納入文獻對常見危險因素進行了校正，排除標(biāo)準(zhǔn)及方法合理，整體而言，納入的7 篇研究質(zhì)量中等偏上。本研究還存在一些不足之處，納入部分文獻未進行傳統(tǒng)危險因素的校正，如教育背景等，這些因素可能掩蓋或夸大妊娠結(jié)局與銀屑病的真實相關(guān)性；納入研究的部分人群均不能代表整體人群的真實情況而導(dǎo)致的選擇性偏倚；檢索到的文獻發(fā)表語種僅限英文和中文，可能漏檢其他語種或者未發(fā)表的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻；只有Yang等［11］說明了排除系統(tǒng)用藥對妊娠結(jié)局產(chǎn)生的影響，其余文獻未描述系統(tǒng)用藥的情況或?qū)θ焉锝Y(jié)局是否有影響，以上因素均可能對本文結(jié)果的可靠性產(chǎn)生一定的影響。

表2 銀屑病患者不良妊娠結(jié)局風(fēng)險與非銀屑病患者間的差異（合并后的統(tǒng)計學(xué)參數(shù)）

本研究顯示，銀屑病患者較非銀屑病患者剖宮產(chǎn)、子癇或先兆子癇、早產(chǎn)的風(fēng)險升高，但受文獻的數(shù)量、語種、地域等因素的影響，銀屑病與妊娠結(jié)局之間關(guān)系的確定還需要在更多國家大范圍內(nèi)開展高質(zhì)量的研究來證實。治療妊娠期銀屑病患者時應(yīng)結(jié)合患者妊娠時間、疾病的嚴(yán)重程度、醫(yī)療條件和妊娠婦女對胎兒的需求程度等與患者及家屬充分溝通并制定個體化的治療方案，早期明確診斷、及時綜合治療、適時終止妊娠有望獲得良好的母嬰結(jié)局。

綜上所述，本研究雖對銀屑病與不良妊娠結(jié)局的關(guān)系提供了一定的理論指導(dǎo)，但由于受納入文獻的數(shù)量、地域等因素的影響，使本Meta分析存在一定的局限性，因此臨床醫(yī)師在實際的工作中，要結(jié)合患者的具體實際情況，綜合分析、考慮，制定出更科學(xué)、更合理的治療方案。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突