阿德福韋酯致低磷性骨軟化癥1例

李青梅 馮燕 潘明明 曾玉紅

患者，男性，24歲，因“雙足跟、腰部、右髖疼痛2個(gè)月”于2016年6月就診于西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬紅會(huì)醫(yī)院骨質(zhì)疏松科門診。既往有慢性乙型肝炎病史，服用阿德福韋酯10 mg/d 3年。查體：心、肺未見明顯異常，脊柱正常生理彎曲，四肢活動(dòng)自如，無畸形，肌力V級(jí)，肌張力正常，雙足跟、腰部壓痛陽性，右髖叩痛陽性。外院腰椎MRI(見圖1)：胸11、腰1～5椎體骨折，雙髖MRI(見圖2)：右側(cè)股骨頸骨折，雙足MRI(見圖3、4)：雙側(cè)跟骨后緣骨折，血常規(guī)、風(fēng)濕三項(xiàng)均正常，HLA-B27(-)，ENA均為陰性。我院查骶髂關(guān)節(jié)CT：雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)間隙正常，關(guān)節(jié)面光滑。骨密度：BMD(L1-4)0.555 g/cm2,Z-Score -3.7 SD,占54%，尿常規(guī)：血清鈣2.19 mmol/L(2.08～2.6 mmol/L),血清磷0.77 mmol/L(0.85～1.51 mmol/L),估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)73.02 mL/(min·1.73 m2),肌酐116.3 μmol/L(57～97 μmol/L)，血尿酸145.4 μmol/L(208～428 μmol/L) ，胱抑素C 1.46 mg/L (0.5～1.03 mg/L)，堿性磷酸酶526 U/L(40～150 U/L)，甲狀旁腺素(PTH)36.15 pg/mL(15～65 pg/mL)，25羥維生素D[25(OH)D]10.57 ng/mL(30～100 ng/nL), I型膠原羧基末端肽(CTX) 3.01 ng/mL(0.043～0.78 ng/nL)，I型前膠原N端肽(P1NP)310.1 ng/mL(9.06～76.24 ng/nL),尿糖、尿蛋白(+-),血?dú)夥治觯簆H 7.36(7.35～7.41),實(shí)際碳酸氫根21.5 mmol/L(21～27 mmol/L)，標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫根22.2 mmol/L，紅細(xì)胞外液剩余堿-3.9(-3～3 mmol/L)，全血剩余堿-3.5(-3～3 mmol/L)。患者血磷低，血鈣和PTH正常，有ADV用藥史，考慮為ADV所致低磷性骨軟化癥。治療建議停用阿德福韋酯，更換抗病毒藥物，給予骨化三醇0.25 μg每日2次,碳酸鈣D3片600 mg/d，考慮患者血清磷水平降低不明顯，暫未予中性磷溶液。此后患者于門診隨訪，阿德福韋酯更換為恩替卡韋，癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，定期隨訪，隨訪相關(guān)指標(biāo)見表1。

圖1 腰椎MRI

圖2 雙髖MRI

圖3 左足MRI

圖4 右足MRI

表1 相關(guān)指標(biāo)在停ADV前后隨訪情況(停藥前標(biāo)記為0)

ALP:堿性磷酸酶;PTH:甲狀旁腺素;CTX:I型膠原羧基末端肽;P1NP :I型前膠原N端肽;Ca：血清鈣;P：血清磷;BMD：骨密度。

討論阿德福韋酯導(dǎo)致的低磷性骨軟化癥以低磷血癥、高血清堿性磷酸酶(ALP)、低尿酸血癥、非糖尿病性糖尿、蛋白尿、代謝性酸中毒和高骨代謝標(biāo)志物為主要代謝特征[1]，主要表現(xiàn)為骨骼疼痛和肌肉無力，甚至導(dǎo)致骨折和假骨折線。骨痛主要發(fā)生在脊柱下部、骨盆和雙下肢。在無外傷或者輕微外力情況下發(fā)生骨折，部位多為脊柱、肋骨以及長(zhǎng)骨[2]。此患者同時(shí)有跟骨、胸腰椎、股骨頸骨折，比較少見。雖然骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)和骨密度不作為診斷低磷性骨軟化癥的指標(biāo)，但文獻(xiàn)回顧[3]發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者的成骨及破骨相關(guān)指標(biāo)均可升高，且多數(shù)病例提到了存在骨量減少或骨質(zhì)疏松癥。該患者也表現(xiàn)為骨吸收指標(biāo)CTX和骨形成指標(biāo)P1NP的升高、骨密度的下降。

慢性乙型肝炎患者在應(yīng)用阿德福韋酯的過程中需警惕低磷性骨軟化的發(fā)生，綜合文獻(xiàn)了解到尤其是男性、高齡，用藥超過半年，特別達(dá)到3年以上的患者更應(yīng)重視，但年輕患者仍需注意。李華珊等[4]通過綜述提示，血磷、肌酐、GFR、 胱抑素C、血尿酸、葡萄糖尿、蛋白尿可作為早期發(fā)現(xiàn)腎小管損傷的評(píng)估指標(biāo)。所以在應(yīng)用阿德福韋酯的過程中需定期檢測(cè)這些腎小管損傷指標(biāo)，及早發(fā)現(xiàn)腎小管損傷的情況，有利于早期了解阿德福韋酯的腎毒性。

確診ADV相關(guān)腎性低磷血癥及骨軟化癥后，在骨骼保護(hù)方面抗病毒藥物的更換比單純補(bǔ)磷更重要[5]，由于ADV所致低磷血癥是近曲腎小管受損，磷重吸收減少、排出過多，而非磷攝入的不足。文獻(xiàn)報(bào)道除了減量ADV或者停用更換為恩替卡韋外，還有補(bǔ)磷溶液、補(bǔ)鈣及給予骨化三醇等處理[6-7]。在預(yù)后方面，有學(xué)者認(rèn)為[5]停藥及補(bǔ)磷治療后12～15周血磷即恢復(fù)正常，預(yù)后良好，但也有學(xué)者認(rèn)為[8]ADV導(dǎo)致的腎毒性，停藥后僅部分可逆。本病例的治療主要是更換抗病毒藥物，以及骨化三醇和鈣劑的補(bǔ)充，起到了良好的效果。