基因多態(tài)性與伊立替康不良反應(yīng)及化療療效相關(guān)性的研究進(jìn)展

賈穎　蘇敏敏　牛亞平　周殿友　李艷　鄭圓　賈晉生

中圖分類號(hào) R979.1+9;R34 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2020）11-1403-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.11.21

摘 要 目的：為優(yōu)化伊立替康（CPT-11）個(gè)體化應(yīng)用提供理論支持。方法：以“伊立替康”“基因多態(tài)性”“尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶”“有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白”“腺苷三磷酸結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白”“細(xì)胞色素P450酶”“Irinotecan”“SN-38”“CPT-11”“Gene polymorphism”“UGT1A1”“ABC”“CYP”等為關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)、PubMed中組合查詢相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)限分別為建庫(kù)起至2019年11月和2014年11月-2019年11月，就代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體編碼基因（UGT1A1、CYP3A和ABC、SLCO1B1）多態(tài)性與CPT-11不良反應(yīng)及化療療效的相關(guān)性進(jìn)行總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)419篇，其中有效文獻(xiàn)49篇。目前相關(guān)代謝酶編碼基因多態(tài)性研究較多且結(jié)果較為一致的是UGT1A1*6和UGT1A1*28，其突變等位基因可能會(huì)導(dǎo)致患者不良反應(yīng)（腹瀉和中性粒細(xì)胞減少）發(fā)生率更高，提示上述位點(diǎn)突變與CPT-11致不良反應(yīng)的發(fā)生密切相關(guān);但上述基因的多態(tài)性對(duì)CPT-11化療療效的影響仍存有爭(zhēng)議。有關(guān)CYP3A4、CYP3A5、ABCB1、ABCC1、ABCC2和ABCG2基因多態(tài)性與CPT-11不良反應(yīng)及化療療效的研究較少，且相關(guān)性尚無(wú)定論，還有待高質(zhì)量的研究予以論證。多篇案例報(bào)道提示，SLCO1B1基因521T>C、388A>G雙突變可能會(huì)導(dǎo)致CPT-11及其活性產(chǎn)物（7-乙基-10-羥基-喜樹堿）的蓄積，雖證據(jù)級(jí)別低，但結(jié)果較為一致，具有一定的參考價(jià)值;同時(shí)，現(xiàn)有研究更傾向于SLCO1B1基因388A>G位點(diǎn)A等位基因是患者臨床獲益的有利因素。應(yīng)加強(qiáng)CYP、ABC等基因的多態(tài)性研究，并綜合考慮經(jīng)濟(jì)因素，合理建議患者進(jìn)行UGT1A1*6、*28和SLCO1B1基因388A>G、521T>C位點(diǎn)的聯(lián)合檢測(cè)，以降低患者用藥風(fēng)險(xiǎn)、優(yōu)化其個(gè)體化治療方案。

關(guān)鍵詞 伊立替康;代謝酶;轉(zhuǎn)運(yùn)體;基因多態(tài)性;不良反應(yīng);化療療效

近年來(lái)，癌癥已成為我國(guó)四大慢性疾病之一。國(guó)家癌癥中心最新發(fā)布的《中國(guó)腫瘤登記年報(bào)》顯示，我國(guó)每年新發(fā)癌癥病例約380萬(wàn)，死亡病例約229萬(wàn)，總體發(fā)病率平均每年約上升3.9%[1]。鑒于癌癥發(fā)病率及病死率呈逐年上升的趨勢(shì)，最新發(fā)布的“健康中國(guó)”行動(dòng)已將癌癥防治行動(dòng)列入防控重大疾病板塊[1]。癌癥的治療手段主要包括手術(shù)切除、放療、化療、靶向治療和免疫療法，其中化療占有舉足輕重的地位，是最常見(jiàn)的腫瘤治療手段之一。

伊立替康（Irinotecan，以下簡(jiǎn)稱“CPT-11”）是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，可特異性地作用于細(xì)胞周期S期，使DNA合成受阻從而產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用。自20世紀(jì)90年代上市以來(lái)，CPT-11在結(jié)直腸癌、胃癌、肺癌、胰腺癌等實(shí)體腫瘤的治療中均表現(xiàn)出較好的效果[2]。但由于該藥的劑量限制性毒性及明顯的個(gè)體差異使得其臨床應(yīng)用受到了一定的限制[3]。有研究指出，CPT-11作為前體藥物進(jìn)入人體后，存在兩條代謝途徑：主要代謝途徑是經(jīng)羧酸酯酶（CES，包括CES1、CES2）轉(zhuǎn)化，生成活性代謝產(chǎn)物7-乙基-10-羥基-喜樹堿（SN-38），隨后SN-38經(jīng)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1（UGT1A1）滅活，生成7-乙基-10-羥基-喜樹堿葡萄糖苷酸（SN-38G）排出體外;另一條代謝途徑則是經(jīng)細(xì)胞色素P450（CYP）3A4酶和CYP3A5酶代謝成相應(yīng)產(chǎn)物排出體外[4]。在此過(guò)程中，細(xì)胞內(nèi)的CPT-11、SN-38、SN-38G均可由SLCO1B1基因編碼的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1B1（OATP1B1）轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，并由腺苷三磷酸結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（即ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）排入膽汁或尿液，最終排出體外[4]。由此可見(jiàn)，代謝酶（即UGT1A1和CYP，而CES由于相關(guān)文獻(xiàn)較少，故本文暫未納入）和相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體（即SLC和ABC）均有可能影響CPT-11及其活性代謝物SN-38的藥動(dòng)學(xué)特征，其編碼基因的多態(tài)性可作為CPT-11化療相關(guān)毒性和療效的預(yù)測(cè)因素[5]。為此，筆者以“伊立替康”“基因多態(tài)性”“UGT酶”“OATP蛋白”“ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白”“CYP酶”“SLCO1B1”“OATP1B1”等為中文關(guān)鍵詞，在中國(guó)知網(wǎng)中組合查詢建庫(kù)起至2019年11月9日發(fā)表的相關(guān)中文文獻(xiàn);以“Irinotecan”“SN-38”“CPT-11”“Gene polymorphism”“UGT1A1”“ABC”“CYP”“CYP3A”“SLCO1B1”“OATP”“OATP1B1”等為英文關(guān)鍵詞，在PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中組合查詢近5年（2014年11月9日-2019年11月9日）發(fā)表的相關(guān)英文文獻(xiàn)（由于中英文文獻(xiàn)所在數(shù)據(jù)庫(kù)的建庫(kù)時(shí)間以及文章發(fā)表時(shí)間、數(shù)量有所差異，故數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索時(shí)限各有不同）;同時(shí)對(duì)上述文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行人工檢索。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)419篇，其中有效文獻(xiàn)49篇。現(xiàn)就UGT1A1、CYP3A4、CYP3A5、ABCB1、ABCC1、ABCC2、ABCG2、SLCO1B1基因多態(tài)性與CPT-11不良反應(yīng)及化療療效的相關(guān)性進(jìn)行綜述，旨在為優(yōu)化該藥的個(gè)體化應(yīng)用提供理論支持。

1 代謝酶編碼基因多態(tài)性

1.1 UGT1A1編碼基因多態(tài)性

UGT是體內(nèi)Ⅱ相反應(yīng)重要的藥物代謝酶，可催化藥物、環(huán)境毒物、類固醇和甲狀腺激素等的葡萄糖醛酸化，從而增加底物的水溶性，使其更易于從體內(nèi)排出[6]。其亞型UGT1A1是CPT-11代謝過(guò)程的關(guān)鍵酶，可將其活性代謝產(chǎn)物SN-38葡萄糖醛酸化為無(wú)活性的SN-38G，后者由膽汁分泌進(jìn)入腸道，最終隨尿液排出體外[4]。SN-38活性較CPT-11強(qiáng)100～1 000倍，細(xì)胞毒性約為CPT-11的200～2 000倍;同時(shí)，有研究指出，CPT-11化療相關(guān)不良反應(yīng)主要與SN-38的蓄積有關(guān)[7]?，F(xiàn)有研究最多的UGT編碼基因多態(tài)性位點(diǎn)為UGT1A1*6和UGT1A1*28[8-10]。UGT1A1基因上述位點(diǎn)的突變均會(huì)使UGT1A1酶活性降低，造成SN-38的蓄積，從而引發(fā)相關(guān)不良反應(yīng)（如腹瀉及中性粒細(xì)胞減少等）。UGT1A1基因位于人染色體2q37，其中UGT1A1*6（211G>A）的單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點(diǎn)編號(hào)為rs4148323，其突變可導(dǎo)致UGT1A1酶第71位的氨基酸序列發(fā)生改變（Arg→Gly），從而導(dǎo)致酶活性降低。該位點(diǎn)各基因型患者酶活性由高到低依次為GG、GA、AA型[11]。野生型UGT1A1啟動(dòng)子有6個(gè)TA重復(fù)序列，而UGT1A1*28則有7個(gè)。UGT1A1*28的SNP位點(diǎn)編號(hào)為rs8175347，其突變可通過(guò)影響UGT1A1基因轉(zhuǎn)錄來(lái)減少UGT1A1酶的表達(dá)。該位點(diǎn)各基因型患者酶活性由高到低依次為TA6/6、TA6/7、TA7/7[11]?；蛐头植佳芯拷Y(jié)果顯示，UGT1A1*6突變型在亞洲人群中較高加索人群更為常見(jiàn)，其最小等位基因頻率（MAF）高達(dá)47%;而UGT1A1*28在亞洲人群中的突變頻率較高加索人群低，其MAF為9%～20%[12]。

多篇研究表明，UGT1A1*6、*28基因多態(tài)性與CPT- 11所致的腹瀉和中性粒細(xì)胞減少顯著相關(guān)[9-10，13-14]。Yang Y等[15]的Meta分析指出，對(duì)于使用CPT-11化療的亞洲和高加索人群，UGT1A1*6、*28基因突變純合型患者發(fā)生腹瀉和中性粒細(xì)胞減少的風(fēng)險(xiǎn)最高，其次為突變雜合型，而野生型最低。其中，UGT1A1*6與腹瀉——AA型vs. GG型：比值比（OR）=4.03，95%CI（1.98，8.32）;GA型vs. GG型：OR=1.98，95%CI（1.26，3.11）。中性粒細(xì)胞減少——AA型vs. GG型：OR=3.03，95%CI（2.05，4.47）;GA型vs. GG型：OR=1.95，95%CI（1.34，2.85）。UGT1A1*28與腹瀉——TA7/7型vs. TA6/6型：OR=1.69，95%CI（1.20，2.40）;TA6/7型vs. TA6/6型：OR=1.45，95%CI（1.07，1.97）。中性粒細(xì)胞減少——TA7/7型vs. TA6/6型：OR=3.50，95%CI（2.23，5.50）;TA6/7型vs. TA6/6型：OR=1.91，95%CI（1.45，2.50）。對(duì)UGT1A1*6不同基因型的亞洲患者而言，接受低劑量CPT-11治療的患者較接受高劑量治療者存在更高的中性粒細(xì)胞減少和腹瀉發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且不論CPT-11劑量如何，突變純合型患者的毒性風(fēng)險(xiǎn)均較突變雜合型更高。其中，低劑量——AA型vs. GG型：OR=9.42，95%CI（2.43，36.51）;GA型vs. GG型：OR=3.49，95%CI（1.28，9.58）。高劑量——AA型vs. GG型：OR=2.91，95%CI（2.02，4.18）;GA型 vs. GG型：OR=1.82，95%CI（1.28，2.57）。另一篇Meta分析也得出了相似的結(jié)論[16]。另外，Chen X等[17]的Meta分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于亞洲肺癌患者，UGT1A1*6基因多態(tài)性和腹瀉的發(fā)生顯著相關(guān)，與中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生相關(guān)性較小。其中，腹瀉——G等位基因vs. A等位基因：P<0.05;GA型vs. GG型：P=0.002;AA型vs. GG型：P=0.003;GA+AA型vs. GG型：P=0.000 4;GG+GA型vs. AA型：P=0.002。中性粒細(xì)胞減少——G等位基因vs. A等位基因：P=0.08;GA型vs. GG型：P=0.21;AA型vs. GG型：P=0.46;GA+AA型vs. GG型：P=0.006;GG+GA型vs. AA型：P=0.003。而UGT1A1*28與腹瀉發(fā)生的相關(guān)性較小，與中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生無(wú)關(guān)。其中，腹瀉——TA6型vs. TA7型：P=0.06;TA6/7型vs. TA6/6型：P=0.48;TA7/7型vs. TA6/6型：P=0.01;TA6/7+TA7/7型vs. TA6/6型：P=0.27;TA6/6+TA6/7型vs. TA7/7型：P=0.42。中性粒細(xì)胞減少——TA6型vs. TA7型：P=0.15;TA6/7型vs. TA6/6型：P=0.16;TA7/7型 vs. TA6/6型：P=0.80;TA6/7+TA7/7型 vs. TA6/6型：P=0.13;TA6/6+TA6/7型vs. TA7/7型：P=0.51。Hikino K等[18]對(duì)日本生物銀行項(xiàng)目數(shù)據(jù)庫(kù)中收錄的數(shù)據(jù)進(jìn)行研究后也發(fā)現(xiàn)，與UGT1A1*28比較，UGT1A1*6對(duì)腫瘤患者發(fā)生CPT-11相關(guān)的不良反應(yīng)（包括血液毒性、消化道毒性和乏力、口腔黏膜炎等其他毒性）的影響更大，并認(rèn)為UGT1A1*6 AA型可作為不良反應(yīng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[OR=6.59，95%CI（2.33，18.6），P=0.000 70]。Peng H等[10]對(duì)我國(guó)癌癥患者的研究也得出了相似的結(jié)論。綜合上述研究，筆者認(rèn)為，UGT1A1*6和UGT1A1*28多態(tài)性與CPT-11化療所致的腹瀉及中性粒細(xì)胞減少存在一定的相關(guān)性，且UGT1A1*6突變的影響較為明顯。但兩個(gè)位點(diǎn)對(duì)亞洲人群CPT-11相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)影響的差異還有待更多高質(zhì)量的臨床研究予以驗(yàn)證。

有研究指出，UGT1A1*6和UGT1A1*28基因多態(tài)性與含CPT-11方案化療的療效不相關(guān)[17，19-22]。然而，Liu XH等[23]發(fā)現(xiàn)，與野生型患者比較，UGT1A1*28突變型患者的客觀緩解率（ORR）更高[OR=1.20，95%CI（1.07，1.34），P=0.016];另一項(xiàng)基于日本人群的研究也發(fā)現(xiàn)，UGT1A1*6和/或UGT1A1*28基因突變型患者具有更長(zhǎng)的中位進(jìn)展時(shí)間（5.3個(gè)月 vs. 1.8個(gè)月，P=0.05）和總生存期（OS）（8.0個(gè)月 vs. 4.8個(gè)月，P=0.09）[24]。目前，現(xiàn)有研究的結(jié)論尚不一致，可能與各研究樣本量大小、研究類型等有關(guān)，提示UGT1A1*6和UGT1A1*28基因多態(tài)性與CPT-11化療療效的相關(guān)性有待進(jìn)一步探討。

1.2 CYP3A編碼基因多態(tài)性

參與藥物代謝的CYP酶包括CYP3A3、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7等4種亞型，目前研究最為集中的是CYP3A4[25]。有研究指出，CPT-11可被CYP3A4和CYP3A5酶代謝為非活性的氧化產(chǎn)物7-乙基-10-[4-N-（5-氨基戊酸）-1-哌啶基]-羰基氧喜樹堿（APC）和7-乙基-10-[4-氨基-1-哌啶基]-羰基氧喜樹堿（NPC），其中NPC可被肝臟的CES進(jìn)一步水解為SN-38，進(jìn)而發(fā)揮抑癌作用[26-27]。

CYP3A酶由位于人第7號(hào)染色體的CYP3A基因編碼。理論上，CYP3A酶活性減弱或表達(dá)減少均可能會(huì)導(dǎo)致APC和NPC的生成減少，CPT-11更趨向于CES代謝途徑，使得SN-38的生成增加，從而增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，故而其編碼基因CYP3A的多態(tài)性可能與CPT-11的不良反應(yīng)有關(guān)[4]。有研究指出，CYP3A4基因型會(huì)影響CPT-11的清除率（用咪達(dá)唑侖清除率進(jìn)行評(píng)價(jià)，r=0.745，P<0.001）[28]。一項(xiàng)研究納入了308例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者，其中僅有1例發(fā)生了CYP3A4*20（rs67666821）突變，該患者同時(shí)也存在UGT1A1*28雜合型突變，但該研究并未發(fā)現(xiàn)CYP3A4*20與CPT-11的不良反應(yīng)相關(guān)[29]。目前，有關(guān)CYP3A4或CYP3A5基因多態(tài)性與CPT-11不良反應(yīng)及化療療效的相關(guān)性研究較少，其相關(guān)的SNP位點(diǎn)尚未明確，故有待更多的研究深入挖掘。

2 轉(zhuǎn)運(yùn)體編碼基因多態(tài)性

2.1 ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體編碼基因多態(tài)性

ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族是一組跨膜蛋白，由A～G等7個(gè)亞家族成員（ABCA～ABCG）組成[30]。亞家族成員編碼基因中，目前研究最多的是ABCB1、ABCG2、ABCC1、ABCC2基因，且均被認(rèn)為與抗腫瘤藥物的代謝和腫瘤細(xì)胞的耐藥性有關(guān)[31]。

其中，ABCB1位于人染色體7q21，負(fù)責(zé)編碼P-糖蛋白[P-gp，又稱為多藥耐藥蛋白1（MDR1）]，后者能賦予腫瘤細(xì)胞多重耐藥表型，功能位點(diǎn)包括血腦屏障和肝臟[30]。目前研究較多的SNP位點(diǎn)為rs1045642（3435C>T）、rs1128503（1236C>T）、rs2032582（2677G>A/T）[30]。ABCG2位于人染色體4q22，負(fù)責(zé)編碼乳腺癌耐藥蛋白（BCRP），該基因是一種藥物耐藥基因，研究主要集中于rs7699188（G>A）和-15622（C>T）等SNP位點(diǎn)[30]。ABCC亞家族中，研究較多的ABCC1基因位于人染色體16p13.1，負(fù)責(zé)編碼多藥耐藥相關(guān)蛋白1（MRP1），MRP1的作用是轉(zhuǎn)運(yùn)藥物與谷胱甘肽和/或其他有機(jī)陰離子結(jié)合，研究較多的SNP位點(diǎn)是rs45511401（G>T）;ABCC2基因位于人染色體10q24，編碼多藥耐藥相關(guān)蛋白2（MRP2），研究較多的SNP位點(diǎn)是rs2273697（G>A）和rs4148396（C>T）[30]。理論上認(rèn)為，ABCB1和ABCG2基因多態(tài)性與腫瘤細(xì)胞耐藥性有關(guān)，故可能對(duì)CPT-11的療效產(chǎn)生影響;ABCC1和ABCC2與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝有關(guān)，故可能對(duì)CPT-11及其活性代謝產(chǎn)物SN-38的藥動(dòng)學(xué)特征產(chǎn)生影響，從而影響藥物的安全性。

目前，有關(guān)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體與CPT-11不良反應(yīng)及化療療效的相關(guān)研究較少，僅有幾篇立足于不同角度的研究，且結(jié)論各有不同。如Salvador-Martín S等[32]發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者ABCB1基因SNPs位點(diǎn)rs1045642、rs1128503、rs2032582多態(tài)性與CPT-11的總體毒性相關(guān)，其中rs1128503、rs2032582兩個(gè)位點(diǎn)與血液毒性相關(guān)，且突變程度越高，患者的不良反應(yīng)發(fā)生率則越低（P<0.01）。而Chen S等[33]的研究并未發(fā)現(xiàn)ABCB1基因上述位點(diǎn)多態(tài)性與患者不良反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)性;僅發(fā)現(xiàn)ABCC5基因rs3749438、rs10937158位點(diǎn)單倍體基因型（T-C）與mCRC患者嚴(yán)重腹瀉的發(fā)生有關(guān)，即攜帶上述單倍體的患者嚴(yán)重腹瀉發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)更低（OR=0.43，P=0.001）。同時(shí)，該研究還發(fā)現(xiàn)，ABCC5基因rs2292997位點(diǎn)A等位基因和ABCG1基因rs225440位點(diǎn)T等位基因攜帶者嚴(yán)重粒細(xì)胞減少的發(fā)生率更低，上述兩個(gè)等位基因可用于聯(lián)合預(yù)測(cè)mCRC患者嚴(yán)重粒細(xì)胞減少發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)（OR=5.93，P=0.000 2）。另一項(xiàng)研究納入了以FOLFIRI方案（CPT-11聯(lián)合氟尿嘧啶和亞葉酸鈣）為一線化療方案的mCRC患者，結(jié)果顯示，ABCG2基因rs7699188位點(diǎn)多態(tài)性與患者嚴(yán)重毒性反應(yīng)（包括血液毒性反應(yīng)和非血液毒性反應(yīng)）的發(fā)生顯著相關(guān)（P<0.01）;隱性遺傳模型分析結(jié)果顯示，ABCG2基因突變與化療第1周期3～4級(jí)非血液毒性反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的升高顯著相關(guān)（P=0.001 2）。同時(shí)，該研究還發(fā)現(xiàn)，僅ABCB1基因rs2032582（G>T/A）位點(diǎn)多態(tài)性與患者OS顯著相關(guān)[OR=0.61，95%CI（0.43，0.88），P=0.007 4]，且該基因突變型患者擁有更長(zhǎng)的OS（P=0.005 1）[34]。但是，荷蘭的一項(xiàng)研究指出，CPT-11的化療療效與ABCB1或ABCG2基因多態(tài)性不相關(guān)（P>0.5）;且多因素分析結(jié)果顯示，二者均不能作為患者無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[35]。由此可見(jiàn)，現(xiàn)有關(guān)于ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體編碼基因多態(tài)性與CPT-11不良反應(yīng)及化療療效相關(guān)性研究的數(shù)量有限，且結(jié)論也并不一致，故兩者是否相關(guān)仍有待大樣本、多中心的研究予以證實(shí)。

2.2 OATP轉(zhuǎn)運(yùn)體編碼基因多態(tài)性

OATP家族是一類膜轉(zhuǎn)運(yùn)載體，由11個(gè)成員組成，由SLCO基因家族編碼[36]。其中，OATP1B1特異性表達(dá)在肝細(xì)胞基底外側(cè)膜上，可將血液里的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，除了可介導(dǎo)如膽紅素、膽汁酸、類固醇和甲狀腺激素等內(nèi)源性底物的攝取外，還可介導(dǎo)一些藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)，如降血脂藥物（他汀類）、降血糖藥物（瑞格列奈）和抗腫瘤藥物（甲氨蝶呤、CPT-11）[37-38]。CPT-11的活性代謝物SN-38經(jīng)由OATP1B1轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟，滅活為SN-38G，后者經(jīng)膽汁排泄進(jìn)入腸道，在這一過(guò)程中，OATP1B1對(duì)肝臟中SN-38的攝取量最高[39]。編碼OATP1B1的SLCO1B1基因位于人第12號(hào)染色體短臂上，長(zhǎng)約109 kb，由1個(gè)非編碼外顯子和14個(gè)編碼外顯子組成[40]，其中最主要的2個(gè)非同義突變?yōu)?88A>G（rs2306283）和521T>C（rs4149056），可產(chǎn)生4種單倍體基因型，即雙突變型SLCO1B1*15（388G521C）、野生型SLCO1B1*1a（388A521T）和單突變型SLCO1B1*1b（388G521T）、SLCO1B1*5（388A521C）[38]。理論上，SLCO1B1基因的突變可影響OATP1B1的轉(zhuǎn)運(yùn)活性，從而影響SN-38在肝臟的清除。有研究顯示，SLCO1B1基因多態(tài)性分布存在種族差異，其中521T>C在美國(guó)本土人群中的突變率最高（為24.0%），在歐洲人群中為18.0%，在撒哈拉以南非洲人群中為1.9%，而在大洋洲人群中未見(jiàn)[41]。另有研究發(fā)現(xiàn)，我國(guó)人群中388A>G和521T>C的突變率分別為73.4%、14.0%，且以SLCO1B1*1b、*15突變較常見(jiàn)（突變率分別為59.9%、14.0%），與日本人群相似，但與高加索人群和非洲人群存在明顯差異[42]。

多篇個(gè)案報(bào)道指出，SLCO1B1基因多態(tài)性與SN-38的蓄積相關(guān)：1例UGT1A1*6、*28為野生型而SLCO1B1為雙突變型（SLCO1B1*15）的肺癌患者在接受CPT-11（60 mg/m2）聯(lián)合順鉑化療期間，于化療第1周期出現(xiàn)了3級(jí)腹瀉和4級(jí)白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少。該患者使用CPT-11和SN-38后的AUC0-t分別為43%和87%，高于其他10例肺癌患者對(duì)應(yīng)參數(shù)的平均值，這提示雙突變型可能會(huì)導(dǎo)致CPT-11和SN-38的蓄積[43]。另有一項(xiàng)個(gè)案報(bào)道顯示，UGT1A1*6、*28雜合突變合并SLCO1B1*15可能對(duì)患者SN-38的蓄積具有協(xié)同或相加作用[44]。Sakaguchi S等[45]發(fā)現(xiàn)，1例UGT1A1*28雜合突變合并SLCO1B1基因521T>C、388A>G突變的11歲鼻咽泡狀橫紋肌肉瘤患兒，在使用CPT-11化療后出現(xiàn)了長(zhǎng)時(shí)間（至少7周）的4級(jí)粒細(xì)胞減少，且分析認(rèn)為UGT1A1、SLCO1B1基因突變可能是導(dǎo)致CPT-11毒性發(fā)生的主要原因。加拿大學(xué)者通過(guò)比較患者體內(nèi)CPT-11及其代謝物（SN-38、SN-38G、NPC等）的血藥濃度發(fā)現(xiàn)，SLCO1B1基因rs4149056位點(diǎn)C等位基因與SN-38暴露量的增加顯著相關(guān)（P<0.001），且UGT1A1*28突變對(duì)上述影響具有相加作用[46]。

目前已發(fā)表研究認(rèn)為，SLCO1B1基因388A>G多態(tài)性與CPT-11化療療效相關(guān)：加拿大的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與SLCO1B1基因rs2306283位點(diǎn)AA型患者比較，GG型患者的PFS顯著延長(zhǎng)[風(fēng)險(xiǎn)比（HR）=1.60，95%CI（1.04，2.46）][46]。另一項(xiàng)前瞻性、多中心藥物遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，SLCO1B1基因AA/AG型患者的CPT-11快速緩解率更高[OR=3.583，95%CI（1.301，9.871），P=0.011]，且AA/AG型是延長(zhǎng)患者PFS的獨(dú)立預(yù)后因素[HR=0.402，95%CI（0.171，0.945），P=0.037][47]。有一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究也發(fā)現(xiàn)，SLCO1B1基因AA、AG型患者的臨床獲益率較高，即至少攜帶1個(gè)SLCO1B1突變等位基因的患者均處于部分緩解或疾病穩(wěn)定期，其余基因型患者有約45.5%～70.0%處于疾病進(jìn)展期（P=0.059）[48]。

雖然目前有關(guān)SLCO1B1基因多態(tài)性與CPT-11不良反應(yīng)的研究多為個(gè)案報(bào)道且證據(jù)級(jí)別較低，但結(jié)果較為一致。故筆者初步認(rèn)為，SLCO1B1基因突變與SN-38的蓄積有關(guān)，但有待更多高質(zhì)量的研究予以證實(shí);對(duì)于化療療效，現(xiàn)有研究結(jié)論尚不一致，但學(xué)者更多偏向于SLCO1B1基因rs2306283位點(diǎn)A等位基因可能更有利于患者臨床獲益。

3 結(jié)語(yǔ)

隨著化學(xué)藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用，研究人員發(fā)現(xiàn)，相同劑量的同一種藥物在不同個(gè)體中會(huì)產(chǎn)生不同的不良反應(yīng)及療效，這種差異的產(chǎn)生絕大部分與藥物基因組學(xué)相關(guān)。CPT-11在臨床應(yīng)用廣泛，但其劑量限制性毒性及明顯的個(gè)體差異使得其臨床應(yīng)用受到了限制[2-3]。筆者通過(guò)文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，目前相關(guān)代謝酶編碼基因多態(tài)性研究較多且結(jié)果較為一致的是UGT1A1*6和UGT1A1*28，其突變等位基因可能會(huì)導(dǎo)致患者不良反應(yīng)（腹瀉和中性粒細(xì)胞減少）發(fā)生率更高，提示上述位點(diǎn)突變與CPT-11致不良反應(yīng)的發(fā)生密切相關(guān)。2019年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）相關(guān)指南也指出，UGT1A1*6和UGT1A1*28純合突變型或雙雜合突變型腫瘤患者應(yīng)減少CPT-11劑量，以降低不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[49]。但上述基因的多態(tài)性對(duì)CPT-11化療療效的影響仍存有爭(zhēng)議。有關(guān)CYP3A4、CYP3A5、ABCB1、ABCC1、ABCC2和ABCG2基因多態(tài)性與CPT-11不良反應(yīng)及化療療效的研究較少，且相關(guān)性尚無(wú)定論，還有待高質(zhì)量的研究予以證實(shí)，以便為臨床提供更多證據(jù)。多篇案例報(bào)道提示，SLCO1B1基因521T>C、388A>G雙突變可能會(huì)導(dǎo)致CPT-11及其活性產(chǎn)物SN-38的蓄積，雖證據(jù)級(jí)別低，但結(jié)果較為一致，具有一定的參考價(jià)值;同時(shí)，現(xiàn)有研究更傾向于SLCO1B1基因388A>G位點(diǎn)A等位基因是患者臨床獲益的有利因素。鑒于上述研究，筆者認(rèn)為應(yīng)加強(qiáng)CYP、ABC等基因的多態(tài)性研究，并綜合考慮經(jīng)濟(jì)因素，合理建議患者進(jìn)行UGT1A1*6、*28和SLCO1B1基因388A>G、521T>C位點(diǎn)的聯(lián)合檢測(cè)，以降低患者用藥風(fēng)險(xiǎn)、優(yōu)化其個(gè)體化治療方案。

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（收稿日期：2019-10-28 修回日期：2020-03-31）

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