趙 茂， 劉 蕊， 胡 曉

1 遵義醫(yī)科大學(xué)及其附屬醫(yī)院， 貴州 遵義 563003； 2 貴州省人民醫(yī)院， 貴陽 550001

肝豆?fàn)詈俗冃?hepatolenticular degeneration，HLD)，又稱Wilson病，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙性疾病[1]，該病在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率為1/3萬～1/10萬[2]，是至今少數(shù)早期診斷及正確治療可以得到較好療效的遺傳代謝性疾病之一。其主要發(fā)病機制為13號染色體上ATP7B基因純合或復(fù)合雜合突變，導(dǎo)致其編碼產(chǎn)物ATP7B的功能缺陷，引起血清銅藍蛋白合成減少及膽道排銅障礙，大量游離銅離子沉積于肝、腦、角膜等處造成相應(yīng)器官損傷[1,3]。由于銅在不同部位的異常沉積，臨床表現(xiàn)多樣，最常見為肝損傷、錐體外系癥狀、角膜色素環(huán)[4]。以中樞性尿崩癥為首發(fā)癥狀的HLD罕見，容易延誤診斷，現(xiàn)將貴州省人民醫(yī)院收治的1例報道如下。

1 病例資料

患者男性，19歲，因“煩渴、多飲、多尿1個月余”于2017年10月8日就診貴州省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科。患者在1月余前感冒后出現(xiàn)煩渴、多飲、多尿。飲水量約10 L/d，尿量與飲水量相當(dāng)，期間因口渴未能及時飲水出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱，體溫最高達38.5 ℃，伴乏力。上述癥狀持續(xù)無好轉(zhuǎn)。既往史、家族史無特殊。入院查體：生命體征平穩(wěn)，體型消瘦，面部可見蜘蛛痣1枚，雙下肢皮膚可見色素沉著。腹軟，無壓痛及反跳痛。肝肋下未觸及，脾左鎖骨中線和肋緣交點下6 cm可捫及。

入院后完善相關(guān)檢查，血常規(guī)：WBC 2.66×109/L，RBC 4.22×1012/L，Hb 118 g/L，PLT 54×109/L；肝功能：AST 102 U/L，GGT 123 U/L，ALP 227 U/L，總蛋白47.5 g/L，白蛋白22 g/L，球蛋白25.5 g/L，白球比值0.86。尿滲透壓49 mosm·kg-1·H2O-1，尿比重1.005，行禁水加壓素試驗提示中樞性完全性尿崩癥。腹部B超示：肝硬化并脾臟腫大、膽囊壁水腫；肝硬度示：脂肪衰減值171 dB/m, 肝硬度值12.2 kPa。上腹部增強CT示：肝硬化征象，脾大、腹水、門靜脈高壓、側(cè)支循環(huán)開放。請感染科會診后查：血清銅藍蛋白13.3 mg/dl，血清銅601.7 μg/L，24 h尿銅417.9 μg。頭顱MRI平掃示：腦白質(zhì)散在缺血灶(Fazekas 1級)，磁敏感加權(quán)成像未見異常。垂體MRI平掃及增強示：垂體后葉短T1高信號消失(圖1)。請眼科會診后行雙眼眼前節(jié)照相，雙眼角膜緣可見K-F環(huán)(圖2)。

注：垂體后葉短T1高信號消失(箭頭所示)。

注：雙眼角膜緣可見K-F環(huán)。

根據(jù)患者癥狀體征及實驗室等檢查結(jié)果，考慮HLD可能性大，但患者除肝損傷外，尿崩癥癥狀突出，臨床表現(xiàn)不典型，為進一步確診，在患者及其家屬的知情同意下，對患者及其家屬進行基因檢測。采用Sanger測序法，對ATP7B基因21個外顯子及側(cè)翼序列進行突變分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該患者ATP7B基因存在兩個雜合致病突變：2299dupC(Met769Hisfs*26)，2827G>A(Gly 943Ser)。其母親基因檢測為2299dupC單位點突變，單純雜合子。其父親基因檢測為2827G>A 單位點突變，單純雜合子。父母均無癥狀，尿銅正常。

最終診斷為HLD合并中樞性尿崩癥，予低銅飲食、青霉胺聯(lián)合硫酸鋅合劑驅(qū)銅、補鋅、醋酸去氨加壓素口服等對癥治療。經(jīng)治療后，復(fù)查肝功能：AST 46 U/L，ALP 210 U/L，GGT 85 U/L；復(fù)查24 h尿銅：189 μg，同治療前相比呈下降趨勢,驅(qū)銅治療有效，患者臨床癥狀好轉(zhuǎn)，入院14 d后帶藥出院。隨訪1年半，患者多尿癥狀明顯減輕，但仍反復(fù)出現(xiàn)腹水等肝硬化癥狀，繼續(xù)治療中。

2 討論

HLD是一種銅代謝障礙所致疾病，為常染色體單基因隱性遺傳病。HLD患者多數(shù)以肝病和神經(jīng)精神癥狀起病，少數(shù)以腎損害、骨關(guān)節(jié)損害及血液系統(tǒng)癥狀等起病[5]。由于該病常涉及多個器官系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，且病程進展不同，早期容易誤診及漏診[6-7]。本例患者以尿崩癥起病，雖有肝臟受損表現(xiàn)，但尿崩癥癥狀突出，禁水加壓素實驗及垂體MRI檢查，提示有中樞性尿崩癥，是否與HLD相關(guān)，值得進一步探討。

中樞性尿崩癥是一種較為少見的內(nèi)分泌系統(tǒng)臨床綜合征，主要以多尿、煩渴、多飲、低比重尿及低滲透壓尿為特征。其發(fā)病機制主要為下丘腦神經(jīng)垂體病變導(dǎo)致抗利尿激素分泌不足。本例患者以多尿、煩渴、多飲起病，垂體MRI及禁水加壓素實驗有中樞性尿崩癥特征，但既往無顱腦外傷及手術(shù)史，而且查頭顱CT未見異常鈣沉積高信號，頭顱MRI未見異常鐵沉積及占位病變，垂體MRI未見炎癥及腫瘤病變，可排除單純性尿崩癥、顱腦外傷及手術(shù)、垂體腫瘤及炎癥、異常鈣或鐵沉積導(dǎo)致垂體病變，推測中樞性尿崩癥為銅異常沉積所致。臨床進一步證實血清銅藍蛋白明顯下降、角膜K-F環(huán)，且患者存在無法解釋的肝硬化，說明體內(nèi)存在銅代謝異常并累及多系統(tǒng)。最終經(jīng)基因檢測證實為HLD。因此，考慮患者出現(xiàn)中樞性尿崩癥等內(nèi)分泌紊亂是由HLD導(dǎo)致的。

目前尚無臨床案例報道，明確提及HLD表現(xiàn)為尿崩癥者。但既往臨床報道中有HLD患者出現(xiàn)垂體功能減退癥[8]、下丘腦-垂體-性腺軸功能損害[9-10]、多囊卵巢綜合征[11]等內(nèi)分泌系統(tǒng)受累表現(xiàn)；與本例患者類似，因此推測患者不考慮單純性尿崩癥，而是HLD導(dǎo)致繼發(fā)性中樞性尿崩癥。由HLD導(dǎo)致中樞性尿崩癥發(fā)生的可能機制為銅代謝異常致垂體內(nèi)分泌紊亂。由于銅離子在下丘腦垂體的沉積，破壞下丘腦、垂體細胞及亞細胞的結(jié)構(gòu)和功能，使下丘腦-垂體功能缺陷或受損，導(dǎo)致垂體分泌抗利尿激素功能下降，產(chǎn)生中樞性尿崩癥。

HLD患者的影像學(xué)特點為病變范圍分布廣泛，而且由于疾病的不同發(fā)展時期和MRI系統(tǒng)的特性使病變表現(xiàn)具有多樣性[12]。既往研究[4]已表明，HLD患者頭顱MRI可發(fā)現(xiàn)豆?fàn)詈?尤其殼核)、尾狀核、中腦、腦橋、丘腦、小腦及額葉皮質(zhì)Tl加權(quán)像低信號和T2加權(quán)像高信號；近期研究者[13-14]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用磁共振彌散張量成像、靜息態(tài)功能磁共振、磁敏感成像等影像學(xué)檢查可檢測HLD患者腦部丘腦等核團存在結(jié)構(gòu)性損傷及功能活動水平的下降。本例患者因多飲、多尿就診，頭顱MRI提示腦白質(zhì)散在缺血灶(Fazekas 1級)，磁敏感加權(quán)成像檢查未見明顯異常，非典型HLD影像學(xué)改變。為進一步確診，患者完善血清銅藍蛋白、角膜K-F環(huán)及ATP7B基因檢測，結(jié)果均支持HLD診斷。因此，對臨床疑似HLD患者，尤其頭顱MRI等影像學(xué)表現(xiàn)不典型患者，應(yīng)盡早完善銅代謝生物化學(xué)、K-F環(huán)等特異性檢查，并結(jié)合基因檢測進行綜合判斷。

基因診斷是目前HLD早期確診的最有效方法[1]，尤其對臨床癥狀、生化及影像學(xué)特點不典型患者有重要意義。國內(nèi)外指南[4,15]也一致推薦，對任何臨床及生化檢查難以確定的疑似HLD均應(yīng)進行基因檢測。ATP7B基因是目前已知唯一的HLD致病基因，但其突變位點及類型復(fù)雜，而且該基因突變具有種族差異[1]，歐美HLD患者以p.His1069Gln突變最多見[16]。在我國最常見的突變類型為p.Arg778Leu，其次為p.Pro992Leu，相關(guān)研究[17]也表明我國HLD患者基因突變以少數(shù)幾個熱點突變和廣泛罕見突變?yōu)樘卣鳌LD患者的基因水平確診需滿足ATP7B基因純合致病突變或復(fù)合雜合致病突變，單一雜合突變不能確診[18]，一項對ATP7B基因突變位點的研究[19]也發(fā)現(xiàn)，復(fù)合突變者常比單一突變者更早發(fā)病。結(jié)合本例HLD患者，ATP7B 基因測序為p.Met769Hisfs*26和p.Gly 943Ser兩個位點的突變，為復(fù)合基因突變型，其父母均發(fā)生一種雜合突變，表型正常，故可確診患者因遺傳父母雙方的雜合突變而發(fā)生HLD。

綜上所述，對于中樞性尿崩癥患者，合并不明原因的肝臟病變需警惕HLD，臨床醫(yī)生應(yīng)仔細詢問病史，同時要平行檢查血清銅藍蛋白、血銅、24 h尿銅、角膜K-F環(huán)、ATP7B基因等多項指標，請感染科、眼科等相關(guān)科室會診，以降低誤診率和漏診率，使患者得到早診斷、早期干預(yù)治療，最終改善疾病預(yù)后。