周路路， 劉 娜， 李春霞， 東 冰， 張 楠， 任丹丹， 徐光華

延安大學(xué)附屬醫(yī)院 感染病科， 陜西 延安 716000

慢性HBV感染免疫耐受期患者自發(fā)地出現(xiàn)免疫清除后大部分患者進(jìn)入免疫控制期[1]，此期患者血清抗-HBe陽性，HBV DNA通常檢測(cè)不到或處于低水平(<2000 IU/ml)，血清HBsAg一般為低水平(<1000 IU/ml)，并伴有持續(xù)正常的ALT和輕度肝臟炎癥壞死及纖維化。目前國內(nèi)外對(duì)免疫控制期患者是否啟動(dòng)抗病毒治療認(rèn)識(shí)尚未達(dá)成統(tǒng)一，2015版亞太肝病學(xué)會(huì)慢性乙型肝炎(CHB)管理指南[2]、2018版美國肝病學(xué)會(huì)CHB指導(dǎo)聲明[3]意見對(duì)此期患者通常不推薦抗病毒治療，如有條件可行肝組織活檢明確肝臟炎癥及纖維化后啟動(dòng)抗病毒治療。但2017版歐洲肝病學(xué)會(huì)慢性HBV感染臨床管理指南[4]、我國2019版CHB防治指南[5]對(duì)該期有肝硬化、肝癌家族史的患者，無論肝組織是否存在損傷，均建議抗病毒治療。慢性HBV感染免疫控制期患者是否給予抗病毒治療依然存在爭(zhēng)議，本文通過對(duì)這部分患者診治進(jìn)展予以總結(jié)，給臨床醫(yī)生的診療提供參考依據(jù)。

1 反對(duì)抗病毒治療

免疫控制期的CHB患者一般無疾病進(jìn)展，不良事件發(fā)生率低，且部分患者可以發(fā)生HBsAg自然陰轉(zhuǎn)，同時(shí)抗病毒治療啟動(dòng)后面臨著一系列問題。因此對(duì)于該期患者通常定期隨訪監(jiān)測(cè)，以便了解病情變化。

1.1 疾病進(jìn)展及不良事件發(fā)生率低 免疫控制期CHB患者機(jī)體對(duì)HBV DNA經(jīng)歷免疫清除后病毒處于低水平復(fù)制，肝臟一般無損傷，因此對(duì)這部分患者不推薦抗病毒治療。Papatheodoridis等[6]對(duì)335例免疫控制期患者肝臟病理進(jìn)行分析，結(jié)果顯示ALT持續(xù)正常，HBV DNA<20 000 IU/ml患者≥G2、S2所占比例分別為10%、8%。Wong等[7]用瞬時(shí)彈性成像測(cè)量361例免疫控制期CHB患者肝臟硬度值了解其肝纖維化程度[肝臟硬度值為(5.4±1.5)kPa]，并對(duì)所有患者定期隨訪4年，僅有2.8%的患者疾病存在進(jìn)展(肝臟硬度值升高>30%)。有學(xué)者[8]對(duì)52例免疫控制期CHB患者隨訪5～13.5年，其中11例患者行肝組織活檢，肝臟未見明顯損傷，隨訪結(jié)束時(shí)無肝硬化、肝癌的發(fā)生。Tong等[9]對(duì)146例HBeAg陰性慢性HBV感染者進(jìn)行1.7～14.3年隨訪，無患者發(fā)展為肝硬化，僅有2例患者進(jìn)展為肝細(xì)胞癌 。以上表明此期患者機(jī)體免疫對(duì)病毒復(fù)制達(dá)到有效控制，肝臟炎癥、纖維化得到緩解，且肝硬化、肝癌的發(fā)生率低，無需抗病毒治療。

1.2 部分患者出現(xiàn)HBsAg自然陰轉(zhuǎn) 現(xiàn)有的抗病毒藥物無法阻止cccDNA表達(dá)，只能使部分患者治療后達(dá)到臨床治愈[10]。而免疫控制期的CHB患者同樣可以發(fā)生HBsAg自然陰轉(zhuǎn)，Habersetzer等[11]分析315例CHB患者臨床轉(zhuǎn)歸，其中免疫逃逸期抗病毒治療的患者(n=73)、免疫控制期未治療的患者(n=109)每年發(fā)生HBsAg清除比例分別為1.01%、2.24%。Yeo等[12]通過Meta分析對(duì)42 588例CHB患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示發(fā)生HBsAg清除1、5、10、15年累積發(fā)生率分別為1.02%、4.03%、8.16%、17.99%，HBeAg陰性CHB患者血清HBsAg清除率(1.33%； 95%CI： 0.76～2.05)高于HBeAg陽性CHB患者(0.40%； 95%CI: 0.25～0.59)，HBsAg(2.74 log10IU/ml vs 3.90 log10IU/ml)和HBV DNA(6.61 log10IU/ml vs 7.71 log10IU/ml)低水平的患者更易發(fā)生HBsAg清除，與其性別、基因型以及是否抗病毒治療無關(guān)。Chen等[13]對(duì)164例低病毒載量(HBV DNA<200 IU/ml)、HBeAg陰性慢性HBV感染者平均隨訪8.5年， HBsAg<400 IU/ml組(n=35)、HBsAg>400 IU/ml組(n=129)患者HBsAg清除累積發(fā)生率分別為20%、3.88%。免疫控制期CHB患者隨著特異性抗病毒免疫的增強(qiáng)，HBV DNA被機(jī)體清除或持續(xù)抑制后使部分患者發(fā)生HBsAg自然陰轉(zhuǎn)，一般不予以抗病毒治療。

1.3 藥物耐藥、副作用以及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān) 近年來抗病毒藥物在臨床上廣泛應(yīng)用，有效地減少了肝硬化和肝癌的發(fā)生，但隨之帶來一系列新的問題，例如藥物耐藥、毒副作用以及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等[14]。Tenney等[15]分析了663例CHB患者長期口服恩替卡韋抗病毒治療效果，首次接受恩替卡韋抗病毒治療的患者5年累積耐藥發(fā)生率、病毒學(xué)突破率分別為1.2%、0.8%。Kwon等[16]評(píng)估替諾福韋對(duì)初治CHB患者(n=572)的療效及安全性，治療144周后7.5%(n=43)的患者出現(xiàn)藥物副作用，而 Buti等[17]研究發(fā)現(xiàn)替諾福韋抗病毒治療7年，約1.7%的患者出現(xiàn)不同程度腎功能減退。Zhang等[18]對(duì)632例CHB患者4個(gè)月費(fèi)用及其影響因素進(jìn)行分析，436例門診患者平均花費(fèi)107美元，藥費(fèi)占74%。慢性HBV感染目前尚無根治辦法，抗病毒治療一旦開啟動(dòng)輒5年、10年，甚至需要終生服藥，這將給患者帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[19]。部分患者可能由于各種原因自行停藥，不僅增加耐藥風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)會(huì)造成病毒大量復(fù)制導(dǎo)致肝衰竭，甚至肝硬化、肝癌的發(fā)生，因此對(duì)于免疫控制期的患者抗病毒治療需慎重。

2 支持抗病毒治療

近期有研究顯示免疫控制期的患者疾病仍然存在不同程度進(jìn)展，肝臟伴有損傷，部分患者可以發(fā)生肝炎活動(dòng)甚至進(jìn)展為肝硬化、肝癌，且該期患者抗病毒治療后取得了良好的效果，因此建議積極啟動(dòng)抗病毒治療。

2.1 年齡、性別、家族史對(duì)疾病的進(jìn)展影響 免疫控制期CHB患者隨著年齡的增長和病史的延長，低病毒載量HBV DNA長期在體內(nèi)復(fù)制導(dǎo)致肝細(xì)胞不斷經(jīng)歷壞死與修復(fù)，使肝臟有不同程度損傷。劉志紅[20]對(duì)215例ALT持續(xù)正常、HBV DNA陽性慢性HBV感染者行肝臟病理分析，發(fā)現(xiàn)年齡>40歲，無論HBeAg是否陽性，均有一半以上患者肝臟存在明顯損傷(≥G2、S2)。而Chen等[21]對(duì)483例發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的CHB患者中位隨訪11.5年，根據(jù)年齡分為A組(<30歲)、B組(31～40歲)、C組(>40歲)，隨訪15年A組(n=218)肝炎活動(dòng)、肝硬化、肝癌累積發(fā)生率分別為31.2%、3.7%、2.1%，C組(n=66)相應(yīng)的比例為66.7%、42.9%、7.7%，與A組相比，C組發(fā)生肝炎活動(dòng)、肝硬化和肝癌的HR分別為2.95、17.6、5.22。慢性HBV感染者不良事件的發(fā)生存在著顯著的性別差異，男性肝癌的發(fā)生率是女性的3倍，與性激素水平有關(guān)，雄激素可上調(diào)HBV RNA轉(zhuǎn)錄和炎性細(xì)胞因子表達(dá)從而促進(jìn)肝癌的發(fā)生[22-23]。 HBV或HCV感染伴有肝癌家族史的患者與健康人相比，肝硬化、肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可增加70倍[24]。Liu等[25]研究中國人肝癌家族史與HBV感染的關(guān)系，回顧性分析9944例HBV感染者，包括肝癌患者2011例，其中HBeAg陰性有肝細(xì)胞癌家族史的CHB患者發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)是無家族史患者的3.5倍?？梢妼?duì)于免疫控制期年齡較大(>40歲)，尤其是HBeAg延遲轉(zhuǎn)換、有肝硬化和肝癌家族史的男性患者，疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)將明顯增加。

2.2 HBsAg、HBV DNA水平與疾病進(jìn)展的關(guān)系 免疫控制期CHB患者HBV DNA通常檢測(cè)不到或處于低水平(<2000 IU/ml)，血清HBsAg一般為低水平(<1000 IU/ml)，但在實(shí)際臨床工作中部分患者HBsAg>1000 IU/ml，甚至出現(xiàn)病毒復(fù)制活躍。有研究[26-27]表明，低病毒載量HBeAg陰性慢性HBV感染者HBsAg>1000 IU/ml與肝癌的發(fā)生關(guān)系密切。Tseng等[28]對(duì)此期患者進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)，HBsAg>1000 IU/ml組和HBsAg<1000 IU/ml組相比，前者肝細(xì)胞癌發(fā)生率更高(調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)比為13.7，95%CI： 4.8～39.3)。Choi等[29]對(duì)104例HBV DNA>2000 IU/ml非活動(dòng)期患者隨訪3～10年，結(jié)果表明HBV DNA載量是預(yù)測(cè)肝炎再活動(dòng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，肝炎活動(dòng)5年、10年累積發(fā)生率分別為13.7%、15.5%，肝硬化和肝癌5年、10年累積發(fā)生率分別為2.9%、9.9%。韓國另一項(xiàng)單中心隊(duì)列研究[30]顯示，HBV DNA≥ 2000 IU/ml、HBeAg陰性且無肝硬化的CHB患者與免疫逃逸期抗病毒治療的患者(n=546)相比，未經(jīng)治療組(900例ALT持續(xù)正常、396例ALT輕度升高患者)發(fā)生肝癌、器官移植和死亡風(fēng)險(xiǎn)更高，HR分別為1.76(95%CI： 1.00～3.10，P=0.04)、2.14(95%CI： 1.09～4.21，P=0.03)。以上表明及時(shí)有效抗病毒治療可能會(huì)改善此期部分患者的臨床結(jié)局。

2.3 肝臟存在不同程度損傷 目前國內(nèi)外各大指南均認(rèn)為免疫控制期CHB患者ALT持續(xù)正常，肝臟一般不存在損傷，因此對(duì)這部分患者通常不建議抗病毒治療。但隨著肝活檢在臨床上廣泛應(yīng)用，感染科醫(yī)生逐漸發(fā)現(xiàn)ALT水平并不能準(zhǔn)確反映肝組織變化。Chao等[31]對(duì)830例ALT正常CHB患者進(jìn)行薈萃分析，在不考慮HBeAg狀態(tài)、HBV DNA水平、年齡、家族史的情況下，20.7%的患者肝臟存在顯著纖維化(≥F2)。本團(tuán)隊(duì)白蕭蕭等[32]對(duì)328例HBeAg陰性CHB患者行肝組織活檢，根據(jù)其血清學(xué)指標(biāo)分為免疫控制期組(n=176)、免疫逃逸期組(n=162)，免疫控制期患者≥A2/F2比例為31.3%，免疫逃逸期患者

2.4 良好的抗病毒治療效果 最近有學(xué)者對(duì)ALT正常或輕度升高CHB患者抗病毒治療進(jìn)行了探討，發(fā)現(xiàn)不僅可以實(shí)現(xiàn)良好的病毒學(xué)應(yīng)答，同時(shí)能夠改善肝臟組織學(xué)損傷，減少肝硬化、肝癌的發(fā)生。Tseng等[34]對(duì)82例ALT水平持續(xù)正常CHB患者行肝組織活檢，對(duì)達(dá)到抗病毒治療指征的42例患者按隨機(jī)對(duì)照原則分為恩替卡韋組(n=22)、安慰劑組(n=20)，抗病毒治療1年后發(fā)現(xiàn)恩替卡韋可有效抑制病毒復(fù)制，免疫控制期CHB患者(n=15)治療后組織學(xué)改善率為46%。Yan等[35]分析了235例ALT水平正?；蜉p度升高CHB患者肝臟病理組織，對(duì)達(dá)到抗病毒治療指征的HBeAg陽性(n=96)、HBeAg陰性(n=72)CHB患者分別給予恩替卡韋、阿德福韋酯抗病毒治療，治療72周后兩組患者病毒學(xué)應(yīng)答率分別為74.3%、90.7%，并對(duì)所有經(jīng)治患者行二次肝活檢，發(fā)現(xiàn)抗病毒治療可有效改善CHB患者肝纖維化分期，減少肝硬化的發(fā)生。Hoang等[36]對(duì)美國和臺(tái)灣地區(qū)3165例ALT水平正?；蜉p度升高的CHB患者進(jìn)行回顧性分析，包括治療組(n=283)、未治療組(n=2882)，其中治療組HBeAg陰性238例，結(jié)果表明年齡>40歲、HBV DNA>2000 IU/ml的患者長期抗病毒治療可降低肝癌的發(fā)生率，與血清ALT水平無關(guān)?？梢娪行У目共《局委熆梢允姑庖呖刂破诘牟糠只颊攉@益。

3 總結(jié)

近20年來由于乙型肝炎疫苗普及和抗病毒藥物在母嬰阻斷中廣泛應(yīng)用，我國新發(fā)慢性HBV感染者呈逐年下降趨勢(shì)，且免疫耐受期患者每年以10%左右自發(fā)地向免疫清除期過渡而成為HBeAg陰性慢性HBV感染者，免疫控制期CHB患者人數(shù)明顯增加[37-38]。隨著慢性HBV感染人口逐漸進(jìn)入老齡化，此期患者同樣面臨著一系列肝臟相關(guān)的問題，如肝纖維化、肝細(xì)胞癌以及肝移植和死亡的風(fēng)險(xiǎn)[39]，若對(duì)其長期隨訪監(jiān)測(cè)，部分患者可能錯(cuò)失治療時(shí)機(jī)。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的病毒學(xué)、免疫學(xué)指標(biāo)、影像學(xué)檢查以及年齡、性別、家族史等對(duì)病情進(jìn)行全面評(píng)估，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高的患者可及早干預(yù)，積極啟動(dòng)抗病毒治療，有望自然陰轉(zhuǎn)患者則定期隨訪監(jiān)測(cè)，從而達(dá)到精準(zhǔn)治療使更多的患者能夠真正獲益，同時(shí)能夠進(jìn)一步獲得大樣本、多中心的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，為這部分患者抗病毒治療提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。