范正陽 謝 江 李 菲 王婧婷 帕提古麗·依司拉木 孫丹冊(cè)

(1.首都醫(yī)科大學(xué)2016級(jí)臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，北京 100069； 2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院呼吸與危重癥科，北京 100029)

慢性阻塞性肺疾病(以下簡(jiǎn)稱慢阻肺)的病理生理學(xué)特征為不可逆的通氣功能障礙，臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、喘息和活動(dòng)耐量下降，嚴(yán)重患者可出現(xiàn)缺氧和二氧化碳潴留，患者的生活質(zhì)量明顯降低[1]。阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)的臨床特征為夜間反復(fù)出現(xiàn)的呼吸暫停和日間思睡，可引起間歇性低氧血癥、高碳酸血癥和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂[2]。慢阻肺與OSA可同時(shí)或先后發(fā)病，二者均與心肺血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加及預(yù)后不良有關(guān)[3-4]，慢阻肺合并OSA的現(xiàn)象被稱為睡眠重疊綜合征(overlap syndrome，OS)[5],此類患者同時(shí)存在小氣道陷閉和上氣道阻塞，導(dǎo)致比單一病理狀況下更易出現(xiàn)的嚴(yán)重夜間低氧血癥，從而更容易導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension，PH)和肺源性心臟病[6]。本研究將通過實(shí)施肺功能、睡眠監(jiān)測(cè)及超聲心動(dòng)圖檢測(cè)，綜合分析OS患者發(fā)生PH的危險(xiǎn)因素，旨在為發(fā)現(xiàn)高危患者及實(shí)施積極干預(yù)提供初步依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本注冊(cè)研究 (ChiCTR1900027294)通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院倫理委員會(huì)授權(quán)，所有參與人員均簽署知情同意書。研究納入128名于2019年1月至2020年1月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科門診和住院部診療且具有完整肺功能、超聲心動(dòng)圖及夜間睡眠監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的患者作為研究對(duì)象。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往診斷慢阻肺或OSA，并且接受支氣管擴(kuò)張藥、激素、氣道正壓、口腔矯治器等治療；②罹患特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、結(jié)締組織病、左心室心力衰竭；③由于各種原因超聲心動(dòng)圖無法判斷肺動(dòng)脈壓，如不存在三尖瓣反流等。

1.2 研究方法

1.2.1 肺功能檢測(cè)

采用德國(guó)Jaeger公司的Masterscreen-PFT型肺功能儀實(shí)施肺功能檢測(cè)。檢查時(shí)患者取坐位，平靜呼吸30 s后開始記錄第一秒用力肺活量(forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1)和用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)等參數(shù)。慢阻肺的診斷參照《慢性阻塞性肺疾病全球倡議(2017年修訂版)》[7]的標(biāo)準(zhǔn)，即吸入支氣管擴(kuò)張藥后FEV1/FVC小于70%。

1.2.2 睡眠監(jiān)測(cè)

采用E系列多導(dǎo)睡眠檢測(cè)儀(Compumedics Ltd公司, 澳大利亞)或NOX-T3便攜式睡眠監(jiān)測(cè)儀(Nox Medical公司，冰島)記錄夜間10點(diǎn)至早晨6點(diǎn)睡眠呼吸事件，安裝導(dǎo)聯(lián)包括：口鼻氣流、呼吸熱敏、經(jīng)皮指端氧飽和度、呼吸感應(yīng)式胸腹運(yùn)動(dòng)體積描記、體位和心電圖等。采用美國(guó)睡眠呼吸醫(yī)學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)[8]判讀呼吸事件，計(jì)算呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index，AHI)，即平均每小時(shí)睡眠中呼吸暫停和低通氣的次數(shù)。AHI≥5次/h即診斷OSA；同時(shí)符合OSA和慢阻肺標(biāo)準(zhǔn)者被診斷為OS。

1.2.3 彩色多普勒超聲心動(dòng)圖

采用美國(guó)GE公司的Vivid7-BT06型彩色多普勒超聲診斷儀，根據(jù)三尖瓣瓣膜反流速率計(jì)算肺動(dòng)脈收縮壓(systolic pulmonary artery pressure, SPAP)。計(jì)算公式為：SPAP= 4V2(TRmax) + RAP(TRmax 指三尖瓣最大反流速度，RAP指右心房壓力)。采用嚴(yán)格的SPAP ≥50 mmHg(1 mmHg=0.133kPa)作為PH的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9-10]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用JMP 13完成統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)變量以中位數(shù)(P25，P75)表示，組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)。分類變量以頻數(shù)(百分比)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用多元逐步Logistic回歸分析PH發(fā)病的獨(dú)立相關(guān)因素，校正因素為年齡、性別和體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者一般情況

所有患者分為對(duì)照組(n=24)、單純OSA組(n=81)、單純慢阻肺組(n=9)和OS組(n=14)。表1所示為患者的基本人口學(xué)和臨床特征。對(duì)照組相對(duì)年輕，BMI較低。各組性別及高血壓、糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(以下簡(jiǎn)稱冠心病)和腦血管病等慢性病發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，吸煙率相似。

2.2 患者睡眠監(jiān)測(cè)指標(biāo)與肺功能參數(shù)

如表2所示，OS患者與其他各組相比，睡眠監(jiān)測(cè)指標(biāo)和肺功能參數(shù)均較差。與單純OSA和單純慢阻肺患者相比，OS患者最低血氧飽和度(minimum oxygen saturation during sleep，minSaO2)(79%vs82%和90%，P<0.001)和平均血氧飽和度(average oxygen saturation during sleep，meanSaO2)(92%vs93%和95%，P<0.001)顯著偏低；睡眠血氧飽和度低于90%所占整夜睡眠百分比(percentage of total sleep time with saturation <90%，T90)(11%vs6%和0%，P<0.001)、AHI(29次/hvs22次/h 和 2 次/h，P<0.001)和氧減指數(shù)(oxygen desaturation index，ODI)(30次/hvs18次/h和2次/h，P<0.001)顯著偏高。各組之間左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與其他各組相比，OS組患者FEV1預(yù)計(jì)值百分比及FEV1/FVC顯著偏低(P<0.001)。

2.3 PH的相關(guān)危險(xiǎn)因素

OS組患者較單純OSA組和單純慢阻肺組患者SPAP稍偏高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(31 mmHgvs30 mmHg和28 mmHg,P=0.898)。為進(jìn)一步分析PH相關(guān)危險(xiǎn)因素，以FEV1預(yù)計(jì)值(80%)、meanSaO2(93%)、minSaO2(83%)、T90(3.1%)等主要變量的中位數(shù)和AHI=15次/h(OSA分解的公認(rèn)節(jié)點(diǎn))分別對(duì)患者實(shí)施二分類分組，以全部128名患者為研究對(duì)象，多元逐步Logistic回歸分析PH的獨(dú)立相關(guān)因素。FEV1<80%預(yù)計(jì)值的患者發(fā)生PH的概率是對(duì)照患者(FEV1≥80%預(yù)計(jì)值)的2.78倍(OR2.78，95%CI1.05～7.38，P=0.040)，AHI≥15次/h的患者PH發(fā)生概率是AHI<15次/h患者的3.46倍(OR3.46，95%CI1.02～11.71，P=0.046)。校正年齡、性別和BMI等混雜因素后,FEV1<80%預(yù)計(jì)值仍與PH的發(fā)生具有顯著相關(guān)性(OR3.57，95%CI1.20～10.62，P=0.022)(表3)。

表1 各組患者的人口學(xué)及臨床特征比較 Tab.1 Demographic and clinical characteristics of 128 objective patients for investigation [M(P25, P75), n(%)]

OSA: obstructive sleep apnea;COPD: chronic obstructive pulmonary disease;OS: overlap syndrome;BMI: body mass index.

表2 各組患者的超聲心動(dòng)圖、肺功能、睡眠監(jiān)測(cè)比較

OSA: obstructive sleep apnea;COPD: chronic obstructive pulmonary disease;OS: overlap syndrome;AHI: apnea-hypopnea index;ODI: oxygen desaturation index;MinSaO2: minimum oxygen saturation during sleep;MeanSaO2: average oxygen saturation during sleep;T90: percentage of total sleep time with saturation <90%;FEV1: forced expiratory volume in the first second;FVC: forced vital capacity;LVEF: left ventricular ejection fraction.

表3 PH的獨(dú)立相關(guān)因素

n=129;*Adjusting for age, sex and body mass index;△1 mmHg=0.133 kPa；PH: pulmonary hypertension;SPAP: systolic pulmonary arterial pressure;FEV1: forced expiratory volume in the first second;MeanSaO2: average oxygen saturation during sleep;AHI: apnea-hypopnea index;T90: percentage of total sleep time with saturation <90%;MinSaO2: minimum oxygen saturation during sleep.

3 討論

本研究顯示OS患者比單純OSA和單純慢阻肺患者存在更嚴(yán)重的低氧血癥；在接受肺功能和睡眠監(jiān)測(cè)的患者中，肺通氣功能顯著降低和嚴(yán)重的阻塞性睡眠呼吸暫停與PH的發(fā)生存在相關(guān)性。雖然在校正模型中，嚴(yán)重的阻塞性睡眠呼吸暫停與PH的發(fā)生無顯著相關(guān)性，但鑒于嚴(yán)重OSA為PH發(fā)生帶來的高風(fēng)險(xiǎn)，仍建議在臨床工作中予新診斷的PH患者實(shí)施肺功能檢查和睡眠監(jiān)測(cè)，篩查PH發(fā)病的因素，為個(gè)體化治療提供依據(jù)。

慢阻肺是最常見的慢性氣道疾病之一。最新研究[11]顯示，我國(guó)慢阻肺患者近1億。肺動(dòng)脈高壓和肺心病是慢阻肺常見的合并癥和致死原因，而缺氧可能是慢阻肺導(dǎo)致PH的主要病理生理學(xué)機(jī)制。缺氧刺激肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞過度遷移、增生、凋亡，細(xì)胞外基質(zhì)合成增多，血管內(nèi)中膜增厚，動(dòng)脈壁增厚，內(nèi)徑縮窄，從而導(dǎo)致肺動(dòng)脈重構(gòu)，肺血管阻力持續(xù)升高并形成PH[12-13]。與單純的慢阻肺患者相比，OS患者常常不僅表現(xiàn)為持續(xù)低氧血癥，并因夜間反復(fù)發(fā)生上氣道阻塞導(dǎo)致缺氧進(jìn)一步加重[14]。因此，中重度OS患者常常出現(xiàn)持續(xù)性并陣發(fā)加重的特殊缺氧形式。與慢性持續(xù)缺氧相比，OS患者經(jīng)歷更嚴(yán)重的缺氧負(fù)荷——更低的血氧飽和度和更長(zhǎng)的總?cè)毖鯐r(shí)間。缺氧被諸多研究者[15-16]認(rèn)為是心肺血管疾病發(fā)生和影響預(yù)后的最重要因素。OSA相關(guān)低氧血癥是比較容易識(shí)別、監(jiān)測(cè)和干預(yù)的臨床指標(biāo)。在Marin等[17]的試驗(yàn)中，研究者給予OS患者持續(xù)正壓通氣，在降低了OSA所致的死亡風(fēng)險(xiǎn)后，患者的病死率和不良事件發(fā)生率與單純慢阻肺患者水平相當(dāng)。因限于研究樣本量和橫斷面設(shè)計(jì)的原因，本研究尚不能證實(shí)低氧是PH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，仍需更多的前瞻性隊(duì)列研究證實(shí)嚴(yán)重缺氧是OS患者發(fā)生PH的主要原因，而對(duì)其實(shí)施干預(yù)能降低PH的發(fā)生率和致死率。

盡管國(guó)內(nèi)外指南并沒有根據(jù)肺功能的嚴(yán)重程度對(duì)慢阻肺患者實(shí)施分區(qū)和治療，但是肺功能卻是診斷慢阻肺的金標(biāo)準(zhǔn)，也是隨訪患者治療效果、評(píng)估預(yù)后、預(yù)測(cè)急性加重風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)[18]。肺功能降低的患者存在因明顯氣流受限造成的低氧血癥，后者是PH最重要的致病因素。肺通氣量下降是PH發(fā)生的獨(dú)立相關(guān)因素，此為本研究的主要發(fā)現(xiàn)之一，并與此前諸多學(xué)者的觀點(diǎn)相一致:有研究者[19-20]認(rèn)為多種類型的PH均涉及肺功能的改變。而重度慢阻肺患者PH的發(fā)生率顯著高于輕度慢阻肺人群[21]。

此外，OS患者因?yàn)榇嬖谝归g上氣道阻塞，通氣量進(jìn)一步下降，肺功能惡化風(fēng)險(xiǎn)增加。同時(shí)，呼吸事件過程中的呼吸努力加重患者的呼吸肌疲勞，對(duì)慢阻肺恢復(fù)不利。另一方面，慢阻肺相關(guān)的高碳酸血癥、液體潴留和再分布都可能加重上氣道阻力，導(dǎo)致OSA的缺氧程度加重?？偠灾璺魏蚈SA相互作用，降低肺通氣功能，加重低氧血癥。改善肺功能是治療慢阻肺相關(guān)PH的重要手段。此前的研究[22]顯示氣道正壓通氣治療可降低肺動(dòng)脈阻力和肺動(dòng)脈壓，并且肺動(dòng)脈壓下降的程度與呼吸機(jī)的使用時(shí)長(zhǎng)呈正相關(guān)。考慮雙水平正壓通氣或者容量保證型通氣均能在控制夜間呼吸事件基礎(chǔ)上增加肺通氣量，因此成為OS患者比較好的治療手段。盡管有研究[23]發(fā)現(xiàn)氣道正壓治療后肺動(dòng)脈壓下降，患者生活質(zhì)量改善，運(yùn)動(dòng)耐力增加，但目前尚缺乏前瞻性研究證實(shí)正壓通氣能夠降低PH患者的病死率。

本項(xiàng)目有一些缺陷限制了研究結(jié)果的推廣。首先，如前所述，目前的研究?jī)H調(diào)查了PH發(fā)病的相關(guān)性因素，需要有隨訪研究來證實(shí)肺功能下降和低氧血癥是PH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且能夠被氣道正壓通氣等治療方案所延緩或者逆轉(zhuǎn)。其次，本研究的對(duì)照組并不是“健康人群”，而是有潛在呼吸道疾患的“患者”，因此作為對(duì)照組并不完全準(zhǔn)確。最后，如前所述，由于研究樣本量不足，無法證實(shí)OS是PH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。根據(jù)筆者和其他學(xué)者的研究[24]，OS患者發(fā)生肺栓塞等肺血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)要高于單純OSA和單純慢阻肺患者，而低氧血癥既是心血管疾病的主要致病風(fēng)險(xiǎn)，也是PH等肺血管疾患的重要致病機(jī)制。

總之，OS患者存在嚴(yán)重的低氧血癥，表現(xiàn)為缺氧時(shí)間長(zhǎng)、氧減程度重，肺功能顯著下降是PH發(fā)生的獨(dú)立相關(guān)因素。需要有進(jìn)一步的研究證實(shí)使用氣道正壓通氣、支氣管擴(kuò)張藥等方法改善OS患者通氣功能和糾正低氧血癥能夠減少心肺血管疾病合并癥，有利于長(zhǎng)期預(yù)后。