劉巧麗，陳自喜，相芬芬 綜述，康向東 審校

200062上海，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院 檢驗(yàn)科(劉巧麗、陳自喜、相芬芬、康向東)；200080上海，上海交通大學(xué)附屬上海市第一人民醫(yī)院 中醫(yī)科(劉巧麗)

結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)是全球第三大常見腫瘤[1-2]，全球每年近70萬人口死于這類疾病[3]。2013年和2018年的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：早期階段(I期至IIC期)患者的5年生存率高達(dá)70%和71%。但CRC發(fā)病隱匿，大部分患者確診時(shí)已為中晚期，故IV期(晚期，包括遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)患者的5年生存率則僅為12%～14%[4]。CRC的發(fā)生與腸道各種炎癥或腸道微生物密切相關(guān)，而其中非常重要的一個(gè)環(huán)節(jié)就是Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)髓樣分化因子(myeloid differentiation factor 88,MyD88)信號(hào)通路。MyD88即是TLRs信號(hào)通路中的一個(gè)關(guān)鍵接頭分子，在傳遞上游信息和疾病發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用，一直是炎癥相關(guān)性腫瘤研究的熱點(diǎn)。近年來關(guān)于MyD88通過調(diào)節(jié)自噬與凋亡影響CRC預(yù)后及轉(zhuǎn)歸的研究逐漸增多。本文將MyD88與CRC發(fā)生發(fā)展關(guān)系總結(jié)如下(圖1)，并就MyD88調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)性CRC中自噬與凋亡發(fā)生的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

圖1 MyD88通過調(diào)控自噬及凋亡促進(jìn)炎癥相關(guān)性結(jié)腸癌發(fā)生

Figure 1. MyD88 Promotes Inflammatory-Associated Colon Cancer by Regulating Autophagy and Apoptosis

MyD88 receives TRLs (mainly TRL4) signal and promotes the development of inflammatory-associated colon cancer by activating autophagy of colon cells and inhibiting their apoptosis.

1 MyD88與CRC的相關(guān)研究

1.1 MyD88

TLRs通路的激活信號(hào)通過一類橋接于受體與蛋白激酶之間的接頭蛋白來傳導(dǎo)。作為一種通用適配器蛋白，MyD88是非常重要的接頭蛋白，在TLR激活后首先被招募，介導(dǎo)下游的信號(hào)傳導(dǎo)，是TLRs通路信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。MyD88最早由Lord等[5]在1990年報(bào)道，初期被描述為一種由IL-6誘導(dǎo)的新型骨髓分化原反應(yīng)基因，當(dāng)時(shí)的研究表明它是一種通用的銜接蛋白，因?yàn)閹缀跛械腡LR(TLR3除外)都使用它來激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB。該研究表明MyD88分子結(jié)構(gòu)的C端包含Toll /白細(xì)胞介素-1(interleukin-1,IL-1)受體TIR結(jié)構(gòu)域，能與TLRs上的TIR結(jié)構(gòu)域相作用；而其N端與死亡結(jié)構(gòu)域(death domain,DD)相似，能與其他具有DD的蛋白相作用，MyD88的DD與TLR介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡有關(guān)；同時(shí)MyD88也存在中間結(jié)構(gòu)域，可以通過蛋白-蛋白相互作用的方式，與IL-1受體相關(guān)激酶相互作用，從而在TLRs信號(hào)通路中激活下游各種效應(yīng)分子。

1.2 MyD88與炎癥相關(guān)性腫瘤

多年的大量研究表明，MyD88在細(xì)菌及某些炎性疾病傳遞上下游信息中具有重要的作用，在癌癥誘導(dǎo)型炎癥的背景下，可以促進(jìn)腫瘤形成，故其一直是炎癥相關(guān)性腫瘤研究的熱點(diǎn)。Rathore等[6]發(fā)現(xiàn)一種急性期炎癥糖蛋白，即癌細(xì)胞衍生的長五聚體蛋白(cancer cell-derived long pentraxin 3,PTX3),是侵襲性黑色素瘤分泌的一個(gè)因子，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲，其自體性觸發(fā)了IKK/NF-κB信號(hào)通路，促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)因子TWIST1的遷移、入侵和表達(dá)。此外，他們還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)TLR4和MyD88敲減會(huì)抑制PTX3誘導(dǎo)的黑色素瘤細(xì)胞遷移，表明PTX3通過TLR4/MyD88依賴通路發(fā)揮作用。Zandi等[7]使用TLR4特異性抑制劑TAK-242研究抑制TLR4對(duì)多個(gè)卵巢癌和乳房癌細(xì)胞系的入侵特性的影響，結(jié)果顯示在TLR4過表達(dá)細(xì)胞系中，TLR4/MyD88表達(dá)與癌細(xì)胞對(duì)TAK-242的反應(yīng)之間存在顯著的相關(guān)性：TLR4/MyD88表達(dá)越高，TAK-242處理后各癌細(xì)胞系的IC50越高。此研究首次表明TAK-242不僅降低了MMP2和MMP9的酶活性，而且下調(diào)了EMT相關(guān)基因的表達(dá)，可以顯著降低卵巢癌和乳腺癌細(xì)胞系的侵襲性，說明了TLR4/MyD88在乳腺癌中的重要作用。同樣有研究者使用胰腺癌小鼠腫瘤模型進(jìn)行相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)阻斷MyD88信號(hào)大大改善胰腺導(dǎo)管腺癌相關(guān)厭食和疲勞，減輕消瘦，減少肌肉萎縮，減少全身和中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，并最終提高生存率，這些研究數(shù)據(jù)表明，MyD88信號(hào)在調(diào)解炎癥觸發(fā)隱匿性進(jìn)展型胰腺癌方面起著關(guān)鍵作用[8]。

1.3 炎癥相關(guān)性CRC

早在1863年， Virchow就描述了炎癥在癌癥發(fā)展中的作用，他通過觀察到炎性細(xì)胞浸潤腫瘤的現(xiàn)象，推測癌癥源于炎癥部位(即“淋巴網(wǎng)狀滲透”理論)，該論文做了一個(gè)非常形象生動(dòng)的比喻：在腫瘤的發(fā)生中，如果基因損傷是“點(diǎn)燃火焰的火柴”，那么某些類型的炎癥可能會(huì)提供“助長火焰的燃料”[9]。在過去的幾十年中，Virchow的假設(shè)得到了大量證據(jù)支持，即多種癌癥是由感染和慢性炎癥性疾病引發(fā)的[10]。炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是公認(rèn)的CRC發(fā)生發(fā)展的促進(jìn)因素[11-12]。Kaiser Permanente醫(yī)療系統(tǒng)在美國的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)患者和克羅恩病(Crohn’s disease,CD)患者中CRC的發(fā)病率比普通人群高60%，而且對(duì)于UC和CD患者而言，CRC的發(fā)病率隨時(shí)間推移保持穩(wěn)定升高[13]。結(jié)腸炎相關(guān)性CRC(colitis-associated colorectal cancer,CAC)是IBD患者的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，IBD患者發(fā)展為CRC的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于健康人群，病程30年以上的UC患者發(fā)生癌變的概率高達(dá)18%，且CAC致死率也顯著高于散發(fā)性CRC[14]。

1.4 MyD88與炎癥相關(guān)性CRC

2010年Grivennikov等[15]也提出，由微生物或危險(xiǎn)信號(hào)觸發(fā)的炎癥驅(qū)動(dòng)多種形式的人類癌癥。肺是一種粘膜組織，有不同的細(xì)菌群落定植，有研究者證明局部致病性微生物群通過激活肺駐留γδ T細(xì)胞，引發(fā)與肺腺癌相關(guān)的炎癥。其機(jī)制可能是共體細(xì)菌刺激機(jī)體以Myd88依賴性的途徑產(chǎn)生IL-1和IL-23，從而誘導(dǎo)產(chǎn)生IL-17和其他效應(yīng)分子的Vγ6+Vδ1+T細(xì)胞增殖和活化，以促進(jìn)炎癥和腫瘤細(xì)胞增殖[16]。腸道是和肺相似的粘膜組織，約有數(shù)百萬億共生菌定居于人體腸道內(nèi)，共同參與碳水化合物吸收、腸上皮細(xì)胞代謝、CD4+T淋巴細(xì)胞分化和免疫應(yīng)答過程，從而維持腸道穩(wěn)態(tài)[17]。Mishima等[18]使用糞便移植到無菌且表達(dá)IL10/EGFP的報(bào)告鼠和IL10基因敲減小鼠，證明來自特定無病原體小鼠的微生物群主要刺激前者GF小鼠中產(chǎn)生IL-10的結(jié)腸特異性B細(xì)胞和T調(diào)節(jié)細(xì)胞，IL-10依次降調(diào)的微生物群激活粘膜炎細(xì)胞因子。其研究結(jié)果表明，腸道細(xì)菌通過TLR2、MyD88和PI3K通路激活腸道IL-10產(chǎn)生的B細(xì)胞減少結(jié)腸T細(xì)胞的激活，并維持粘膜平衡。由此可見，作為腫瘤微環(huán)境的一部分，腸道菌群的失調(diào)可進(jìn)一步導(dǎo)致腸上皮屏障功能受損、持續(xù)性免疫應(yīng)答異常激活與各種促炎和促癌因子的分泌，從而促進(jìn)IBD及CAC的發(fā)生[19-20]，而在這個(gè)過程中，MyD88又起了非常重要的調(diào)控作用。

Uronis等[21]發(fā)現(xiàn)，腹腔注射偶氮甲烷(azoxymethane,AOM)誘導(dǎo)CAC時(shí)，普通環(huán)境下IL-10基因敲除小鼠可發(fā)生CRC，且腫瘤數(shù)目與腸道炎性反應(yīng)的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而無菌環(huán)境下的小鼠腸道黏膜仍保持完整，無CAC發(fā)生，說明腸道菌群在炎性反應(yīng)和腫瘤發(fā)生過程中的確發(fā)揮著關(guān)鍵作用，同時(shí)TLR/MyD88信號(hào)通路缺失能明顯抑制CAC的發(fā)生。Xie等[22]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在野生型小鼠CAC模型中，使用MyD88抑制劑阻斷TLR/MyD88信號(hào)通路不僅能降低結(jié)腸上皮細(xì)胞的增殖能力并促進(jìn)其凋亡，而且能抑制CD4+T淋巴細(xì)胞和固有免疫細(xì)胞在炎性反應(yīng)部位的浸潤，減少TNF-a、IL-6、IL-17A的產(chǎn)生，顯著緩解腸道炎性反應(yīng)，從而抑制腫瘤形成。這些研究均證實(shí)了TLR/MyD88信號(hào)傳導(dǎo)在CRC發(fā)展中的重要作用。近年來，Echizen等[23]通過構(gòu)建幾種與炎癥相關(guān)的胃和腸腫瘤的小鼠模型，檢測了腫瘤發(fā)生的體內(nèi)機(jī)制，提出通過抑制TLR/MyD88調(diào)節(jié)炎性微環(huán)境的途徑，將是針對(duì)胃腸癌癥發(fā)生和惡性進(jìn)展的一種有效的預(yù)防或治療策略。此外尚有另一種機(jī)制研究，激活轉(zhuǎn)錄因子6(activating transcription factor 6,ATF6)是TLRs/MyD88信號(hào)向下傳遞的下一級(jí)分子，Coleman等[24]對(duì)MyD88/TRIF敲除小鼠中分析腸上皮細(xì)胞中特異性表達(dá)的ATF6活性形式，表明腫瘤啟動(dòng)和生長尚需要MyD88/TRIF依賴信號(hào)傳感器激活和轉(zhuǎn)錄激活子3。

然而，雖然有研究提示MyD88促進(jìn)了結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展，另有一些研究則表明，MyD88的缺失保護(hù)了機(jī)體免于結(jié)腸癌發(fā)生的命運(yùn)。如2018年Song等[25]利用AOM和右旋糖酐硫酸鈉(dextransodiumsulfate,DSS)誘導(dǎo)MyD88敲除(MyD88-/-)小鼠結(jié)腸癌的發(fā)生，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MyD88-/-小鼠對(duì)AOM/DSS的敏感性更高，進(jìn)而得出MyD88在CAC發(fā)育過程中保護(hù)腸道免受腫瘤的侵襲的結(jié)論。同樣也有研究者對(duì)此進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果表明MyD88缺失會(huì)導(dǎo)致下列結(jié)果：親炎性和親腫瘤細(xì)胞因子的產(chǎn)生明顯增加；骨髓中產(chǎn)生IL-1的中性粒細(xì)胞募集增加；上皮細(xì)胞凋亡增加，并且上皮細(xì)胞增殖減少；COX-2、p-STAT3、β連環(huán)蛋白(β-catenin)和細(xì)胞周期蛋白D1在結(jié)腸粘膜表達(dá)的增強(qiáng)；誘導(dǎo)進(jìn)一步的DNA損傷和β-catenin突變[26]。這些結(jié)果均說明MyD88信號(hào)在CAC的發(fā)展過程中保護(hù)腸道免受腫瘤發(fā)生。事實(shí)上，到目前為止，MyD88在結(jié)直腸致癌過程中，如何和為什么具有這些雙重功能仍有待確定，需要更多及更進(jìn)一步的研究。也正是由于不同觀點(diǎn)的存在，對(duì)MyD88的研究就更加有挑戰(zhàn)性及實(shí)際價(jià)值。

2 自噬、凋亡與CRC及MyD88的調(diào)節(jié)作用

2.1 自噬、凋亡

自噬和細(xì)胞凋亡是介導(dǎo)細(xì)胞存活和死亡的兩種關(guān)鍵機(jī)制。自2016年細(xì)胞自噬機(jī)制獲得諾貝爾獎(jiǎng)后，越來越多的研究者及學(xué)者將目標(biāo)鎖定自噬與CRC發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。自噬是Ashford和Porter在 1962年發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)有“自己吃自己”的現(xiàn)象后提出的，即自體吞噬[27]。mTOR激酶是自體吞噬誘導(dǎo)過程中關(guān)鍵的分子，激活mTOR的通路如Akt和MAPK信號(hào)通路抑制自體吞噬，負(fù)調(diào)控mTOR的通路如AMPK和p53信號(hào)通路促進(jìn)自體吞噬[28]；ULK是自噬信號(hào)通路唯一具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性的核心蛋白，在自噬溶酶體組裝前自噬信號(hào)是通過由ULK1或ULK2、FIP200和mATG13組成的ULK復(fù)合物的活化介導(dǎo)的[29]；進(jìn)而誘導(dǎo)下游信號(hào)通路的信號(hào)傳遞，最終LC3/Atg8的C端被Atg4蛋白酶酶切后生成細(xì)胞質(zhì)LC3-I；LC3-I與磷脂酰乙醇胺也以泛素樣反應(yīng)的方式連接，這個(gè)反應(yīng)需要Atg7和Atg3(分別為E1和E2樣酶)；LC3的脂質(zhì)形式，即LC3-II，吸附在自噬體膜上，從而將LC3與自噬小泡聯(lián)系起來；自噬體中LC3的存在，及其向低遷移形式的LC3-II的轉(zhuǎn)化被作為自噬發(fā)生的指示器[30-31]，這也是“自噬研究指南”中確認(rèn)的研究方法，為現(xiàn)代科學(xué)研究者所廣泛采用進(jìn)行研究探索。

2.2 自噬、凋亡與CRC

自噬和細(xì)胞凋亡的相互關(guān)系已經(jīng)在癌癥的腫瘤發(fā)生和進(jìn)展中有記載，而CRC中兩種途徑之間的相互作用尚未被全面總結(jié)。細(xì)胞凋亡是一種嚴(yán)格控制的途徑，在生理和病理?xiàng)l件下介導(dǎo)細(xì)胞死亡，并被稱為CRC的治療靶點(diǎn)[32]。自噬是饑餓或調(diào)節(jié)CRC細(xì)胞存活和死亡的細(xì)胞防御途徑[33]，已獲公認(rèn)的3種亞型，包括巨自噬、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬(chaperone mediated autophagy,CMA)[34]。巨自噬首先形成吞噬細(xì)胞，吞噬細(xì)胞溶質(zhì)并在溶酶體中降解；微自噬是溶酶體控制細(xì)胞質(zhì)材料吞噬的過程；CMA是由分子伴侶介導(dǎo)的自噬途徑[35]。越來越多的證據(jù)強(qiáng)調(diào)了這兩種細(xì)胞過程在經(jīng)歷病理生理學(xué)改變的CRC細(xì)胞中相互作用的重要性。

在機(jī)制上，奧希替尼(osmertinib,OSI)上調(diào)單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1的表達(dá)，隨后激活LKB1/AMPK信號(hào)，導(dǎo)致CRC細(xì)胞自噬誘導(dǎo)。抑制自噬能顯著增強(qiáng)OSI誘導(dǎo)的大腸癌細(xì)胞凋亡和生長抑制，提示自噬在OSI治療中的保護(hù)作用[36]。EAEC誘導(dǎo)大腸癌細(xì)胞產(chǎn)生ROS，隨著EAEC-PDT后凋亡率和自噬通量的顯著增加，PERK途徑的激活介導(dǎo)了這些效應(yīng)[37]。

自噬與凋亡調(diào)控CRC細(xì)胞死亡之間的相互作用可以簡單概括為：1)可以同時(shí)誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞自噬和細(xì)胞凋亡，并獨(dú)立調(diào)節(jié)結(jié)腸癌細(xì)胞死亡[38-40]；2)有研究表明通過ROS誘導(dǎo)AMPK活化促進(jìn)自噬啟動(dòng)，并促進(jìn)凋亡發(fā)生，說明自噬的啟動(dòng)可以導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[41]；3)自噬通過阻止受損DNA和ER應(yīng)激產(chǎn)物的積累來拮抗凋亡細(xì)胞死亡[42-44]。如2015年有研究者探索了奧沙利鉑誘導(dǎo)人結(jié)腸直腸癌細(xì)胞系HT29和HCT116耐藥的機(jī)制，結(jié)果表明，在奧沙利鉑治療后，CRC細(xì)胞中有明顯的自噬表達(dá)，且這種自噬對(duì)暴露于奧沙利鉑的癌細(xì)胞具有抗凋亡的保護(hù)作用，其機(jī)制主要是通過對(duì)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶激酶磷酸化的誘導(dǎo)作用[45]。通過促進(jìn)泛素特異性肽酶5、二肽酶和氧化固醇結(jié)合蛋白相關(guān)蛋白8的相互作用，誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，持續(xù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)大腸癌細(xì)胞凋亡，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激同時(shí)通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)吞噬誘導(dǎo)自噬反應(yīng)，作為緩解過度內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的保護(hù)機(jī)制[46]。這些理論提示在不同的臟器或不同的腫瘤類型中，即使是相同的基因或相似的發(fā)病機(jī)制仍可能彼此相似或相左，這為腫瘤領(lǐng)域的學(xué)者開展自噬與凋亡相關(guān)研究提供了更多的可能性。

2.3 MyD88對(duì)CRC細(xì)胞自噬與凋亡的調(diào)節(jié)作用

關(guān)于MyD88在CRC中對(duì)CRC細(xì)胞自噬與凋亡的調(diào)節(jié)作用，相關(guān)報(bào)道比較少。高遷移率家族1蛋白(high-mobility group box 1,HMGB1))是眾所周知的自噬調(diào)節(jié)劑，被廣泛報(bào)道在自噬誘導(dǎo)中起中心作用，是一種高度保守的核蛋白，通過染色質(zhì)結(jié)合因子的作用，它可以促進(jìn)許多轉(zhuǎn)錄蛋白復(fù)合物的組裝；除核作用外，HMGB1還充當(dāng)細(xì)胞外信號(hào)分子，與RAGE和TLR結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞分化、細(xì)胞遷移、腫瘤進(jìn)展和炎癥[47-48]。2017年Dajon等[49]提出死亡的腫瘤細(xì)胞釋放的HMGB1可通過激活TLRs-MYD88信號(hào)通路，產(chǎn)生抗腫瘤或原癌作用。同年發(fā)表在cell上的一項(xiàng)研究顯示具核梭桿菌(Fusobacteriumnucleatum)通過MyD88激活自噬減少凋亡并促進(jìn)CRC的化療耐藥，對(duì)自噬與凋亡調(diào)控CRC細(xì)胞死亡之間相互作用方式的研究，也是一個(gè)強(qiáng)有力的認(rèn)同和補(bǔ)充[50]。2019年有學(xué)者進(jìn)一步深入研究后發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞核中的HMGB1通過上調(diào)熱休克蛋白hsp27的表達(dá)誘導(dǎo)自噬，細(xì)胞質(zhì)中的HMGB1可激活細(xì)胞周期蛋白Beclin-1/PI3K-III復(fù)合物促進(jìn)自噬，而細(xì)胞外的HMGB1與晚期糖基化終產(chǎn)物受體結(jié)合誘導(dǎo)自噬；且抑制HMGB1誘導(dǎo)的自噬可以逆轉(zhuǎn)化療耐藥性，這個(gè)過程可由非編碼RNA如microRNA和lncRNas調(diào)節(jié)；進(jìn)而得出結(jié)論：HMGB1誘導(dǎo)的自噬在腫瘤中具有重要的作用，并具有潛在的逆轉(zhuǎn)耐藥性的新策略應(yīng)用價(jià)值[51]。這與上述2017年cell報(bào)道的研究結(jié)論相似。綜合自噬、凋亡調(diào)控結(jié)腸癌細(xì)胞死亡及MyD88的潛在作用，提示MyD88是這一系列連鎖反應(yīng)中的關(guān)鍵因子，揭開MyD88參與的結(jié)腸癌細(xì)胞死亡之謎可能為CRC治療開辟新的策略。

3 總結(jié)與展望

MyD88在炎癥相關(guān)性腫瘤中發(fā)揮著重要作用。結(jié)腸又是人體中的一個(gè)“微生物富集的城池”，故炎癥相關(guān)性結(jié)腸癌的發(fā)生與MyD88調(diào)控自噬與凋亡的機(jī)制密不可分。課題組研究前期發(fā)現(xiàn)乳腺癌中MyD88的高表達(dá)引起紫杉醇的耐藥[52]，進(jìn)一步的深入研究表明熊果酸可通過靶向miRNA-149-5p/MyD88可逆轉(zhuǎn)乳腺癌治療中的紫杉醇耐藥[53-54]。且如前所述，發(fā)表在cell上的一項(xiàng)研究表明MyD88可通過激活自噬抑制凋亡影響著結(jié)腸癌的預(yù)后轉(zhuǎn)歸[50]，如能在此潛在“藥靶”的基礎(chǔ)上努力探索相應(yīng)治療藥物，必將對(duì)結(jié)腸癌的治療及預(yù)防做出一定的改善。同時(shí)由于CRC發(fā)病與IBD的緊密聯(lián)系，如能就此做出肯定性工作，對(duì)防治結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展必然有顯著的貢獻(xiàn)。

作者聲明：本文全部作者對(duì)于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；并承諾論文中涉及的原始圖片、數(shù)據(jù)資料等已按照有關(guān)規(guī)定保存，可接受核查。

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