自交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠預防中重度宮腔粘連分離術(shù)后再粘連*

方淑英 孫歡瑾 張 暉 王孫英

(浙江省杭州市富陽區(qū)婦幼保健院婦科一區(qū)，杭州 311400)

宮腔粘連(intrauterine adhesions，IUA)是多種原因?qū)е碌淖訉m內(nèi)膜基底層損傷，引起子宮肌壁的相互粘連，以致宮頸管、子宮腔部分或全部閉塞[1]，臨床上可引起一系列月經(jīng)量減少、閉經(jīng)、不孕以及反復流產(chǎn)等癥狀[2～4]，嚴重危害育齡女性的生殖生理健康。宮腔鏡下IUA分離術(shù)是目前治療IUA常用、有效的方法，可有效分離粘連組織，恢復宮腔解剖學形態(tài)。防止術(shù)后再粘連常用的方法包括宮腔內(nèi)放置宮內(nèi)節(jié)育器聯(lián)合雌孕激素序貫療法、Foley球囊導尿管、可吸收性防粘連材料等[5～7]，但各有一定局限性。因此，術(shù)后再粘連的預防仍是臨床治療中的難題。我們對2016年9月～2018年1月我院90例中重度IUA在冷刀宮腔粘連分離術(shù)后宮腔內(nèi)分別應(yīng)用自交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠或?qū)m形環(huán)預防粘連，術(shù)后2個月進行宮腔鏡檢查，旨在觀察自交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠在預防IUA術(shù)后再粘連的臨床療效。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性對照研究，通過我院倫理委員會審批，所有患者簽署知情同意書。病例選擇標準：①按照1998年版美國生育學會(American Fertility Society，AFS)制定的 IUA 評分標準[8](IUA范圍:<1/3為1分，1/3～2/3為2分，>2/3為4分；IUA類型:膜樣1分，膜樣及致密2分，致密4分；月經(jīng)模式正常0，月經(jīng)過少2分，閉經(jīng)4分。1～4分輕度粘連；5～8分中度粘連；9～12分重度粘連)，宮腔鏡下診斷為中重度IUA；②年齡 20～40 歲育齡婦女，且有生育要求；③初次行宮腔鏡冷刀粘連分離術(shù)，術(shù)后3個月能完成隨訪；④自愿參加并能配合完成本研究。排除標準：①有透明質(zhì)酸的過敏史；②合并嚴重的心、肝、腎等臟器功能不全或凝血功能紊亂者；③合并生殖系統(tǒng)炎癥、惡性腫瘤或子宮畸形。選取2016年9月～2018年1月90例因人工流產(chǎn)術(shù)后或清宮術(shù)后月經(jīng)量減少或閉經(jīng)就診，有生育要求，三維超聲提示內(nèi)膜局部回聲失落及中斷，考慮IUA。90例中重度IUA按就診順序單號為觀察組(粘連分離后宮腔內(nèi)放置自交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠)，雙號為對照組(粘連分離后宮腔內(nèi)放置金屬宮形環(huán)IUD)，各45例。觀察組年齡20～40歲，病程2～15個月，流產(chǎn)清宮 1～7次；對照組年齡20～39 歲，病程 4～13 個月，流產(chǎn)清宮1～6 次。2組年齡、病程、流產(chǎn)清宮次數(shù)及IUA嚴重程度等比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，有可比性，見表1。

表1 2組一般資料比較

1.2 方法

手術(shù)均選擇在卵泡早期，繼發(fā)閉經(jīng)經(jīng)人工周期治療后無撤退性出血且伴周期性下腹痛者，手術(shù)時間為腹痛消失后 3～7 d， 此時子宮內(nèi)膜較薄，術(shù)中視野清晰，有助于辨認粘連組織層次，減少粘連分離的不徹底性。繼發(fā)閉經(jīng)經(jīng)人工周期治療后無撤退性出血且不伴腹痛者，隨時行宮腔鏡手術(shù)。全麻。必要時可在超聲監(jiān)測下進行操作。德國Storz 4.5 mm 連續(xù)灌流宮腔檢查鏡，灌流液為0.9%生理鹽水。設(shè)定膨?qū)m壓力 75～ 100 mm Hg(低于患者平均動脈壓)，流速 300 ml/min。宮腔鏡冷刀粘連分離手術(shù)，應(yīng)用微型鉗分離及微型剪剪開宮腔蒼白瘢痕粘連，修剪瘢痕組織，盡量分離達到暴露雙側(cè)輸卵管開口，至基本恢復宮腔正常大小及形態(tài)。手術(shù)完成后，觀察組在B超引導下將醫(yī)用自交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠(常州百瑞吉生物醫(yī)藥有限公司，國械注準，20153641542)通過配有專用注射器推注至宮底部，此時可將患者臀高頭低位，宮頸鉗輕輕夾閉宮頸口，緩慢推注藥物，使其充滿宮腔并覆蓋手術(shù)創(chuàng)面；對照組宮腔內(nèi)放置宮形環(huán)。

術(shù)后處理:抗生素圍手術(shù)期預防感染。補佳樂2 mg每12 h一次口服21 d，最后5天加黃體酮膠囊100 mg每12 h一次口服5 d,人工周期治療2個月。

1.3 觀察指標

術(shù)后隨訪月經(jīng)量，隨訪2個月。術(shù)后2個月月經(jīng)干凈3～7 d內(nèi)行宮腔鏡二次探查，觀察宮腔形態(tài)是否正常、有否再次粘連。根據(jù)AFS評分標準詢問月經(jīng)狀況，將粘連范圍、類型和月經(jīng)模式的評分相加為總分，術(shù)后2個月AFS總分較術(shù)前減少≥4分為治療有效，AFS總分≥5分為宮腔再粘連[8]。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2組患者均未發(fā)生冷刀粘連分離術(shù)及與材料有關(guān)的不良事件和并發(fā)癥。術(shù)后2個月觀察組AFS總分明顯低于對照組(P=0.001)，有效率明顯高于對照組(P=0.038)，中重度IUA發(fā)生率明顯低于對照組(P=0.030)，宮腔粘連累及范圍明顯優(yōu)于對照組(P=0.000)，2組粘連類型評分差異無顯著性(P=0.064)，月經(jīng)模式差異無顯著性(P=0.203)，見表2。

表2 2組術(shù)后2個月宮腔粘連AFS評分及有效率比較

*數(shù)據(jù)偏態(tài)分布，用中位數(shù)(最小值～最大值)表示

3 討論

IUA根源于子宮內(nèi)膜損傷，主要易感因素是創(chuàng)傷和感染。妊娠期子宮內(nèi)膜損傷占70%～80%[9]，是主要的發(fā)病因素，包括產(chǎn)后或終止妊娠刮宮，人工流產(chǎn)吸宮術(shù)等，發(fā)生機制可能與妊娠期子宮變化對創(chuàng)傷相對易感及低雌激素水平影響內(nèi)膜再生修復有關(guān)[10]。感染作為IUA形成的另一易感因素，目前尚有爭議，7.41%的IUA患者有盆腔炎性疾病史[11]，子宮內(nèi)膜的炎癥反應(yīng)可能抑制內(nèi)膜再生修復，促進纖維化增生。因此，提醒術(shù)者在進行與妊娠相關(guān)的宮腔內(nèi)手術(shù)操作時，動作要輕柔，減輕對宮腔組織的損傷。對于潛在宮腔感染可能的患者，及時抗炎治療，避免或減少IUA的發(fā)生。宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)(transcervical resection of adhesions，TCRA)為治療IUA的標準方法，宮腔鏡直視下分離粘連,切除粘連瘢痕，使患者恢復正常宮腔形態(tài)及正常月經(jīng)。然而 IUA術(shù)后再粘連率為3.1%～23.5%，其中重度IUA高達62.5%[12]，嚴重影響患者的身心健康。因此，如何預防TCRA術(shù)后再粘連是保證手術(shù)療效的關(guān)鍵。子宮腔為潛在腔隙，生理狀態(tài)下宮體前后壁呈貼合狀態(tài)，TCRA術(shù)后無干預狀態(tài)下，子宮腔手術(shù)創(chuàng)面直接互相接觸，從而再次形成粘連組織。目前，臨床上最常用的預防再粘連方法是子宮腔隔離屏障方法，即在損傷早期修復的關(guān)鍵時期減少創(chuàng)面接觸，以減少組織表面之間纖維形成。粘連分離術(shù)后的再粘連影響并決定治療效果。

透明質(zhì)酸是一種葡聚糖醛酸，廣泛存在于羊水、胎盤、皮膚和關(guān)節(jié)軟骨等多個組織中，因其降解產(chǎn)物有促進創(chuàng)面愈合、血管再生及調(diào)節(jié)炎癥等作用，故可用于預防盆腔或腹腔粘連，臨床應(yīng)用效果較理想。但自然的透明質(zhì)酸鈉凝膠的流動性較大，體內(nèi)半衰期僅 24 h，難以在粘連形成的關(guān)鍵階段中預防粘連發(fā)生，故臨床應(yīng)用效果不甚理想。為降低其流動性、延長存留時間，本研究采用高黏彈性的自交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠進行術(shù)后再粘連的預防，其對發(fā)酵技術(shù)生產(chǎn)的透明質(zhì)酸進行獨特的交聯(lián)、改性技術(shù)后制作而成，具有良好的動力黏稠度及組織相容性。術(shù)畢通過配有專用注射器推注自交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠至宮底部，在體內(nèi)滯留更久，留置后在14 d內(nèi)逐步降解吸收，且與動物來源的透明質(zhì)酸不同，無免疫排斥作用，炎癥反應(yīng)較輕[13]。

TCRA術(shù)后進行宮腔鏡二次探查術(shù)已達成共識，美國婦科腔鏡學會(American Association of Gynecologic Laparoscopists,AAGL)推薦術(shù)后2～3個月進行宮腔形態(tài)的再次評估[14]，本研究均于術(shù)后2個月復查。術(shù)后2個月復查及宮腔鏡二次探查，雖然2組月經(jīng)模式差異無顯著性(P=0.203)，但是觀察組IUA累及范圍評分和AFS總分均更低，且有效率更高，達到80.0%(36/45)。目前，IUA尚無統(tǒng)一治療方案。李淑紅等[15]報道以宮腔鏡下TCRA為主的綜合治療，術(shù)后應(yīng)用宮腔支撐球囊、醫(yī)用幾丁糖，TCRA術(shù)后復發(fā)率50%。自交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠能明顯減少術(shù)后再粘連的發(fā)生，機制可能包括以下幾個方面。①炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用：透明質(zhì)酸的降解分子能減少局部炎細胞的浸潤及炎性因子的分泌，抑制成纖維細胞的合成，減少肉芽組織的形成，從而預防粘連的發(fā)生；②再生環(huán)境的創(chuàng)造：再粘連的發(fā)生與子宮內(nèi)膜細胞的再生息息有關(guān)，而透明質(zhì)酸能為其提供合適的再生環(huán)境，促進其再生為有正常結(jié)構(gòu)、功能的內(nèi)膜，從根本上防治粘連的發(fā)生；③機械隔離：自交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠具有良好的動力黏稠度及組織相容性，且自交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠的分子之間有大量的空隙，血液、組織滲液能進入、充盈這些間隙，導致凝膠膨脹，隔開可能貼合在一起的創(chuàng)面，通過物理隔離作用來預防粘連的發(fā)生，且對內(nèi)膜組織存在一定的壓力，可減少滲液的分泌。此外，觀察組在隨訪過程中均未出現(xiàn)嚴重不良事件和并發(fā)癥，提示自交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠具有較好的安全性。

本研究結(jié)果顯示術(shù)后宮腔內(nèi)留置自交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠能有效預防中重度IUA術(shù)后再粘連的發(fā)生，預防IUA復發(fā)優(yōu)于宮形環(huán)。