呂新 尹航 閻明睿 范曉宇 賈艷艷 姜麗麗 劉勇

摘要 近十幾年來，隨著中藥在世界的應用范圍不斷擴大，中華人民共和國藥典中所記載的10種大毒中藥也逐漸被應用于臨床。但人體服用此類藥物后，在肝臟藥物代謝酶的介導下達到治療效果的同時，也可能會對代謝酶產生影響，從而造成機體器官的損傷等不良反應，嚴重時會危及到人的生命。因此，對大毒中藥的不良反應和肝臟代謝酶研究極為重要。本文將10種大毒中藥國內外的相關研究資料進行總結，為大毒中藥的研究和臨床的合理應用提供科學依據(jù)。

關鍵詞 大毒;中藥;毒性成分;不良反應;肝臟代謝酶;細胞色素P450酶;尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸轉移酶;研究進展

Research Progress on the Adverse Effects and Regulation of Liver Drug Metabolism Enzymes in the Body of Large Toxic Chinese Medicine

LYU Xin，YIN Hang，YAN Mingrui，F(xiàn)AN Xiaoyu，JIA Yanyan，JIANG Lili，LIU Yong

（School of Life and Medicine，Dalian University of Technology，Panjin 124221，China）

Abstract In recent decades，with the continuous expansion of the scope of application of Chinese medicine in the world，10 types of large toxic Chinese medicines are recorded in the Chinese Pharmacopoeia and have gradually been used in clinics.However，after taking these drugs，the liver drug-metabolizing enzymes are mediated to achieve the therapeutic effect.The metabolic enzymes are affected，resulting in organ damage and other adverse reactions，which may endanger human life in serious cases.Therefore，it is extremely important to study the adverse reactions of large toxic Chinese medicines and liver metabolic enzymes.This paper summarizes the relevant research data of 10 kinds of large toxic Chinese medicines worldwide，providing scientific basis for the research and reasonable clinical application of large toxic Chinese medicines.

Keywords Large toxic; Chinese medicines; Toxic components; Adverse reaction; Liver metabolic enzymes; Cytochrome P450 enzyme; UDP-glucuronosyltransferase; Research progress

中圖分類號：R285文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.23.010

中藥作為一種藥用化合物和天然產物，在疾病治療方面已經擁有了幾千年的歷史，并且越來越受到人們的重視，已在世界范圍內得到了廣泛的使用?，F(xiàn)今，研究資料表明可根據(jù)毒性的強烈程度對中藥進行分類，即極毒、大毒、有毒和小毒中藥[1]。小毒和有毒中藥的臨床和記錄應用最多，大毒中藥次之，極毒中藥最少;雖然大毒中藥具有較強毒性，但其對于頑疾、惡疾等病癥效果良好。見表1。在2020年版《中華人民共和國藥典》中收錄川烏、草烏、馬錢子、馬錢子粉、鬧羊花、斑蝥、紅粉、天仙子、巴豆、巴豆霜10種大毒中藥[2]，應用最早的是天仙子、斑蝥、川烏和草烏，始載于《神農本草經》，其他大毒中藥在《傷寒論》《本草圖經》中均有明確記載。隨著大毒中藥的臨床應用不斷增加，各醫(yī)家對此類中藥的認識也逐漸增多。由于大毒中藥所含的有效成分與毒性成分多數(shù)相同，故其對治療劑量要求較為嚴格。見表1。大毒中藥在機體內可經肝臟代謝酶代謝，而外源性物質的攝入對代謝酶的激活或抑制均可使有進而毒成分含量發(fā)生變化，從而可能發(fā)生中毒等不良反應，嚴重者死亡。因此，本文收集了10種大毒中藥對機體的不良反應和肝臟藥物代謝酶調節(jié)的相關文獻，進行歸納分析，為其在臨床上發(fā)揮藥效和用藥安全提供參考依據(jù)。

1 不良反應

世界衛(wèi)生組織（WHO）和中國藥品管理法均對藥物不良反應進行定義，為合格藥品正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目無關的反應[3]。由于多數(shù)大毒中藥較為特殊，本身所含有效成分在治療疾病時，同樣也可能會引起不良反應等不良反應，對機體各個系統(tǒng)造成傷害。

1.1 神經系統(tǒng) 由于多數(shù)大毒中藥含有生物堿，對神經末梢及中樞神經系統(tǒng)均有興奮作用。使用不當時，易發(fā)生嚴重的不良反應，導致機體中毒。川烏和草烏常統(tǒng)稱為烏頭，但它們是同一種科下的2種不同的植物，川烏來源于毛茛科植物烏頭Aconitum carmichaelii Debx.的干燥母根，而草烏來源于毛茛科植物北烏頭Aconitum kusnezoffii Reichb.的干燥塊根。烏頭類含有雙酯型二萜生物堿可對神經系統(tǒng)產生作用，具體表現(xiàn)如下：口舌和四肢麻木[4-6]、頭暈頭痛[7-9]、潮熱出汗、面色蒼白、四肢抽搐、強直、嗜睡譫妄，甚至神志不清。個別可出現(xiàn)四肢癱瘓、失明、雙側性面頰僵硬[10]。服用阿托品后，可緩解以上中毒癥狀。馬錢子對神經系統(tǒng)也會產生一定的不良反應，表現(xiàn)為口舌和四肢麻木、疲倦[11]、癲癇[12]、驚厥[13]等。而且攝入大劑量的馬錢子引起的不良反應多為急性，在服藥10 min后，即可出現(xiàn)局部的麻木，25～30 min后發(fā)作為癲癇、驚厥。巴豆會導致頭暈昏迷，而巴豆霜表現(xiàn)為癲癇[14]。紅粉含有99%以上氧化汞，故其外用易發(fā)生中毒，主要表現(xiàn)為神經異常、面部器官的微小震顫，嚴重者為意向性震顫、全身震顫。服用汞解毒劑二巰基丙磺酸鈉，可對以上不良反應進行治療[15]。服用鬧羊花水泡液，可導致頭暈、精神欠佳、視物不清、發(fā)冷、瞳孔等大等圓等[1]。

1.2 循環(huán)系統(tǒng) 烏頭對循環(huán)系統(tǒng)具有一定的影響，導致各種心律失常[16]，常表現(xiàn)為心慌心悸、胸悶氣短、血壓下降、心動過速，嚴重者休克甚至死亡。有報道表明服用超出正常劑量的馬錢子時，可使人體心律失常、竇性心動過速等[17]，相關的具體臨床表現(xiàn)與烏頭類一致[13]，馬錢子還會導致人體肌肉疼痛[11]。巴豆則表現(xiàn)為胸悶和心悸，巴豆霜會導致低血壓甚至休克[14]。鬧羊花同樣會引起血壓下降、心率緩慢、心肌收縮力下降、休克、呼吸困難、心律失常等[18]。

1.3 消化系統(tǒng) 烏頭對消化系統(tǒng)引起的不良反應，常表現(xiàn)為流涎、吞咽困難、惡心嘔吐、腹痛腹瀉等[11]。馬錢子的中毒反應表現(xiàn)與烏頭類似，如惡心嘔吐、腹痛腹瀉、黑便等[13]。巴豆油在巴豆中含量較高，約為30%～45%。由于巴豆油的毒性較大，服用1/4滴即可致猛瀉，故巴豆和巴豆霜易發(fā)生嘔吐、腹痛、腹瀉等不良反應[14]。鬧羊花中毒會導致人體發(fā)生惡心、嘔吐[1，19]、腹脹等。

1.4 其他 烏頭類外用會發(fā)生臟器衰竭，如腎、心、腦等。服用巴豆時，巴豆油會損壞腎臟，導致尿血。斑蝥素的致死量大約為30 mg，斑蝥中含有0.35%以上斑蝥素，故斑蝥用藥時，易使機體臟器受到傷害，且腎臟的損害較為常見和嚴重。不同劑量的斑蝥可損害腎臟的不同結構，低劑量可使腎小球受到損害，中等量及高劑量則會損害腎小管[18]，出現(xiàn)腰痛、尿頻、尿少、血尿，嚴重者產生腎衰等不良反應。巴豆和巴豆霜均對人體肌膚具有強烈的刺激作用，主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢、疼痛、丘疹、皰疹、皮炎等。巴豆霜和紅粉對鼻黏膜系統(tǒng)可產生一定影響，引起鼻炎[18]。巴豆和斑蝥對皮膚刺激性會使局部出現(xiàn)水皰[1]。

2 肝臟藥物代謝酶

2.1 細胞色素P450 細胞色素P450酶（CYP450）主要位于肝細胞的內質網和線粒體內膜中，介導了90%以上藥物代謝[20]，是機體內最重要的Ⅰ相代謝酶。大量的同工酶共同組成了CYP450這個超基因大家族，目前已確定了CYP450包含了18個家族[21]。其中，主要的藥物代謝酶為CYP1、CYP2和CYP3家族[22]。在這3個家族中，CYP1A2（參與代謝藥物約4%）、CYP2B6（參與代謝藥物約8%）、CYP2C8（參與代謝藥物約5%）、CYP2C9（參與代謝藥物約15%～20%）、CYP2C19（參與代謝藥物約5%～10%）、CYP2D6（參與代謝藥物約30%）、CYP3A4（參與代謝藥物約50%）為重要亞型。藥物中某些成分通過對CYP450酶的激活或抑制作用，改變藥物在機體內代謝過程，發(fā)生藥物與藥物之間相互作用，導致藥物增效、減效或失效，從而可導致機體產生不良反應或毒性反應。同樣，CYP450酶也會介導藥物與食物的相互作用。因為多數(shù)大毒中藥均含有毒性成分，故了解CYP450對大毒中藥的藥物代謝及藥物與藥物相互作用對于臨床安全具有重大意義。

烏頭類主要的藥效和毒性活性成分為烏頭堿、新烏頭堿（中烏頭堿）和次烏頭堿，這3種成分均是雙酯型二萜類生物堿[2]。已有研究表明CYP450酶介入雙酯型二萜生物堿在體內藥物代謝后，將大毒性的雙酯型生物轉化成小毒性的單酯型，單酯型二萜生物堿還具有較好的抗炎活性，故可達到減毒增效的效果;但雙酯型二萜生物堿能夠抑制CYP酶的活性，減輕代謝作用，從而產生毒性[23]。已研究發(fā)現(xiàn)不同濃度的烏頭堿、新烏頭堿和次烏頭堿，均對CYP3A4基因質粒轉染人肝癌細胞（HepG2）和人結直腸腺癌細胞（LS174T）中CYP3A4活性以及mRNA和蛋白的表達具有抑制作用[24]。生川烏和制川烏（炮制后的川烏）均能顯著降低大鼠體內CYP3A的活性、CYP3A蛋白和CYP3A1、CYP3A2 mRNA表達水平[25]。川烏-白芍是臨床上治療風濕關節(jié)炎等風濕痹證的常用藥對，兩味中藥不同配比均能降低川烏對CYP3A、CYP2D、CYP2C及CYP1A2的抑制作用，而對CYP2E1基本無影響[26]。制川烏與白芍配伍后，對大鼠肝微粒體中CYP3A4、CYP1A2、CYP2D6、CYP2E1具有激活作用[27]，表明川烏（生/制）與白芍配伍后和單用川烏比較，配伍后可使CYP450酶活性明顯增強，加快川烏中雙酯型二萜生物堿降解，促進抗炎活性較好和毒性較小的單酯型生物堿生成，從而起到增效減毒的作用。陳紅等[28]研究發(fā)現(xiàn)配生/法/姜半夏后均可逆轉生/制川烏對大鼠CYP3A的抑制作用，可加快川烏中雙酯型二萜生物堿的代謝，起到降毒作用。孫晨等[29]研究發(fā)現(xiàn)草烏對小鼠肝臟和腸道中的CYP3A及肝臟中的CYP2E1均有明顯的抑制作用。

馬錢子粉為制馬錢子的細粉，主要藥效和毒性成分與馬錢子一致，分別是馬錢子堿和士的寧（番木鱉堿）。Li等[30]研究表明，馬錢子堿能抑制CYP3A4的活性，對CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6以及CYP2E1也有較弱的抑制作用。當濃度小于10 μmol/L時，馬錢子堿能顯著抑制CYP3A4介導的咪達唑侖1′-羥基化反應，Ki值為2.14 μmol/L。Xing等[31]研究結果顯示，高劑量的馬錢子堿使CYP3A介導的睪酮6β-羥基化反應和CYP2C介導的甲苯磺酰胺羥化反應活性分別降低24.5%和34.6%，使CYP2E1介導的對硝基苯酚羥化反應活性升高146.1%。而馬錢子堿與甘草中的甘草次酸聯(lián)用時，二者可使CYP2E1介導的對硝基苯酚羥化反應和CYP1A2介導的乙氧基間苯二酚-O-去乙基化反應活性分別降低51.4%和33.5%。

而對于馬錢子中的另一種重要活性成分士的寧而言，Mao等[32]通過LC-MS/MS法對士的寧在人肝微粒體和重組CYP亞型中的生物激活潛力進行分析，發(fā)現(xiàn)CYP3A4具有最高的催化士的寧的生物活性的作用。Li等[33]的研究結果同樣表明，CYP3A4也是士的寧在人體內的主要藥物代謝酶，而CYP2C9和CYP2C19在其代謝中起到的輔助作用。同時，濃度為50 μmol/L的士的寧能抑制CYP3A4介導的睪酮6β-羥基化反應、CYP1A2介導的非那西丁O-脫乙基化反應以及CYP2E1介導的氯唑沙宗6-羥基化反應，抑制能力高達85%。士的寧對CYP3A4介導的睪酮6β-羥基化反應的抑制能力最強，IC50值為5.9 μmol/L。而甘草次酸能競爭性抑制士的寧的代謝，Ki值為17.7 μmol/L。因此，馬錢子在與甘草聯(lián)合使用時可能會發(fā)生代謝相互作用。

天仙子中含有影響神經系統(tǒng)的托烷類生物堿，如東莨宕堿、山莨宕堿、阿托品[34]。有報道提出這3種托烷生物堿的大鼠藥物代謝動力學（PK）特性極為相似，給藥后吸收迅速但消除緩慢，Zhang等[35]的實驗也證明了這一點。Renner U D等[36]證明東莨菪堿在與CYP3A孵育期間會發(fā)生氧化脫甲基，而葡萄柚汁中某些成分可抑制CYP3A活性。當東莨菪堿與150 mL葡萄柚汁一起給藥時，東莨菪堿的濃度持續(xù)增加，導致tmax明顯延長，AUC0-24 h值升高，進而使東莨菪堿的生物利用度顯著提高。因此，在服用天仙子時，應注意飲食方面，對葡萄柚汁的攝入合理，避免發(fā)生藥物相互作用。

在大毒中藥斑蝥中，斑蝥素和斑蝥酸鈉為主要藥效和毒性活性成分。由于斑蝥酸鈉與斑蝥素比較，其毒性更低，且分子量更小，更容易進入細胞中發(fā)揮作用，因此，斑蝥酸鈉的抗腫瘤作用更好。已有研究發(fā)現(xiàn)，斑蝥素對大鼠代謝酶CYP2D6和CYP3A4具有抑制作用，對CYP1A2和CYP2C19活性無明顯作用，而對CYP2C9具有激活作用[37]。馬燕等[38]將斑蝥素對粘蟲的代謝酶系進行研究，結果表明斑蝥素對粘蟲體內的CYP450Ο-脫甲基酶（PPO）表現(xiàn)為先抑制后激活的趨勢;但離體活體條件下，則顯著抑制PPO活性。鄭曉康等[39]研究發(fā)現(xiàn)依魯替尼經CYP2D6和CYP3A4代謝，斑蝥酸鈉也可抑制肝臟藥物代謝酶CYP2D6和CYP3A4活性。故當斑蝥藥用時，可使依魯替尼的暴露量增加，升高血藥濃度，從而可能會增加其藥效。因為依魯替尼和斑蝥酸鈉對晚期癌癥有良好的療效，在臨床上可選用斑蝥酸鈉和依魯替尼聯(lián)合用于惡性腫瘤的治療，但應適當調整2種藥物的使用劑量，避免發(fā)生藥物相互作用。

2.2 尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸轉移酶 尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸轉移酶（UDP-glucuronosyltransferase，UGT）主要在位于肝細胞內質網中，參與了約35%的藥物代謝，是最重要的Ⅱ相代謝酶之一。UGT也是一個同工酶組成的超家族，根據(jù)其核苷酸序列將人類的UGT超家族分為4個家族：UGT1、UGT2、UGT3和UGT8[40-41];其中，UGT1A1、1A3、1A4、1A6、1A9、2B7和2B15對藥物和異源生物代謝最為重要。在藥物代謝中，UGT催化葡萄糖醛酸從UDP-葡萄糖醛酸（UDP-glucuronic Acid，UDPGA）轉移到其他分子（通常是疏水分子）上，生成親水性代謝物由腎臟及膽汁排泄，其余的疏水性代謝物則由腸道及轉運蛋白運輸[42-43]。與CYP450比較，UGT與大毒中藥相關的研究較少，但UGT對其藥物代謝發(fā)揮極其重要的作用。

李阿榮等[44]研究表明UGT1A4能夠催化士的寧和馬錢子堿發(fā)生葡萄糖醛酸化反應，證明人肝微粒體中UGT1A4是士的寧和馬錢子堿葡萄糖醛酸化活性的主要亞酶。由于肝臟藥物代謝酶的濃度會影響藥物在體內的濃度水平，因此馬錢子與UGT1A4抑制劑類藥物聯(lián)合應用時，能降低藥物的代謝速率，引起毒性反應[45]。

2.3 其他酶 Umamaheswari等[46]關于印度藥用植物對黃嘌呤氧化酶（Xanthine Oxidase，XO）的抑制活性研究結果顯示，當濃度為100 μg/mL時，馬錢子的水提取物和甲醇提取物對黃嘌呤氧化酶的抑制作用均大于50%，IC50值分別為7.75 μg/mL和6.80 μg/mL。與IC50值為6.75 μg/mL的標準藥物別嘌醇比較，100 μg/mL馬錢子對黃嘌呤氧化酶的抑制作用為93.21%。Li等[47]研究馬錢子堿神經毒性的結果表明，與對照組比較，馬錢子堿組小鼠腦部的單胺氧化酶（MAO）活性顯著降低了52.5%。馬錢子中含有抗炎和抗凋亡的活性成分為馬錢苷，Yang等[48]研究表明，馬錢苷能通過調節(jié)PI3K/AKT信號通路，降低金屬蛋白酶MMP-3、MMP-13、ADAMTS-4和ADAMTS-5的釋放。而Shi等[49]通過明膠酶譜分析得到結論，濃度為5 μmol/L和10 μmol/L的馬錢子堿均表現(xiàn)出對金屬蛋白酶MMP-2和MMP-9明顯的抑制作用。

馬錢子堿能顯著降低HePG2細胞中環(huán)氧合酶-2（COX-2）的表達，誘導細胞收縮，促進囊泡和凋亡小體的形成從而抑制HePG2細胞的增殖[50]。故馬錢子堿可應用于治療肝細胞性肝癌。Zhao等[51]在以斑馬魚為研究對象，采用western blot研究發(fā)現(xiàn)暴露于馬錢子的斑馬魚的半胱氨酸蛋白酶-3（CasPase-3）、半胱氨酸蛋白酶-8（CasPse-8）和半胱氨酸蛋白酶-9（CasPase-9）的表達有著明顯的提升。趙霞等[52]研究馬錢子對斑馬魚幼魚肝臟毒性的結果顯示，與對照組比較，中、高劑量馬錢子組的過氧化氫酶（CAT）活性下降，低劑量馬錢子組的過氧化氫酶活性有顯著差異;與對照組比較，馬錢子暴露組的超氧化物歧化酶（SOD）活性下降且差異顯著。并且，馬錢子暴露組能引起醌氧化還原酶1（NQO1）、谷胱甘肽S-轉移酶P2（GSTP2）的基因表達水平降低。Zhang等[53]也得到相似的結論，馬錢子暴露組的腎臟SOD活性和谷胱甘肽（GSH）水平顯著降低。

已有研究表明斑蝥素可顯著激活羧酸酯酶，處理后48 h酶比活力最大;能明顯抑制堿性磷酸酯酶的活性，處理時間越長，則抑制效果越強;對谷胱甘肽S-轉移酶（GST）表現(xiàn)出先激活后抑制的影響[38]。因此，斑蝥素對黏蟲的毒殺作用，可能與其對代謝酶系中堿性磷酸酯酶的抑制作用有關。徐啟華等[54]在報道中提出，將含有紅粉的生肌散紅粉涂抹破損背部皮膚的大鼠，大鼠體內N-乙酰氨基糖苷酶（NAG）有升高的趨勢;SOD、Cu-SOD、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）活性顯著增強;GSH、金屬硫蛋白（MT）含量顯著升高，丙二醛（MDA）有升高的趨勢。

鬧羊花的主要有效成分為鬧羊花素III（R-III），Zhang等[55]研究表明，R-III口服或靜脈注射后，能快速的吸收，其半衰期分別為0.76 h和0.19 h。R-III對5齡菜青蟲幼蟲的乙酰膽堿酯酶（AChE）活體和離體活性均無顯著影響，但可使ACh含量顯著降低。R-III對試蟲的Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶比活力具有可逆性激活作用，不同劑量對其可逆程度的影響不同，小劑量使機體達到正常水平，大劑量則產生抑制酶活力的作用。Na+-K+-ATP酶與Ca2+-Mg2+-ATP酶被激活或被抑制及ACh含量下降，均會影響神經沖動傳導，從而達到殺蟲作用。

LeeJ等[56]采用單核細胞/巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）和RANKL（核因子-κB（NF-κB）配體的受體激活劑）培養(yǎng)小鼠骨髓來源的巨噬細胞（BMM），經巴豆甲醇提取物處理后，能降低耐酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）陽性多核細胞的生成與核因子κB（NF-κB）信號通路的激活，抑制絲裂原對蛋白激酶（MAPK）的激活作用，抑制NF-κB配體的受體激活劑（RANKL）對c-Fos、核因子激活的T細胞c1（NFATc1）和樹突狀細胞特異性跨膜蛋白（DC-STAMP）表達的誘導作用。

巴豆中巴豆油含有一種活性成分，為12-O-十四烷酰-P horbol-13-乙酸酯（TPA）。在TPA施用后2～8 h，對剃毛小鼠皮膚表皮的葡萄糖-6-磷酸葡萄糖脫氫酶、己糖激酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶等葡萄糖代謝關鍵酶具有激活作用。由于這些酶含量的凈增加，對糖酵解酶活性產生增加的影響[57]。由于TPA可誘導RNA和DNA合成及細胞增殖的增加，可能會誘發(fā)癌癥，故推測糖酵解途徑的激活與腫瘤啟動子的致癌作用有關。

3 結語與展望

隨著時代的發(fā)展，中藥在國內外的臨床應用越來越廣泛，但治療時出現(xiàn)的不良反應日益增加，尤其大毒中藥這一類特殊藥物，雖然它們對疑難病癥具有較強療效，但其所含有效和毒性成分一致，與其他中藥比較，其相關的不良反應出現(xiàn)頻率更高，范圍更廣。由于大毒中藥在體內經肝臟代謝酶代謝后，其生物轉化產物或外源性物質可能會對肝臟藥物代謝酶產生激活或抑制作用，從而影響藥物在體內的含量，引起藥物與藥物之間相互作用，導致機體發(fā)生不良反應。因此，明確大毒中藥對肝臟藥物代謝酶的調節(jié)作用十分重要。但目前關于大毒中藥的不良反應與肝臟藥物代謝酶的直接相關研究較少，本文將近幾年不良反應與藥物代謝酶相關文獻進行匯總，為大毒中藥的進一步科學研究提供理論基礎，為合理的臨床治療提供科學依據(jù)。

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（2020-11-19收稿 責任編輯：王明）