王文惠，楊衛(wèi)華，張冬英，楊振華

上海寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 201999

胃癌前病變是指具有惡性轉(zhuǎn)化可能的胃黏膜病理改變，包括萎縮、腸上皮化生和異型增生[1]。針對胃癌前病變，早期診斷、定期監(jiān)測，并對其進(jìn)行有效干預(yù)是降低胃癌發(fā)生率和死亡率的有效方法[2]。目前，胃癌前病變?nèi)孕栉哥R標(biāo)本病理學(xué)檢查來證實(shí)，然而，胃鏡檢查的成本較高，患者的依從性也較差，很難用于胃癌前病變的大規(guī)模篩查。值得慶幸的是，胃黏膜分泌的胃蛋白酶原(PG)和胃泌素-17等特異性分子的血清濃度在胃黏膜萎縮時發(fā)生變化，可作為胃癌前病變篩選的候選指標(biāo)[3]。血清胃蛋白酶原Ⅰ(PGⅠ)和胃蛋白酶原Ⅱ(PGⅡ)作為篩查胃癌早期病變方面較為成熟的檢測指標(biāo)，對胃部病變有較高的敏感性和特異性，相對于胃鏡檢查是一種非侵入性、簡單快速的方法，而且成本更低[4]。已有研究報道萎縮、腸化生均與PGⅠ和胃蛋白酶原比值(PGR)水平降低有關(guān)，隨著萎縮、腸化生的程度加重，PGⅠ和PGR 水平逐漸降低，發(fā)生胃癌的危險性越高[5]。因此，本研究旨在評估血清PG和胃泌素-17水平對胃癌前病變的診斷價值，并進(jìn)一步確定聯(lián)合檢測血清PGⅠ、PGⅡ、PGR 和胃泌素-17作為早期診斷癌前病變的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇上海寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院2017 年1 月至2019 年1 月在門診收治的經(jīng)胃鏡聯(lián)合病理活檢確診為胃癌前病變的131 例患者作為研究對象(胃癌前病變組)，其中萎縮性胃炎組61 例，男性 36 例，女性 25 例；年齡 21～75 歲，平均(49.62±6.43)歲；腸化生組 45 例，男性 27 例，女性 18 例；年齡32～73 歲，平均(52.18±5.77)歲；不典型增生組 25 例，男性 16 例，女性 9 例；年齡 29～71 歲，平均(51.45±7.68)歲。另選取同期在本院進(jìn)行健康體檢，年齡和性別與之相匹配的96 例健康人群作為對照組，男性52 例，女性44 例；年齡22～74 歲，平均(53.01±6.83)歲。本研究經(jīng)上海寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，向所有患者及其家屬告知本次研究目的并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①所有患者均符合胃癌前病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②均能完成血清PGⅠ、PGⅡ和胃泌素的檢查，并能耐受胃鏡及相關(guān)病理檢查者；③意識清楚，能與醫(yī)生進(jìn)行溝通、交流。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并精神異常、凝血異常者；②合并認(rèn)知功能障礙、惡性腫瘤或伴有自身免疫系統(tǒng)疾病者；③合并嚴(yán)重心腦血管疾病及其他器質(zhì)性疾病或其他感染病者。

1.3 觀察指標(biāo)與檢測方法 抽取所有受檢者清晨空腹外周血5 mL于促凝管中，離心(3 500 r/min，5 min)后分離上清，置于-80℃冰箱待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)分別檢測血清PGⅠ、PGⅡ和胃泌素-17水平，嚴(yán)格按照相應(yīng)的ELISA試劑盒(均由上海臻科生物提供)說明書進(jìn)行操作，計(jì)算各組PGR水平(PGⅠ/PGⅡ)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組獨(dú)立樣本間比較采用單因素方差分析，多重比較采用LSD-t檢驗(yàn)；采用受試者工作特征曲線(ROC)評估檢測指標(biāo)對胃癌前病變的診斷效能，ROC曲線下面積(AUC)在0.5以上表示有診斷價值，越接近1表示診斷效能越高，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 胃癌前病變組與健康對照組的胃泌素-17、PG水平比較 胃癌前病變組患者的胃泌素-17、PGⅡ明顯高于對照組，而PGⅠ和PGR 水平則明顯低于對照組，差異均具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，見表1。與萎縮性胃炎組比較，腸化生組和不典型增生組患者的胃泌素-17、PGⅡ明顯升高，而PGⅠ、PGR 明顯降低，差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)；與腸化生組患者比較，不典型增生組患者的胃泌素-17升高不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，而PGⅡ明顯升高，PGⅠ、PGR明顯降低，差異均具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，見表2。

2.2 血清胃泌素-17、PGⅠ、PGⅡ及PGR 單獨(dú)與聯(lián)合檢測在胃癌前病變中的診斷效能 血清胃泌素-17、PGⅠ、PG Ⅱ及PGR聯(lián)合檢測的AUC高于單一檢測指標(biāo)，對診斷胃癌前病變的特異性較高，對胃癌前病變具有較大診斷效能，見表3、見圖1。

表1 胃癌前病變組與對照組的胃泌素-17、PG水平比較

表1 胃癌前病變組與對照組的胃泌素-17、PG水平比較

組別對照組胃癌前病變組t值P值例數(shù)96 131胃泌素-17(pmol/L)3.53±1.14 11.21±4.89 15.082＜0.01 PG Ⅰ(μg/L)125.24±23.12 56.22±24.04 21.717＜0.01 PG Ⅱ(μg/L)9.26±3.47 17.10±6.48 10.772＜0.01 PGR 12.21±2.32 5.24±2.13 23.451＜0.01

表2 萎縮性胃炎組、腸化生組和不典型增生組的胃泌素-17、PG水平比較

表2 萎縮性胃炎組、腸化生組和不典型增生組的胃泌素-17、PG水平比較

注：與萎縮性胃炎組比較，aP＜0.01；與腸化生組比較，bP＜0.01。

組別萎縮性胃炎組腸化生組不典型增生組F值P值PGR 6.36±2.07 4.93±1.14a 3.18±1.53ab 32.280＜0.01例數(shù)61 45 25胃泌素-17(pmol/L)8.01±2.68 13.41±5.34a 14.88±4.76a 33.850＜0.01 PG Ⅰ(μg/L)68.67±25.84 49.92±13.63a 37.12±10.06ab 25.720＜0.01 PG Ⅱ(μg/L)12.82±2.03 17.75±3.42a 26.24±7.56ab 96.730＜0.01

表3 血清胃泌素-17、PGⅠ、PGⅡ及PGR單獨(dú)與聯(lián)合檢測在胃癌前病變中的診斷效能

圖1 血清胃泌素-17、PGⅠ、PGⅡ及PGR診斷胃癌前病變的ROC曲線

3 討論

胃癌是全球常見的惡性腫瘤，發(fā)病率、死亡率均高居第二位，且預(yù)后相對較差，嚴(yán)重威脅著人類的健康[7]。胃癌的一般演變過程為，慢性淺表性胃炎-慢性萎縮性胃炎-腸上皮化生-不典型增生-胃癌[8]，也正是這樣，多數(shù)胃癌患者早期并未表現(xiàn)出明顯癥狀，發(fā)現(xiàn)時已是癌癥晚期，因此，對于胃癌前病變需要進(jìn)行定期隨訪，以提高胃癌的早期診斷率和降低死亡率。有研究指出，胃腸道疾病引起的病變不僅是病理部位的改變，往往還伴隨著胃腸道激素水平的變化[9]。

隨著萎縮性胃炎的加重，正常的腺體功能喪失，酶的產(chǎn)生也會受到影響。PG是胃蛋白酶的前體，存在兩種主要的類型，即Ⅰ型(PGⅠ)和Ⅱ型(PGⅡ)，主要由胃底和胃體的黏液頸部細(xì)胞產(chǎn)生。其中，PGⅠ由胃體和胃底(近腹端)的主細(xì)胞分泌，是胃體部的生物標(biāo)志物；PGⅡ則由全胃腺和近端十二指腸的Brunner 腺產(chǎn)生，是胃黏膜整體狀況的生物標(biāo)志物[10]。有研究表明PGⅡ水平與胃炎密切相關(guān)，隨著胃炎的進(jìn)展，胃部萎縮程度加重，主細(xì)胞被幽門腺所取代，PGⅡ濃度升高，而泌酸腺減少，胃內(nèi)呈低酸狀態(tài)，PGⅠ水平降低，PGⅠ與PGⅡ的比值PGR則大大降低[11]。參考2017年中國早期胃癌篩查流程專家共識意見(草案)，PGⅠ濃度和(或)PGR下降對萎縮性胃炎具有提示作用，可采用血清PGⅠ≤70 μg/L 且PGR≤7.0 對高發(fā)地區(qū)胃癌進(jìn)行篩查[12]。胃泌素是一種重要的胃腸激素，主要由G 細(xì)胞分泌，可促進(jìn)胃腸道的分泌功能、增加胃腸道的運(yùn)動等[13]。而胃泌素-17僅由胃竇部G細(xì)胞分泌，是反映胃竇分泌功能的敏感指標(biāo)，用于篩查和診斷萎縮性胃炎和胃癌。有研究表明，當(dāng)血清胃泌素-17水平升高，可以提示胃竇黏膜萎縮狀況或是否存在異常增殖、胃癌發(fā)生的風(fēng)險[14]。因此，胃泌素-17、PG篩查對胃癌早期診斷和治療具有重要意義。

本研究中，胃癌前病變患者的胃泌素-17、PGⅡ明顯高于對照組，而PGⅠ和PGR 水平則明顯低于對照組，差異均具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。且隨著疾病的進(jìn)展，PGⅠ、PGR水平逐漸降低，而胃泌素-17、PG Ⅱ則逐漸升高，這與相關(guān)研究報道的結(jié)果相符[15-16]，提示胃泌素-17、PG 指標(biāo)能一定程度反映胃癌前病變的程度。為了進(jìn)一步評估血清胃泌素-17、PG對胃癌前病變的診斷效能，經(jīng)ROC 曲線分析結(jié)果顯示，胃泌素-17、PG Ⅰ、PG Ⅱ及 PGR 聯(lián)合檢測的 ROC 曲線下面積最大，且對診斷胃癌前病變的特異性高于單一檢測指標(biāo)，提示聯(lián)合檢測對胃癌前病變有較大診斷效能。因此，早期胃癌前病變患者檢測血清胃泌素-17、PG水平能一定程度地提高患者的早期診斷率，對于聯(lián)合檢測結(jié)果為陽性時，再結(jié)合胃鏡及病理學(xué)檢查進(jìn)一步篩查，以便早期診斷和治療。然而，盡管胃泌素-17、PG指標(biāo)在胃癌前病變中均有一定診斷價值，但需要進(jìn)一步的篩選更多有效的生物標(biāo)志物以提高對疾病的診斷效能，或是加大樣本量確定診斷胃癌前病變的最佳臨界值。

綜上所述，隨著胃癌前病變疾病的進(jìn)展，血清胃泌素-17、PGⅡ逐漸增加，PGⅠ、PGR 逐漸減少，四者聯(lián)合檢測可一定程度地提高胃癌前病變的診斷效能。