王瑞琦，郭 義

(1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，貴陽(yáng) 550001；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301699)

痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變(painful diabetes peripheral neuropathy-PDPN)是糖尿病并發(fā)癥中最令人不安的一型[1]。周圍神經(jīng)病變(diabetes peripheral neuropathy-DPN)在糖尿病患者中的發(fā)生率為26%～47%[2]，其中高達(dá)50%的DPN患者可能出現(xiàn)疼痛[3]。糖尿病神經(jīng)病引起的疼痛最常累及下肢[4]。PDPN患者常因治療不當(dāng)而失眠及日?；顒?dòng)減少，更有甚者因此失去工作使生活質(zhì)量低下[1]。隨著年齡的增長(zhǎng)，肥胖率上升[5-7]，可能會(huì)導(dǎo)致疼痛感的加劇及持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，因此治療PDPN變得更具有挑戰(zhàn)性。在治療痛證方面，針灸作為一種重要的綜合性療法，已在多項(xiàng)試驗(yàn)中被證明可以減輕神經(jīng)病理性疼痛[9-19]，并在改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度[8，11，15-18]方面顯著高于對(duì)照組。目前針對(duì)針灸治療PDPN的臨床試驗(yàn)研究比較了針灸療法和其他療法對(duì)神經(jīng)性疼痛的影響，但還未將其進(jìn)行過循證醫(yī)學(xué)分析。為進(jìn)一步了解針灸治療PDPN的臨床療效，是否能改善疼痛，并獲得較小的副作用，本研究采用Meta分析方法，對(duì)臨床研究定量合成進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，以探討針灸對(duì)PDPN的影響，為臨床研究及相關(guān)治療提供參考，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 現(xiàn)已公開發(fā)表的針灸治療PDPN的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)文獻(xiàn)或已經(jīng)在相關(guān)網(wǎng)站上注冊(cè)并完成但未公開發(fā)表的相關(guān)臨床試驗(yàn)研究，不受語(yǔ)言限制，不受研究地域限制。

1.1.2 研究對(duì)象 臨床診斷為PDPN的患者或經(jīng)過疼痛量表判定有神經(jīng)病理性疼痛表現(xiàn)的DPN患者，不限性別、年齡、地域、種族及病程。

1.1.3 干預(yù)措施 觀察組均為單純的針刺治療或針灸聯(lián)合中藥或針灸聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療，對(duì)照組均為降糖、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等常規(guī)西醫(yī)藥物治療，治療周期不低于14 d。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)需包含國(guó)際通用的疼痛量表，如VAS、NPS、NRS、McGill問卷表等，這是因?yàn)槟承┰缙诘奶悄虿』颊吆洼p度的糖代謝紊亂患者，即糖耐量異常或代謝綜合征僅可引起小纖維病變，而這些小纖維病變的損傷主要表現(xiàn)為異常疼痛、痛溫覺缺失和自主神經(jīng)功能障礙，而這部分患者在進(jìn)行神經(jīng)傳導(dǎo)測(cè)定的時(shí)候，并不會(huì)出現(xiàn)異常表現(xiàn)，因此不能以客觀、公認(rèn)的MNCV和SNCV作為主要結(jié)局指標(biāo)。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

重復(fù)檢出文獻(xiàn);重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn);非臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn);綜述、評(píng)述或會(huì)議論文;學(xué)位論文;動(dòng)物研究;不同針刺手法、不同選穴組或不同治療時(shí)期間療效比較的文獻(xiàn);研究方案；試驗(yàn)終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)未使用疼痛量表。

1.3 檢索策略

通過計(jì)算機(jī)檢索 Pubmed、Medline、Web of Science、Embase、ClinicalTrials.gov 以及我國(guó)的知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)獲取文獻(xiàn),檢索主題詞為“針灸”(acupuncture)或“針刺”(acupuncture or needle)或“電針”(electroacupuncture),且主題詞中包含“痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變”(painful diateic neuropathy)或“糖尿病周圍神經(jīng)病變”(diabetic peripheral neuropathy)，主題詞中包含“疼痛”(pain)，檢索語(yǔ)言不受限定，檢索時(shí)間為2008年1月至2018年8月。

1.4 篩選和數(shù)據(jù)提取

根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選并提取相關(guān)數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)提取的一般資料包括研究者姓名、發(fā)表年份、病例數(shù)、針刺方法、治療療程、隨訪情況、結(jié)局指標(biāo)、基線水平、隨機(jī)方法、分配隱藏情況、盲法的使用、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性及選擇性結(jié)果報(bào)告。

1.5 干預(yù)措施

文獻(xiàn)檢索完成后,由2名獨(dú)立的評(píng)價(jià)者根據(jù)檢索策略對(duì)納入的每篇RCT文獻(xiàn)仔細(xì)閱讀,按照預(yù)先設(shè)定的文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選及質(zhì)量評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)提取并交叉核對(duì),如有分歧則共同討論解決或由第3位研究者協(xié)作解決。所有納入的文獻(xiàn)達(dá)到一致。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

以疼痛量表作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，其余量表作為次要評(píng)價(jià)指標(biāo)，使用RevMan5.3進(jìn)行Meta分析，平均差和95%置信區(qū)間(CIs)為連續(xù)數(shù)據(jù)計(jì)算，采用卡方檢驗(yàn)法檢驗(yàn)研究間的異質(zhì)性，其中I2顯示出異質(zhì)性程度。對(duì)于具有顯著異質(zhì)性的數(shù)據(jù)(P≤0.1和I2≥50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行綜合分析。對(duì)于無顯著異質(zhì)性(P>0.1和I2<50%)的數(shù)據(jù)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行聚類分析。信號(hào)進(jìn)一步檢驗(yàn)集合數(shù)據(jù)的虛實(shí)性，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢索中英文數(shù)據(jù)庫(kù)初步獲得相關(guān)文獻(xiàn)335篇(中文206篇+英文99篇)，在閱讀標(biāo)題后排除268篇。主要的排除原因：與研究?jī)?nèi)容不符、重復(fù)研究、學(xué)位論文、研究方案、動(dòng)物研究、綜述、評(píng)論及會(huì)議論文等；根據(jù)摘要對(duì)65篇潛在相關(guān)文章進(jìn)行篩選，排除49篇，主要排除原因?yàn)椋悍桥R床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、未用疼痛量表作為結(jié)局指標(biāo)、不同針法間的比較；獲取15篇論文全文，其中5篇因同一原始數(shù)據(jù)報(bào)道及案例分析被排除；最終納入10篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[20-29]，，共納入人數(shù)839例。

2.1.1 納入文獻(xiàn)基本情況 表1示，所有研究均進(jìn)行研究真實(shí)性鑒定，主要是根據(jù)發(fā)表論文的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行真實(shí)性鑒定。這10篇文獻(xiàn)中有7篇的實(shí)驗(yàn)人來自中國(guó)[23-29],2篇來自韓國(guó)[20，22],1篇來自英國(guó)[21]。研究類型：10項(xiàng)研究均為單中心隨機(jī)對(duì)照研究；研究對(duì)象：10項(xiàng)研究的研究對(duì)象均符合PDPN的診斷標(biāo)準(zhǔn)。病例數(shù)：10項(xiàng)研究的試驗(yàn)組與對(duì)照組病例數(shù)由12～200不等[20-29]。療程：10項(xiàng)研究中療程由4～10周不等，平均7周[20-29]。干預(yù)措施：10項(xiàng)研究中7篇為手動(dòng)針灸[21-23][26-29]，1篇為電針[20]，1項(xiàng)為腕踝針[24]，1篇為毫火針[25]。納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：10項(xiàng)研究均含有納入和排除標(biāo)準(zhǔn)[20-29]。10項(xiàng)研究方法中，均有相關(guān)疼痛量表作為主要結(jié)局指標(biāo)。所有納入研究的基本特征總結(jié)。

2.1.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 表2圖1示，研究質(zhì)量評(píng)價(jià)使用Cochrane協(xié)作組提供的研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)價(jià)，采用改良jadad量表對(duì)納入的10篇文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中5分文獻(xiàn)1篇，3分文獻(xiàn)6篇，2分文獻(xiàn)1篇，1分文獻(xiàn)2篇，高質(zhì)量文獻(xiàn)共計(jì)1篇，低質(zhì)量文獻(xiàn)9篇。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 針灸治療 PDPN 有效率 圖2示，共有6篇文獻(xiàn)[23-24][26-29]研究PDPN有效率,異質(zhì)性檢驗(yàn)，P>0.1,I=0%,顯示各研究之間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析，合并效應(yīng)總量(MD=1.39，95%CI(1.24,1.54)，Z=5.94，P<0.01)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示針灸治療PDPN時(shí)其有效率可能優(yōu)于對(duì)照組。

2.2.2 疼痛量表 圖3示，共有8篇文獻(xiàn)[20-26][28]研究疼痛程度評(píng)分，異質(zhì)性檢驗(yàn)(P<0.01,I2=86%),顯示各研究之間有顯著異質(zhì)性，治療組干預(yù)方式不同、結(jié)局指標(biāo)不同且單位不同，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行亞組分析。合并總效應(yīng)量(SMD=-0.43，95%CI(-0.87，-0.01),Z=1.92，P<0.01),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示針灸在治療PDPN時(shí)，在改善疼痛方面可能優(yōu)于對(duì)照組。

表1 納入文獻(xiàn)基本情況及質(zhì)量評(píng)價(jià)比較

注：①疼痛量表②有效率③神經(jīng)傳導(dǎo)速度

圖1 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果總結(jié)

圖2 治療PDPN有效率森林圖

圖3 疼痛程度評(píng)分森林圖

圖4 PDNP患者不良反應(yīng)森林圖

2.2.3 針灸治療 PDPN 不良事件發(fā)生情況 圖4顯示，共有3篇文獻(xiàn)[21][25][29]研究PDPN有效率,異質(zhì)性檢驗(yàn)(P>0.1,I=0%),顯示各研究之間具有同質(zhì)性。采用固定效應(yīng)模型分析，合并效應(yīng)總量 MD=1.60，95%CI(0.39,6.49)，Z=0.66，P>0.5，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示針灸治療PDPN時(shí)，不良事件發(fā)生率并不高于對(duì)照組。

2.3 GRADE 證據(jù)質(zhì)量

本研究對(duì)有效率、疼痛量表進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)。按照 GRADE 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，該系統(tǒng)評(píng)價(jià)可能會(huì)被降級(jí)，降級(jí)原因根據(jù)最優(yōu)信息樣本量的含義，系統(tǒng)評(píng)價(jià)中所納入的研究中，由若干小樣本研究構(gòu)成(患者數(shù)多數(shù)在100以下)，則可能產(chǎn)生發(fā)表偏倚，因此而降低證據(jù)質(zhì)量級(jí)別[30-34]。

3 討論

PDPN的確切病理生理機(jī)制仍然未知。目前比較公認(rèn)的學(xué)說認(rèn)為，糖尿病患者由于代謝原因?qū)е滦±w維受損，在其再生過程中產(chǎn)生自發(fā)性異位沖動(dòng)，從而引起神經(jīng)病理性疼痛[35-37]，因此糖尿病周圍神經(jīng)病變以小纖維受損為主的典型癥狀包括異常疼痛、痛溫覺缺失和自主神經(jīng)功能障礙等。PDPN主要是感受機(jī)械和熱的傷害性感受器受到破壞所致[38]。研究表明，極早期的糖尿病和輕度的糖代謝紊亂，即糖耐量異?；虼x綜合征都可引起小纖維病變，現(xiàn)臨床常用神經(jīng)傳導(dǎo)速度可以檢測(cè)出大纖維(Aα類和Aβ類纖維)病變，但無法檢測(cè)小纖維功能，對(duì)糖尿病引起的小纖維神經(jīng)病變的診斷無顯著意義。因此，現(xiàn)常用一些神經(jīng)病理癥狀量表、視覺疼痛量表來評(píng)判小纖維受損為主的痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變，因此本系統(tǒng)評(píng)價(jià)主要以疼痛量表作為結(jié)局指標(biāo)，說明針刺治療PDPN的有效性。

本研究收集了國(guó)內(nèi)外有關(guān)針灸治療PDPN的文獻(xiàn)共10篇839例樣本量，針對(duì)總有效率及疼痛量表進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明針灸能提高PNPD治療的有效率，對(duì)疼痛癥狀改善有很大的作用，但納入的研究中主要采用的是簡(jiǎn)單的視覺疼痛評(píng)估量表(0=不痛，10=最嚴(yán)重的疼痛)。該類量表為主觀性指標(biāo)，測(cè)量性偏倚較大。除此以外，還可以使用生活質(zhì)量量表和醫(yī)院焦慮抑郁量表(HADS)來評(píng)估疼痛對(duì)PDPN患者生活質(zhì)量和情緒的影響，這樣才能有更多規(guī)范化的高質(zhì)量科研設(shè)計(jì), 全面、系統(tǒng)、客觀地評(píng)價(jià)療效,以增強(qiáng)研究結(jié)論的可靠性。此外，本研究結(jié)果顯示，10篇文獻(xiàn)中，有3篇提及不良事件發(fā)生，并做了相應(yīng)的Meta分析，結(jié)果顯示不良反應(yīng)發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這3項(xiàng)研究中針灸引起的不良反應(yīng)大多為針刺引起的過敏反應(yīng)、針感遺留或患者心理和情緒反應(yīng)，而并未對(duì)患者機(jī)體造成實(shí)質(zhì)性損傷。由此提示，在針灸治療PDPN臨床試驗(yàn)中，應(yīng)該在治療前積極做好與受試者的溝通，使其精神放松，并在針灸治療過程中規(guī)范操作手法，這樣更有利于獲得滿意療效。

本次Meta 分析結(jié)果提示，針灸在治療PDPN時(shí)可以改善患者的疼痛及臨床神經(jīng)癥狀，但納入研究樣本量較小，GRADE證據(jù)質(zhì)量不高，因此該結(jié)論僅作為臨床參考，更為確切的結(jié)論有待于更規(guī)范、更嚴(yán)格的大樣本、多中心的臨床研究，以提供更可靠、更有利的證據(jù)支持。