潘 翔 逯 軍 厲廣栩 陳 振

中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口醫(yī)院兒科（海南海口 570208）

染色體6 p 25 缺失綜合征臨床罕見(jiàn)，是由包含F(xiàn)OXC 1、RIPK 1、SERPINB 6、TUBB 2 A、TUBB 2 B等基因在內(nèi)的6 號(hào)染色體短臂發(fā)生部分缺失引起的臨床綜合征。2005年經(jīng)熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）技術(shù)及比較基因組雜交（comparativegenomic hybridization，CGH）技術(shù)驗(yàn)證2例臨床表現(xiàn)為智力低下、眼部異常、聽力喪失及特殊面容患兒的染色體6p25區(qū)帶存在缺失[1]。本文分析1例染色體6p25缺失綜合征患兒的臨床資料，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。

1 臨床資料

患兒，男，2歲9個(gè)月，因抽搐入住海口醫(yī)院兒科?；純河隗w溫38.0 ℃時(shí)出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為呼之不應(yīng)，雙眼上翻，面色蒼白，口唇發(fā)紺，牙關(guān)緊閉，四肢強(qiáng)直抖動(dòng)，持續(xù)約5分鐘后自行緩解，抽后精神疲倦，無(wú)嘔吐、腹瀉、咳嗽及喘息等。入院體格檢查：體溫37.8℃，呼吸26次/min，脈搏122次/min，體質(zhì)量12 kg，身高85 cm；神清，精神疲倦，淺表淋巴結(jié)無(wú)異常；特殊面容，前額突出、眼距寬、低鼻梁；牙齒缺損，牙釉質(zhì)發(fā)育不良，流涎；心、肺、腹無(wú)異常；四肢肌張力可，腹壁反射、提睪反射、膝跳反射均可引出，腦膜刺激征陰性，巴賓斯基征陰性?；純合礕2P2，足月順產(chǎn)，出生體質(zhì)量3.4 kg，出生時(shí)無(wú)窒息史。運(yùn)動(dòng)發(fā)育與同齡兒相似，語(yǔ)言發(fā)育落后，現(xiàn)僅能喊“爸爸、媽媽”。既往有反復(fù)呼吸道感染史。父母非近親結(jié)婚，父親體健，智力正常；母親智力低下、精神障礙，有多次抽搐史，亦有聽力下降和蛛網(wǎng)膜囊腫病史。實(shí)驗(yàn)室檢查：血尿糞常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、體液免疫及細(xì)胞免疫指標(biāo)大致無(wú)異常；外周血染色體核型分析無(wú)異常。頭顱磁共振成像（MRI）示右側(cè)顳極蛛網(wǎng)膜囊腫，胼胝體發(fā)育不良及第三、四腦室擴(kuò)張（圖1）。眼科顯微鏡下檢查示雙側(cè)角膜直徑近12 mm（較正常同齡兒寬）；雙角膜周邊見(jiàn)角膜后胚胎環(huán)，近全周，以鼻側(cè)和顳側(cè)更為明顯（圖2）；雙側(cè)虹膜色素異常；右側(cè)瞳孔呈水滴狀向顳下移位，符合Axenfeld-Rieger綜合征（Axenfeld-Rieger syndrome，ARS）改變。聽力測(cè)試無(wú)異常。腦干聽覺(jué)誘發(fā)電位（brain stem auditory evoked potential，BAEP）檢測(cè)示10～15 Hz時(shí)分別多次給予50～100 db刺激，雙側(cè)波形分化不良（圖3）。彩色多普勒超聲心動(dòng)圖檢查無(wú)異常。

圖1 患兒頭顱MRI 表現(xiàn)

圖2 眼科顯微鏡下發(fā)現(xiàn)角膜后胚胎環(huán)形成

圖3 腦干聽覺(jué)誘發(fā)電位異常表現(xiàn)

為明確發(fā)病原因，經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核以及監(jiān)護(hù)人知情同意，采集患兒外周靜脈血2 mL，送深圳安吉康爾醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室對(duì)患兒進(jìn)行全外顯子測(cè)序檢測(cè)，生物信息學(xué)分析過(guò)程中利用國(guó)際千人基因組計(jì)劃（1000 Genome Project）、基因組聚合數(shù)據(jù)庫(kù)（Genome Aggregation Database）、外顯子組整合數(shù)據(jù)庫(kù)（Exome Aggregation Consortium）等注釋變異在人群當(dāng)中的頻率，利用在線人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫(kù)（Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM），人類基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)（Human Gene Mutation Database，HGMD），與疾病相關(guān)的人類基因組變異數(shù)據(jù)庫(kù)（ClinVar）等進(jìn)行疾病注釋，利用PolyPhen2、SIFT、MutationTaster等軟件進(jìn)行蛋白功能損傷預(yù)測(cè)分析。根據(jù)美國(guó)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)指南（ACMG）進(jìn)行篩選分析，未發(fā)現(xiàn)疑似致病點(diǎn)突變。拷貝數(shù)變異（copy number variation，CNV）分析：利用專利WEAVER算法，采用滾動(dòng)基線、親緣（Kinship）分析、負(fù)二項(xiàng)分布（NB）估算每個(gè)外顯子的基線分布模型，估測(cè)樣本每個(gè)染色體層面的整倍性（Ploidy），再估測(cè)樣本每個(gè)外顯子層面拷貝數(shù)從的概率分布，采用馬爾可夫隨機(jī)場(chǎng)（Markov Random Field），動(dòng)態(tài)更新每個(gè)外顯子的最終拷貝數(shù)，分析發(fā)現(xiàn)患兒6號(hào)染色體p25.3～p25.2（chr 6：393140-3226909）存在一段2.833 M的雜合缺失（圖4）。

圖4 患兒基因檢測(cè)結(jié)果

患兒入院后予抗感染、鎮(zhèn)靜止痙、維持水電解質(zhì)平衡等對(duì)癥支持治療后未再發(fā)生抽搐，生命體征平穩(wěn)。由于患兒父母拒絕行基因檢測(cè)，故不能確定患兒染色體所缺失片段的來(lái)源。

2 討論

利用關(guān)鍵詞“6p25 deletion syndrome”和“6p25缺失綜合征”分別檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)（PuBMed、Scopus和Elsevier）和中文數(shù)據(jù)庫(kù)（萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、中國(guó)知網(wǎng)和維普中文科技期刊），累計(jì)檢索到68篇相關(guān)英文文獻(xiàn)，未檢索到關(guān)于本病報(bào)道的中文文獻(xiàn)。通過(guò)系統(tǒng)分析文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，染色體6p25缺失綜合征罕見(jiàn)但臨床表現(xiàn)多樣，其發(fā)生與遺傳獲得或自發(fā)突變有關(guān)，缺失片段越大，受累基因越多，患者臨床表現(xiàn)越復(fù)雜。該病的病例報(bào)道涉及缺失片段大小從0.9 kb至6.7 Mb不等，大部分病例報(bào)道存在FOXC1、SERPINB6、TUBB2A、TUBB 2 B基因受累，臨床表現(xiàn)以眼前節(jié)發(fā)育障礙、青光眼、耳聾、語(yǔ)言發(fā)育遲緩、骨骼發(fā)育異常、特殊面容及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常較為常見(jiàn)[1-11]。本例患兒6號(hào)染色體p25.2～p25.3區(qū)域發(fā)生2.833 Mb大小的片段缺失，在缺失片段的16個(gè)基因中，經(jīng)查閱并分析文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，與患兒臨床表現(xiàn)密切相關(guān)的基因有FOXC1、SERPINB6、TUBB2A和TUBB2B。

FOXC1為叉頭框（forkhead box，F(xiàn)OX）轉(zhuǎn)錄因子基因家族成員之一，該基因家族編碼的轉(zhuǎn)錄因子參與個(gè)體的發(fā)育過(guò)程，其中包括胚胎發(fā)育、組織細(xì)胞分化和某些病理過(guò)程（如腫瘤）[12]。FOXC1編碼的轉(zhuǎn)錄因子對(duì)中胚層、神經(jīng)嵴和眼部發(fā)育至關(guān)重要[13]，其缺失在染色體6p25缺失綜合征臨床表現(xiàn)中扮演著重要角色。目前與FOXC 1缺失有關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道以ARS 最為多見(jiàn)。ARS 是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳病，發(fā)病率為1/200000。兒童ARS病例報(bào)道較成人更少見(jiàn)，以眼前節(jié)發(fā)育障礙和其他系統(tǒng)異常為特征，其中眼前節(jié)受累包括前房角結(jié)構(gòu)異常、角膜和虹膜異常等，而其他系統(tǒng)受累則包括顱面畸形、牙齒發(fā)育不全、聽力下降和心臟發(fā)育異常等。本例患兒雙側(cè)角膜直徑較正常同齡兒寬、雙側(cè)虹膜色素異常、右側(cè)瞳孔移位以及雙側(cè)角膜后胚胎環(huán)形成均符合ARS 中的眼前節(jié)發(fā)育障礙表現(xiàn)；患兒亦存在ARS的其他系統(tǒng)異常，如前額突出、眼間距過(guò)寬、低鼻梁、牙齒發(fā)育不全及腦干聽覺(jué)誘發(fā)電位波形分化異常，但彩色多普勒超聲心動(dòng)圖檢查未發(fā)現(xiàn)心臟發(fā)育異常的證據(jù)。ARS 有三種類型：Ⅰ型與PITX 2基因異常有關(guān)，Ⅱ型的致病基因不詳，Ⅲ型與FOXC1基因異常有關(guān)[14]，其中與FOXC1異常有關(guān)的ARS 演變?yōu)榍喙庋鄣目赡苄暂^大[15]。有文獻(xiàn)報(bào)道約半數(shù)的ARS 患者最終發(fā)展為青光眼[16]，故需長(zhǎng)期隨訪以監(jiān)測(cè)眼內(nèi)壓變化。與染色體6p25缺失綜合征有關(guān)的耳聾基因除FOXC1外，還有SERPINB6，兩者均可導(dǎo)致感音性或傳導(dǎo)性耳聾，且具有漸進(jìn)性和年齡依賴性的臨床特點(diǎn)。雖然目前患兒聽力測(cè)試無(wú)異常，但腦干聽覺(jué)誘發(fā)電位存在異常，故仍需長(zhǎng)期隨訪以監(jiān)測(cè)患兒聽力變化[17-18]。

微管蛋白為球形蛋白質(zhì)，按結(jié)構(gòu)不同可分為三種：α-微管蛋白、β-微管蛋白和γ-微管蛋白，均在神經(jīng)元增殖、神經(jīng)元遷移和遷移后生長(zhǎng)環(huán)節(jié)發(fā)揮關(guān)鍵作用。本例患兒6 號(hào)染色體所缺失的兩個(gè)基因TUBB2A和TUBB2B與β-微管蛋白有關(guān)。有文獻(xiàn)報(bào)道，TUBB2A和TUBB2B異常在神經(jīng)系統(tǒng)可表現(xiàn)為腦回發(fā)育不良、小腦發(fā)育畸形、腦室擴(kuò)張、胼胝體發(fā)育不良及癲癇發(fā)作等，臨床表現(xiàn)差異性較大[19-20]。根據(jù)頭顱MRI 檢查結(jié)果，提示本例患兒存在第三、四腦室擴(kuò)張和胼胝體發(fā)育不良，與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道部分吻合。

患兒6號(hào)染色體p25.3～p25.2區(qū)域發(fā)生2.833 Mb的雜合缺失，結(jié)合患兒母親智力低下、抽搐、聽力下降和蛛網(wǎng)膜囊腫的病史，不排除患兒的基因缺失來(lái)源于其母親的可能，但患兒父母拒絕行基因檢測(cè)，故無(wú)法進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上，受缺失片段大小和缺失基因種類等因素影響，染色體6p25缺失綜合征的臨床表現(xiàn)差別很大。產(chǎn)前咨詢和產(chǎn)前診斷對(duì)保證優(yōu)生優(yōu)育至關(guān)重要。以抽搐、發(fā)育落后并伴有特殊面容就診的患兒，應(yīng)警惕染色體異常的可能。外周血染色體核型分析是可作為初步篩查的一種手段，但對(duì)于染色體微缺失的檢出，仍需進(jìn)一步完善基因檢測(cè)以及時(shí)干預(yù)，改善預(yù)后。