段穎妮，陳建軍，張訓(xùn)江，楊 艷

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)工程技術(shù)學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830011；2.中北大學(xué)理學(xué)院，山西 太原 030051)

順鉑(cisplatin，cis-Pt)可以抑制細菌分裂，具有強抗腫瘤活性，自20世紀60年代被發(fā)現(xiàn)以來，作為抗癌化療藥物被廣泛用于膀胱癌、晚期宮頸癌、睪丸癌、卵巢癌、食道癌、非轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌、頭頸部惡性腫瘤的治療[1-2].在臨床上，順鉑對腫瘤治療具有良好療效.但是，化療藥物不能區(qū)分癌細胞和正常細胞之間的差異，順鉑可能對癌細胞和正常細胞都起作用，對人體產(chǎn)生明顯的毒副作用，例如惡心、嘔吐、腎毒性以及抗藥性等[3]，可能導(dǎo)致重要器官的破壞或損害[4].研究表明，通過靶向給藥，可以提高藥物對癌細胞的選擇性，優(yōu)化藥物用量，提高藥物在病灶部位的濃度.在達到最大治療效果的同時，可最大限度地減小對正常器官的副作用[5].因此，深入研究先進載藥系統(tǒng)對改善腫瘤治療效果意義重大.

石墨烯是一種由單層碳原子以sp2軌道雜化形成的二維平面結(jié)構(gòu)材料，具有大的比表面積、良好的化學(xué)穩(wěn)定性、機械穩(wěn)定性[6].石墨烯層內(nèi)C原子共同形成大π鍵，可通過π-π非共價的堆積，結(jié)合疏水相互作用吸附客體藥物分子，實現(xiàn)難溶藥物的高載藥量.生物分子(如聚合物、蛋白質(zhì)、碳水化合物和抗癌藥物)可以成功地加載到石墨烯及其衍生物表面.因此，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，石墨烯有望作為藥物傳輸系統(tǒng)進行體內(nèi)給藥.然而，石墨烯與藥物分子的相互作用機制仍需要進一步探索，以實現(xiàn)高效載藥和可控釋放.

密度泛函理論(Density Functional Theory，DFT)作為研究和預(yù)測材料性能的重要理論，近年來廣泛用于抗腫瘤藥物性質(zhì)、輸運和檢測研究[7-11].ONSORI等[7]采用DFT研究了B12N12納米團簇對順鉑抗癌藥物的反應(yīng)性和電子敏感性；GEORGIEVA等[8]采用DFT研究了順鉑的結(jié)構(gòu)和振動特性；LI等[9]采用基于密度泛函理論的第一性原理研究了順鉑在Al摻雜碳納米管上的吸附特性；TORNAGHI等[10]采用DFT研究了卡鉑和順鉑的分子結(jié)構(gòu)、電子特性和振動特性；ALBERTO等[11]采用DFT研究了奈達鉑的水解機理.本文采用基于密度泛函理論框架下的第一性原理計算方法，研究純石墨烯(Pure Graphene，PG)和Al摻雜修飾的石墨烯(Al doped Graphene，AlG)對順鉑藥物分子的吸附特性.通過計算差分電荷密度、Bader電荷布居和態(tài)密度(DOS)分析順鉑在兩種基底上的吸附機理，可為設(shè)計新型抗腫瘤藥物載藥材料提供理論參考.

1 計算方法和模型

本文采用基于密度泛函理論的平面波贗勢方法對順鉑、順鉑吸附的純石墨烯(cis-Pt-PG)和順鉑吸附的鋁摻雜石墨烯(cis-Pt-AlG)展開系統(tǒng)研究.運用VASP軟件包[12]進行計算，采用投影綴加波來描述贗勢[13].采用共軛梯度方法優(yōu)化波函數(shù)，交換關(guān)聯(lián)勢是Perdew-Burke-Ernzerhof形式的廣義梯度近似[14].采用Methfessel-Paxton方法進行總能收斂計算，平面波截斷能取為400 eV.布里淵區(qū)的數(shù)值積分采用Monkhorst-Pack方法[15]，積分網(wǎng)格為5×5×1.收斂標(biāo)準為能量小于10-4eV，且受力小于0.02 eV/?.計算模型選取的真空層為15 ?.

2 計算結(jié)果和討論

2.1 順鉑結(jié)構(gòu)分析

首先，對單個順鉑分子建立初始模型并進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，優(yōu)化后結(jié)構(gòu)見圖1，相應(yīng)結(jié)構(gòu)參數(shù)見表1.為了進行對比，表1中同時列出GEORGIEVA等[8]采用PBE計算和TING等[16]采用X-Ray實驗得到的相關(guān)參數(shù).本文采用PAW-PBE方法計算得到的順鉑分子鍵長和鍵角與之前的理論和實驗結(jié)果非常近似，說明本文計算選用的模型和參數(shù)正確合理.

2.2 順鉑分子在純石墨烯上的吸附

在建立順鉑吸附純石墨烯(cis-Pt-PG)初始結(jié)構(gòu)模型時，考慮3個高對稱吸附位，包括頂位(C原子上方)、洞位(六角形中心上方)、橋位(C—C鍵中心上方).同時，在充分考慮順鉑分子結(jié)構(gòu)和吸附角度的基礎(chǔ)上，共建立了6個初始結(jié)構(gòu)模型并進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化.總能計算得到的最穩(wěn)定結(jié)構(gòu)見圖2.從復(fù)合結(jié)構(gòu)可以看出，順鉑分子平面幾乎與石墨烯平面平行，Pt原子到石墨烯的距離為3.742 ?.順鉑分子與石墨烯之間的間距較大，說明順鉑分子與石墨烯之間相互作用較弱.同時，為定量研究純石墨烯對順鉑分子的吸附能力，計算了順鉑分子在石墨烯上的吸附能Eads：

Eads=E(PG)+E(cis-Pt)-E(cis-Pt-PG)，

其中：E(PG)為5×5單層石墨烯的總能量；E(cis-Pt)為孤立順鉑分子的總能量；E(cis-Pt-PG)為cis-Pt-PG復(fù)合結(jié)構(gòu)的總能量.計算得到的吸附能為0.178 eV.吸附能為正值，說明cis-Pt-PG復(fù)合結(jié)構(gòu)相對于孤立順鉑分子和5×5單層石墨烯是穩(wěn)定的，結(jié)合過程沒有能量勢壘，是放熱過程，可自發(fā)進行；吸附能小于0.25 eV，說明順鉑在純石墨烯上的吸附為穩(wěn)定性較差的物理吸附.

2.3 順鉑分子在Al摻雜石墨烯上的吸附

由于順鉑分子在純石墨烯上的吸附為穩(wěn)定性差的物理吸附，為提高吸附穩(wěn)定性，需要增加順鉑在石墨烯基底上的吸附能.研究發(fā)現(xiàn)，摻雜后的石墨烯對氣體分子的吸附明顯增強[17].本文選擇增強吸附常用的Al金屬對純石墨烯進行摻雜.用1個Al原子替代1個C原子，得到Al摻雜的石墨烯基底模型，進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化.從優(yōu)化后的AlG結(jié)構(gòu)可見，Al原子的摻雜導(dǎo)致二維石墨烯結(jié)構(gòu)變形.Al—C鍵長(1.85 ?)明顯大于C—C鍵長(1.42 ?)，Al原子向平面外凸出，這種變形是由Al原子半徑大于C原子半徑導(dǎo)致的.

在對順鉑吸附的AlG(cis-Pt-AlG)建模時，考慮到順鉑的分子結(jié)構(gòu)及在Al原子上吸附角度的影響，建立了多種初始結(jié)構(gòu)模型進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化.優(yōu)化后的最穩(wěn)定結(jié)構(gòu)見圖3.由圖3可以看出，吸附后順鉑仍保持原有分子結(jié)構(gòu).吸附后的Pt—Al鍵長為2.545 ?，與順鉑在Al摻雜C納米管上吸附[9]的結(jié)果近似.計算順鉑分子在AlG上的吸附能E′ads：

E′ads=E(AlG)+E(cis-Pt)-E(cis-Pt-AlG)，

其中：E(AlG)為Al摻雜石墨烯的總能量；E(cis-Pt-AlG)為cis-Pt-AlG復(fù)合結(jié)構(gòu)的總能量.計算得到的吸附能為1.402 eV.吸附能計算結(jié)果表明：順鉑分子在Al摻雜石墨烯上的吸附為化學(xué)吸附，摻雜Al原子增強了順鉑分子與基底的相互作用.

2.4 吸附機理分析

為了探究順鉑在基底上的吸附機理，本文對cis-Pt-PG和cis-Pt-AlG兩種穩(wěn)定結(jié)構(gòu)進行差分電荷密度、電荷布居和態(tài)密度分析.

為了更直觀地了解電荷轉(zhuǎn)移情況，計算并繪制了cis-Pt-PG和cis-Pt-AlG兩種最穩(wěn)定復(fù)合結(jié)構(gòu)的差分電荷密度圖，見圖4.差分電荷密度

Δρ=ρ(total)-ρ(base)-ρ(cis-Pt)，

其中：Δρ為差分電荷密度；ρ(total)為復(fù)合結(jié)構(gòu)的電荷密度；ρ(base)為石墨烯基底的電荷密度；ρ(cis-Pt)為順鉑分子的電荷密度.

由圖4可知：在cis-Pt-AlG復(fù)合結(jié)構(gòu)中，電荷由AlG向順鉑分子遷移.AlG和順鉑分子復(fù)合后，在結(jié)合處可以自發(fā)地產(chǎn)生電荷轉(zhuǎn)移，形成電子-空穴對.明顯的電荷轉(zhuǎn)移說明順鉑與AlG之間存在著較強的相互作用；而在cis-Pt-PG復(fù)合結(jié)構(gòu)中，只有在取更小的等值面時才可以看到電荷轉(zhuǎn)移，說明該復(fù)合結(jié)構(gòu)中電荷遷移很少，順鉑與PG的相互作用很弱.

表2 Bader電荷轉(zhuǎn)移

以上結(jié)論也可以通過Bader分析得到進一步證明.表2列出了Bader計算得到的電荷轉(zhuǎn)移量.在cis-Pt-PG復(fù)合結(jié)構(gòu)中，基底和順鉑分子之間的電荷轉(zhuǎn)移量非常少，說明相互作用很弱；而在cis-Pt-AlG復(fù)合結(jié)構(gòu)，順鉑分子得到電荷，AlG失去電荷，電荷轉(zhuǎn)移量為0.179 e.Al原子的摻雜增強了順鉑分子在基底上的吸附.

將Al原子摻雜入石墨烯后，摻雜原子影響了基底和順鉑分子之間的相互作用，導(dǎo)致順鉑分子和基底之間的成鍵發(fā)生變化.通過計算態(tài)密度可以深入分析Al摻雜的影響.本文計算了孤立順鉑分子的態(tài)密度(DOS)，見圖5 a.態(tài)密度圖顯示，順鉑分子的態(tài)密度在費米能級附近出現(xiàn)大的帶隙，說明順鉑分子表現(xiàn)出絕緣特性，這與ONSORI等[7]和SHAKERZADEH等[18]的計算結(jié)果符合很好.為了深入分析順鉑分子與基底復(fù)合前后電子結(jié)構(gòu)的變化及摻雜對吸附的影響，進一步計算孤立順鉑分子、cis-Pt-PG復(fù)合結(jié)構(gòu)及cis-Pt-AlG復(fù)合結(jié)構(gòu)的投影態(tài)密度(PDOS)，見圖5 b～d.

在cis-Pt-PG復(fù)合結(jié)構(gòu)中，吸附的順鉑分子與孤立順鉑分子的投影態(tài)密度幾乎一樣，與基底之間沒有明顯雜化，說明順鉑與純石墨烯的結(jié)合較弱；而在cis-Pt-AlG復(fù)合結(jié)構(gòu)中，Pt原子的投影態(tài)密度與孤立順鉑分子明顯不同，費米能級附近Pt-5d態(tài)密度表現(xiàn)出軌道劈裂.在-4.5 eV和1 eV處，Pt-5d軌道態(tài)密度劈裂出新的峰值.復(fù)合結(jié)構(gòu)投影態(tài)密度圖中，-3.5 eV和-2.3 eV附近，Pt-5d和Al-3p軌道表現(xiàn)出明顯雜化，說明Pt原子與Al原子之間存在強的相互作用.Pt、Al原子的穩(wěn)定結(jié)合表明順鉑分子在AlG上的吸附是結(jié)合緊密的化學(xué)吸附.以上結(jié)論和差分電荷密度、Bader分析結(jié)果一致.

電子結(jié)構(gòu)分析表明，順鉑在AlG上的吸附為穩(wěn)定性好的化學(xué)吸附，石墨烯基底摻雜Al原子可以增強順鉑分子吸附的穩(wěn)定性.

3 結(jié) 論

本文采用基于密度泛函理論的第一性原理計算方法，研究了Al摻雜對順鉑藥物分子在石墨烯上吸附性能的影響.得到以下結(jié)論：1)順鉑分子在PG上的吸附為穩(wěn)定性較差的物理吸附，在AlG上的吸附為化學(xué)吸附.2)差分電荷密度和bader電荷轉(zhuǎn)移分析表明，在cis-Pt-PG復(fù)合結(jié)構(gòu)中，順鉑與PG之間的電荷遷移很少；而在cis-Pt-AlG復(fù)合結(jié)構(gòu)中，Al摻雜增加了順鉑與基底之間的電荷轉(zhuǎn)移.3)態(tài)密度分析表明，Pt-5d軌道和Al-3p軌道之間較強的軌道雜化是導(dǎo)致順鉑在AlG上吸附穩(wěn)定性高的原因.由此可見，摻雜Al原子增強了順鉑分子與石墨烯基底之間的相互作用.以上結(jié)論可為設(shè)計新型抗腫瘤藥物載藥材料提供理論參考.

石墨烯及其衍生物有望作為藥物傳輸系統(tǒng)進行體內(nèi)給藥，對其進行功能化修飾可提高載藥能力.然而，影響載藥材料在生物體內(nèi)應(yīng)用的最關(guān)鍵問題是使用的安全性.石墨烯及其衍生物在生物體內(nèi)的長期毒性仍需要進一步進行系統(tǒng)研究.石墨烯及其衍生物與腫瘤細胞、正常細胞的相互作用機制尚需明確，與藥物分子的相互作用機制仍需要進一步探索.解決這些問題，將促進石墨烯及其衍生物在抗腫瘤治療中的有效應(yīng)用.