吳相歡, 吳 丹, 王關(guān)煉, 劉雄利, 田民義

(貴州大學(xué) 貴州省藥食同源植物資源開發(fā)工程技術(shù)研究中心，貴州 貴陽 550025)

基于藥物優(yōu)勢骨架導(dǎo)向的結(jié)構(gòu)多樣化拼接新藥設(shè)計理論[1-4]，將兩個潛在生物活性骨架拼接成一個多樣化骨架的結(jié)構(gòu)分子,是重要的新藥開發(fā)策略之一。二氫色原酮骨架廣泛存在于藥物分子和天然產(chǎn)物中。例如天然產(chǎn)物分子ergochrome CD， ergochrome AD和isocochlioquinone A共享一個二氫色原酮骨架結(jié)構(gòu)，該類骨架化合物在醫(yī)藥領(lǐng)域中起著重要作用[5-10]。

吡咯酮螺環(huán)氧化吲哚作為熱門生物活性分子中[11-20]，吸引了研究人員的廣泛關(guān)注。將二氫色原酮拼接到吡咯酮螺環(huán)氧化吲哚骨架上，合成一系列具備潛在生物活性的新型雙螺環(huán)吡咯酮氧化吲哚并二氫色原酮類化合物，可以為后續(xù)生物活性篩選提供物質(zhì)基礎(chǔ)。

Scheme 1

3-異硫氰酸酯氧化吲哚為袁偉成課題組開發(fā)的新合成子。該合成子能與其他缺電子烯烴發(fā)生Michael加成環(huán)化反應(yīng)[14]。本文以色酮3-羥甲基(1)為原料,在4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化下與(Boc)2O反應(yīng)生成中間體A;中間體A在三級胺DABCO催化下與3-異硫氰酸酯氧化吲哚發(fā)生Michael加成環(huán)化反應(yīng),合成了11個新型的雙螺環(huán)吡咯酮氧化吲哚并二氫色原酮類化合物(3a～3k, Scheme 1)，收率70%～87%，dr值為2/1～4/1,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRS-1B型熔點儀；Bruker-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標);MicroTMQ-TOF型高分辨質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 3a～3k的合成(以3a為例)

在反應(yīng)管中依次加入3-羥甲基色酮1a35.2 mg(0.20 mmol)，催化劑DMAP 2.4 mg(0.002 mmol)， (Boc)2O 61.0 mg(0.28 mmol)和二氯甲烷4.0 mL，攪拌下反應(yīng)0.5 h(TLC檢測)。經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=15/1]純化得中間體A。

在反應(yīng)管中加入中間體A，二氯甲烷1 mL，N-甲基-3-異硫氰酸酯氧化吲哚50.0 mg(0.24 mmol)和DABCO 2.3 mg(0.002 mmol)，反應(yīng)10 min(TLC檢測)。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A= 6/1)純化得3a76.6 mg。

用類似的方法合成3b～3k。

3a: 淡黃色固體,m.p.201.9～203.6 ℃,收率80%,dr3/1;1H NMRδ: 1.14(s, 9H), 1.23(s, 9H), 3.13(s, 3H), 6.44(d,J=5.5 Hz, 2H), 6.76(d,J=7.5 Hz, 1H), 6.88(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.97～7.00(m, 1H), 7.09～7.12(m, 1H), 7.31～7.34(m, 1H), 7.47～7.50(m, 1H), 7.53(d,J=7.0 Hz, 1H), 7.59(s, 1H), 7.87(d,J=6.5 Hz, 1H);13C NMRδ: 26.7, 27.5, 28.4, 68.1, 70.7, 77.6, 78.9, 83.2, 96.7, 108.4, 118.3, 121.3, 123.7, 125.4, 125.6, 127.3, 131.0, 136.4, 143.8, 151.3, 157.7, 172.1, 186.8, 197.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C25H23N2O6SNa{[M+Na]+}502.1169, found 502.1172。

3b: 淡黃色固體,m.p.134.2～135.9 ℃,收率71%,dr2/1;1H NMRδ: 1.14(s, 9H), 1.19(s, 9H), 3.49～3.54(m, 1H), 3.84～3.88(m, 1H), 6.58(d,J=12.4 Hz, 2H), 6.78(d,J=7.5 Hz, 1H), 6.88(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.97～7.00(m, 1H), 7.08～7.11(m, 1H), 7.30～7.33(m, 1H), 7.47～7.51(m, 2H), 7.61(s, 1H), 7.88(d,J=6.5 Hz, 1H);13C NMRδ: 12.6, 27.5, 28.4, 35.3, 67.8, 70.3, 77.6, 78.5, 82.9, 96.8, 108.4, 110.2, 118.3, 121.3, 123.6, 125.2, 125.3, 127.3, 131.0, 136.4, 142.9, 151.1, 157.8, 172.0, 186.8, 198.4, 222.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C26H25N2O6SNa{[M+Na]+}516.1326, found 516.1325。

3c: 淡黃色固體,m.p.95.6～97.2 ℃,收率76%,dr2/1;1H NMRδ: 1.16(s, 9H), 1.18(s, 9H), 4.49(d,J=12.4 Hz, 1H), 5.15(d,J=12.4 Hz, 1H), 6.60～6.67(m, 3H), 6.87(d,J=7.0 Hz, 1H), 6.97～6.99(m, 1H), 7.04～7.07(m, 1H), 7.17～7.19(m, 3H), 7.25～7.27(m, 4H), 7.47～7.49(m, 2H), 7.96(s, 1H);13C NMRδ: 27.5, 28.5, 44.6, 67.8, 70.2, 77.7, 78.3, 83.3, 97.0, 109.5, 118.3, 121.3, 121.8, 123.8, 124.9, 125.1, 127.1, 127.3, 127.7, 128.9, 131.0, 135.0, 136.3, 143.2, 157.8, 172.7, 186.8, 198.5, 222.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C31H27N2O6SNa{[M+Na]+}578.1482, found 578.1487。

3d: 淡黃色固體,m.p.108.8～110.5 ℃,收率79%,dr3/1;1H NMRδ: 1.19(s, 9H), 1.24(s, 9H), 6.57(s, 1H), 6.70(s, 1H), 6.72(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.92-6.94(m, 1H), 7.03～7.07(m, 1H), 7.17～7.21(m, 1H), 7.27～7.31(m, 1H), 7.38～7.46(m, 3H), 7.51～7.59(m, 4H), 7.93～7.95(m, 1H), 8.11(s, 1H);13C NMRδ: 27.6, 28.5, 60.8, 65.4, 68.0, 70.9, 79.3, 83.3, 96.9, 109.7, 118.4, 121.7, 124.4, 126.8, 127.4, 128.8, 129.9, 134.0, 144.0, 151.2, 157.9, 172.2, 186.8, 198.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C30H25N2O6SNa{[M+Na]+}564.1331, found 564.1334。

3e: 淡黃色固體,m.p.232.5～233.8 ℃,收率70%,dr3/1;1H NMRδ: 1.14(s, 9H), 1.23(s, 9H), 2.30(s, 3H), 3.11(s, 3H), 6.47(d,J=6.0 Hz, 2H), 6.65(d,J=7.5 Hz, 1H), 6.88(d,J=7.5 Hz, 1H), 6.97-7.00(m, 1H), 7.11(d,J=7.5 Hz, 1H), 7.34(s, 1H), 7.47～7.49(m, 1H), 7.56(s, 1H), 7.88(d,J=7.5 Hz, 1H);13C NMRδ: 21.0, 26.8, 27.5, 28.5, 68.1, 70.7, 77.6, 78.7, 83.1, 96.8, 108.2, 118.3, 121.3, 121.4, 125.5, 125.9, 127.3, 131.3, 133.5, 136.4, 141.4, 151.2, 157.8, 172.0, 186.9, 198.0, 222.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C26H25N2O6SNa{[M+Na]+}516.1326, found 516.1331。

3f: 淡黃色固體,m.p.244.1～245.5 ℃,收率72%,dr3/1;1H NMRδ: 1.18(s, 9H), 1.32(s, 9H), 3.17(s, 3H), 6.35(s, 1H), 6.39(s, 1H), 6.74～6.77(m, 1H), 6.92～6.94(m, 1H), 7.02～7.11(m, 2H), 7.46～7.49(m, 1H), 7.52～7.57(m, 1H), 7.80(s, 1H), 7.90～7.92(m, 1H);13C NMRδ: 27.0, 27.6, 28.5, 68.4, 71.1, 77.6, 79.2, 83.5, 96.9, 109.1, 109.2, 114.1 (d,JCF=26.0 Hz), 117.4 (d,JCF=24.4 Hz), 118.3, 120.9, 121.5, 127.4, 136.7, 139.7, 151.6, 157.7, 159.6(d,JCF=241.3 Hz), 171.8, 186.8, 197.6; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C25H22N2O6SFNa{[M+Na]+}520.1075, found 520.1075。

3g: 淡黃色固體,m.p.167.5～169.2 ℃,收率74%,dr2/1;1H NMRδ: 1.13(s, 9H), 1.23(s, 9H), 2.27(s, 3H), 2.29(s, 3H), 3.10(s, 3H), 6.42(s, 2H), 6.64(d,J=6.4 Hz, 1H), 6.78(d,J=6.4 Hz, 1H), 7.09～7.11(m, 1H), 7.29～7.34(m, 2H), 7.66～7.70(m, 2H);13C NMRδ: 21.1, 26.7, 27.5, 28.4, 28.5, 60.4, 68.1, 70.8, 78.9, 83.0, 96.7, 108.2, 118.1, 120.9, 125.6, 125.9, 127.1, 130.6, 131.2, 133.4, 137.4, 141.4, 151.3, 155.7, 172.0, 187.1, 198.1, 222.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C27H27N2O6SNa{[M+Na]+}530.1482, found 530.1485。

3h: 淡黃色固體,m.p.113.4～115.1 ℃,收率78%,dr2/1;1H NMRδ: 1.11(s, 9H), 1.26(s, 9H), 2.26(s, 3H), 3.10(s, 3H), 6.27(d,J=6.4 Hz, 2H), 6.68～6.70(m, 1H), 6.77(d,J=6.8 Hz, 1H), 6.99～7.04(m, 1H), 7.28～7.29(m, 1H), 7.41～7.43(m, 1H), 7.64(s, 1H), 7.95(s, 1H);13C NMRδ: 20.5, 26.9, 27.5, 28.4, 60.4, 68.4, 71.1, 79.2, 83.3, 96.5, 109.0, 114.0(d,JCF=23.5 Hz), 117.2(d,JCF=24.3 Hz), 118.0, 120.4, 127.1, 130.7, 137.6, 139.6, 151.5, 155.5, 159.5(d,JCF=241.4 Hz), 171.7, 186.8, 197.6, 215.5, 222.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C26H24N2O6SFNa{[M+Na]+}534.1231, found 534.1237。

3i: 淡黃色固體,m.p.242～243.8 ℃,收率72%,dr3/1;1H NMRδ: 1.13(s, 9H), 1.18(s, 9H), 2.26(s, 3H), 3.48～3.52(m, 1H), 3.83～3.87(m, 1H), 6.51(s, 1H), 6.56(s, 1H), 6.77(d,J=6.4 Hz, 2H), 7.07～7.10(m, 1H), 7.27～7.32(m, 2H), 7.49(d,J=6.0 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.84(s, 1H);13C NMRδ: 12.6, 20.6, 27.5, 28.4, 35.3, 60.4, 67.9, 70.4, 78.6, 82.9, 96.8, 108.4, 118.1, 121.2, 123.6, 125.2, 125.5, 127.2, 130.6, 131.0, 137.4, 142.9, 151.1, 155.8, 172.0, 187.0, 198.6; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C27H27N2O6SNa{[M+Na]+}530.1482, found 530.1487。

3j: 淡黃色固體,m.p.172.1～174.0 ℃,收率87%,dr4/1;1H NMRδ: 1.23(s, 9H), 1.25(s, 3H), 2.34(s, 3H), 4.56(d,J=16.0 Hz, 1H), 5.21(d,J=15.6 Hz, 1H), 6.67～6.68(m, 1H), 6.69(s, 1H), 6.73(s, 1H), 6.85(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.11～7.15(m, 1H), 7.26～7.29(m, 2H), 7.33～7.37(m, 5H), 7.57～7.62(m, 2H), 7.76(s, 1H);13C NMRδ: 20.7, 27.6, 28.6, 44.7, 67.9, 70.2, 77.7, 78.6, 83.3, 97.0, 109.6, 118.2, 121.1, 123.9, 125.2, 127.3, 127.9, 129.0, 131.2, 135.1, 137.5, 151.2, 155.9, 172.7, 186.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C32H29N2O6SNa{[M+Na]+}592.1639, found 592.1635。

3k: 淡黃色固體,m.p.155.6～17.2 ℃,收率70%,dr4/1;1H NMRδ: 1.21(s, 9H), 1.24(s, 9H), 4.54(d,J=16.0 Hz, H), 6.30(d,J=13.6 Hz, 1H), 6.68(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 6.74(s, 1H), 6.88(d,J=8.4 Hz, 1H), 7.10～7.14(m, 1H), 7.23～7.29(m, 3H), 7.31～7.34(m, 4H), 7.45～7.48(m, 1H), 7.53～7.55(m, 1H), 7.90 (d,J=2.8 Hz, 1H), 8.03(br s, 1H);13C NMRδ: 27.2, 27.5, 28.4, 44.6, 67.5, 70.1, 72.3, 78.0, 83.4, 97.1, 109.6, 120.0, 123.9, 126.7, 127.1, 128.7, 128.9, 134.9, 135.9, 143.1, 150.9, 156.3, 172.6, 185.9, 197.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd for C31H26N2O6SClNa{[M+Na]+}612.1092, found 612.1092。

2 結(jié)果與討論

2. 1 合成

對Michael加成環(huán)化反應(yīng)的溶劑和催化劑進行了篩選，結(jié)果見表1。由表1可知，強堿性化合物DBU作催化劑，有少量的副產(chǎn)物出現(xiàn),dr值和收率均有所降低。以二氯甲烷作溶劑，DABCO為堿，僅10 min即可反應(yīng)完全，收率達到80%，dr值達到3/1。對底物進行擴展發(fā)現(xiàn)目標化合物收率較高(70%～87%)，dr值為2/1～4/1。

表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

2.2 化合物3f的單晶制備

在無水乙醇中培養(yǎng)了化合物3f(CCDC: 1985757)的單晶。圖1 為化合物3f的單晶結(jié)構(gòu)圖。由圖1可知，3f屬monoclinic晶系，P21空間群，晶胞參數(shù)a=11.1320(7) ?，b=10.4852(5) ?，c=12.7731(8) ?，α=90°，β=109.738(7)°，γ=90°。

圖 1 化合物3f的單晶結(jié)構(gòu)

2.3 反應(yīng)機理

推測該反應(yīng)的機理如Scheme 2所示：首先，色酮3-羥甲基(1)在有機堿DMAP與(Boc)2O的作用下，生成3-OBoc甲基色原酮；3-OBoc甲基色原酮與叔丁醇氧負離子發(fā)生Michael加成反應(yīng)，生成中間體A；A與3-異硫氰酸酯氧化吲哚(2)發(fā)生Michael加成環(huán)化反應(yīng)得到目標產(chǎn)物(3)。

Scheme 2

合成了11個新型的雙螺環(huán)吡咯酮氧化吲哚并二氫色原酮類化合物3a～3k,并確定了化合物3f的相對構(gòu)型。該類化合物包含螺環(huán)吡咯酮氧化吲哚骨架和螺環(huán)二氫色原酮骨架，含有連續(xù)4個立體中心，包括兩個螺環(huán)季碳中心。