李澤，趙慶春

（1.遼寧省金秋醫(yī)院藥劑科，遼寧 沈陽 110016；2.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院藥劑科，遼寧 沈陽 110840）

隨著社會(huì)的發(fā)展和人口老齡化的進(jìn)程，血栓栓塞性疾病的發(fā)病率逐年增加，現(xiàn)已占據(jù)全球疾病總死亡率的首位。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球每年有1 500 萬人死于血栓栓塞性疾病，我國每年的發(fā)病人數(shù)有1 000 萬，病死人數(shù)有100 萬，血栓栓塞性疾病致殘率也很高[1]。據(jù)美國疾病控制中心（centers for disease control and prevention，CDC） 估 計(jì)，美國每年有將近90 萬人受靜脈血栓的困擾[2]。自20世紀(jì)30年代肝素被作為首個(gè)抗凝藥物上世以來，抗凝藥物的發(fā)展經(jīng)歷了近百年的歷程。抗凝藥物在臨床使用過程中，受藥物安全性、適應(yīng)證、劑型以及患者個(gè)體差異等因素影響，其療效及安全性千差萬別。個(gè)體化用藥，就是藥物治療“因人而異”“量體裁衣”，在充分考慮每個(gè)患者的遺傳因素、性別、年齡、體質(zhì)量、生理病理特征以及合并用藥等綜合情況的基礎(chǔ)上制定安全、合理、有效、經(jīng)濟(jì)的藥物治療方案。因此，在抗凝藥物的臨床使用過程中，醫(yī)師和藥師應(yīng)當(dāng)充分結(jié)合抗凝藥物的特點(diǎn)，對(duì)不同的個(gè)體制定科學(xué)合理的個(gè)體化藥物治療方案，從而實(shí)現(xiàn)用藥者健康利益最大化，藥源性損害與成本最小化。本文結(jié)合不同抗凝藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)，分析與探討其臨床應(yīng)用價(jià)值，以期為患者制定適宜的個(gè)體化用藥方案，使抗凝藥物在發(fā)揮最佳療效的同時(shí)，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

1 血栓栓塞性疾病與常用抗凝藥物

目前，很多疾病治療過程中均需要同步進(jìn)行抗凝預(yù)防及治療，如深靜脈血栓（deep vein thrombus，DVT）、肺栓塞（pulmonary embolism，PE）、房顫（atrial fibrillation，AF）、心臟瓣膜置換術(shù)、冠心?。╟oronary heart disease，CHD）、骨科大手術(shù)、腦卒中、腫瘤等均會(huì)伴發(fā)血液高凝狀態(tài)，規(guī)范的抗凝治療能明顯降低血栓栓塞事件的發(fā)生[3-4]。目前常用的抗凝藥物有口服劑型和非口服劑型，口服制劑包括維生素K 拮抗劑（代表藥物華法林）、新型口服抗凝藥物（new oral anticoagulants，NOACs）；非口服劑型包括肝素類、磺達(dá)肝癸鈉、阿加曲班、比伐蘆定等。然而，由于抗凝藥物的作用特點(diǎn)、療效與安全性不同，抗凝藥物價(jià)格相差較大，患者對(duì)合理用藥知識(shí)了解不夠、用藥依從性差、抗凝治療達(dá)標(biāo)率低，導(dǎo)致藥品不良反應(yīng)發(fā)生率也很高。來自國際急癥內(nèi)科住院患者靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）調(diào)查研究結(jié)果顯示，住院的VTE 高?；颊咧杏?0% ～ 80%進(jìn)行了VTE 預(yù)防[5]；而我國內(nèi)科住院患者中約有50%存在2 種以上的危險(xiǎn)因素，但真正接受VTE 預(yù)防血栓者僅為13.0% ～ 20.2%[6]。

2 常見抗凝藥物的個(gè)體化用藥

2.1 口服類抗凝藥物

2.1.1 華法林

華法林為一種雙香豆素類口服抗凝藥，自1951年上市至今已有近70年的歷史，是目前臨床上應(yīng)用最多、研究證據(jù)最充分的口服抗凝藥。因其具有療效確切、作用時(shí)間長、服用方便及價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于預(yù)防和治療DVT、PE、心臟瓣膜置換術(shù)及AF 導(dǎo)致的血栓形成，降低心肌梗死復(fù)發(fā)及心肌梗死后血栓栓塞死亡的風(fēng)險(xiǎn)等[7-8]。華法林在心臟瓣膜病、人工瓣膜置換術(shù)后抗栓等領(lǐng)域積累了大量的臨床證據(jù)，具有不可替代的地位[9-10]。但由于華法林治療窗窄，其療效及安全性易受多種環(huán)境因素和患者自身情況的影響，合用的藥物、飲食、疾病狀態(tài)、遺傳等均可干擾華法林的藥效，用藥過程患者還需頻繁接受監(jiān)測。因此，為避免或減少因患者個(gè)體差異或客觀因素影響華法林的療效及安全性，在使用該藥過程中，需考慮下列因素。

2.1.1.1 遺傳因素與人種差異的影響CYP2C9和VKORC1基因變異可導(dǎo)致40%患者使用維持劑量華法林時(shí)存在個(gè)體差異。CYP2C9和VKORC1基因某些位點(diǎn)的多態(tài)性可導(dǎo)致部分患者對(duì)華法林的需求量減少。例如，CYP2C9變異使相應(yīng)酶的功能降低，攜帶CYP2C9*2或CYP2C9*3的個(gè)體需要較低劑量的華法林；VKORC1變異是位于VKORC1啟動(dòng)子區(qū)域的非編碼變異（VKORC1-1639G ＞ A，rs9923231），-1639G 等位基因破壞了一個(gè)轉(zhuǎn)錄結(jié)合位點(diǎn)（E-box），導(dǎo)致啟動(dòng)子活性增加，因此，攜帶G 等位基因的個(gè)體比攜帶A 等位基因的個(gè)體需要更高劑量的華法林[11]。此外，與西方人相比，亞洲人華法林肝臟代謝酶存在較大差異，中國人的有效華法林平均劑量低于西方人，推薦劑量為1 ～ 3 mg，而西方人則為10 mg。另有研究顯示，由于華法林和肝臟受體的親和力不同，先天性華法林抵抗的患者需要比常規(guī)劑量高出5 ～ 20 倍的用藥劑量才能達(dá)到抗凝療效[12]。

2.1.1.2 化學(xué)結(jié)構(gòu)的影響華法林是2 種不同活性的R和S型消旋異構(gòu)體的混合物，二者經(jīng)不同細(xì)胞色素酶代謝（S構(gòu)型主要經(jīng)CYP2C9 代謝，R構(gòu)型主要經(jīng)CYP1A2 代謝），合并使用的食物和藥物由于對(duì)細(xì)胞色素酶作用不同，對(duì)華法林的療效及安全性存在不同程度的影響。例如，非瓣膜性房顫（nonvalvular atrial fibrillation，NVAF）患者需使用胺碘酮控制心率及心律，同時(shí)合并使用華法林抗凝，由于胺碘酮及其活性代謝產(chǎn)物——脫乙基胺碘酮可抑制CYP2C9 和CYP1A2 活性，使S與R構(gòu)型華法林的代謝均受到抑制，尤其是抑制S構(gòu)型華法林代謝，導(dǎo)致血液中藥物濃度增高，出血風(fēng)險(xiǎn)增加，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）升高。因此，聯(lián)合用藥前應(yīng)充分分析可能存在的藥物相互作用，酌情調(diào)整患者用藥劑量，如果INR 連續(xù)測得結(jié)果位于目標(biāo)范圍之外，需調(diào)整劑量，升高或降低原劑量的5% ～ 20%，調(diào)整劑量后繼續(xù)監(jiān)測INR，除非特殊說明，華法林的強(qiáng)度均為INR 目標(biāo)范圍2.0 ～ 3.0[13]。

2.1.1.3 藥物藥動(dòng)學(xué)與患者病理生理特點(diǎn)由于華法林血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)97%以上，透析對(duì)該藥作用影響不明顯，而一些血漿蛋白結(jié)合率高的藥物對(duì)華法林的療效影響較大，如萬古霉素、磺胺類、非甾體抗炎藥等；此外，患者的疾病狀態(tài)也會(huì)改變?nèi)A法林的藥動(dòng)學(xué)。例如，感染性心內(nèi)膜炎患者換瓣術(shù)后需使用萬古霉素抗感染治療，同時(shí)使用華法林抗凝，兩藥合用的現(xiàn)象非常普遍。然而萬古霉素可使華法林的作用增強(qiáng)約0.5 倍，二者合用會(huì)影響凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT），增加出血風(fēng)險(xiǎn)。因此，若患者合并使用兩藥，應(yīng)注意減少華法林用量，以防出血。

2.1.1.4 藥物過量華法林使用過量將會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉以及不同程度的出血等癥狀，此藥過量可使用維生素K1拮抗，若出現(xiàn)出血并發(fā)癥，給予靜脈注射、肌內(nèi)注射或皮下注射維生素K15 ～ 10 mg，還可給予凝血因子濃縮液或新鮮冰凍血漿以逆轉(zhuǎn)華法林作用。維生素K1價(jià)格低廉，且易獲取，但如果需繼續(xù)口服抗凝藥，應(yīng)避免維生素K1用量超過10 mg，否則患者對(duì)華法林的抵抗作用將可達(dá)2 周。

綜上所述，在使用華法林過程中需檢測患者CYP2C9和VKORC1基因型，還應(yīng)密切檢測INR，分析食物、藥物、各種疾病狀態(tài)對(duì)華法林存在的影響[12]，適時(shí)調(diào)整用藥劑量，確定最佳的用藥療程，定期隨訪患者并對(duì)患者實(shí)施用藥教育，制定完善的個(gè)體化用藥方案，從而提高患者的療效、用藥依從性和安全性。

2.1.2 新型口服抗凝藥物

NOACs 是非維生素K1拮抗劑類口服抗凝藥，包括Ⅹa因子抑制劑（利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、貝曲沙班）和直接凝血酶抑制劑（達(dá)比加群酯），2類藥物克服了傳統(tǒng)口服抗凝藥物出血風(fēng)險(xiǎn)大等缺點(diǎn)，且起效快、半衰期短、不需常規(guī)監(jiān)測凝血指標(biāo)，較少受到食物和藥物影響，患者用藥依從性好[14]。

2.1.2.1 Ⅹa 因子抑制劑利伐沙班獲批適應(yīng)證較多，主要應(yīng)用于NVAF、PE、下肢DVT、擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)及華法林無法耐受等。Ⅹa 因子為內(nèi)源性和外源性2 條凝血途徑開始共同起作用的凝血因子，每分子Ⅹa 因子活化產(chǎn)生大約1 000 分子凝血酶，因此，抑制Ⅹa 因子比滅活凝血酶具有更強(qiáng)地抑制纖維蛋白形成的作用。利伐沙班可減少凝血酶生成，但不影響已生成的凝血酶活性，對(duì)生理性止血功能影響小。該藥生物利用度達(dá)80%以上，單次用藥劑量為15 或20 mg 時(shí)，應(yīng)與食物同服，幾乎完全被吸收，該藥適應(yīng)證多，但不同的用藥指征與腎功能差異患者的用量及療程不同。例如，對(duì)于NVAF 患者，肌酐清除率（creatinine clearance，CrCl） ＜15 mL · min-1的腎功能不全患者禁用此藥，而其余適應(yīng)證合并腎功能不全的患者（CrCl ＜ 30 mL · min-1）則不可使用利伐沙班。因此，應(yīng)根據(jù)患者的用藥目的制定合適的用法、用量及給藥療程。雖然利伐沙班在使用期間無需常規(guī)監(jiān)測凝血指標(biāo)，但對(duì)于一些高栓塞或出血風(fēng)險(xiǎn)較高患者，抗Ⅹa 因子活性可評(píng)估利伐沙班的抗凝作用和出血風(fēng)險(xiǎn)。若上述指標(biāo)無法測定時(shí)，還可通過敏感性試劑測定PT 來評(píng)估其有效性及安全性，若PT 延長超過2 倍時(shí)往往提示出血風(fēng)險(xiǎn)增加。

阿哌沙班在國外的批準(zhǔn)適應(yīng)證同利伐沙班，但在國內(nèi)僅獲批用于髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)擇期置換術(shù)、預(yù)防靜脈血栓栓塞事件。區(qū)別于利伐沙班中、高劑量用藥時(shí)應(yīng)餐時(shí)或餐后用藥，阿哌沙班用藥不受進(jìn)餐影響。阿哌沙班在應(yīng)用時(shí)仍需根據(jù)適應(yīng)證的不同，結(jié)合患者腎功能及體質(zhì)量、年齡等因素確定適宜的給藥劑量及用藥療程。肝功能Child-Pugh 評(píng)分C 級(jí)者禁用阿哌沙班；CrCl＜ 15 mL · min-1、透析患者不推薦使用阿哌沙班。一項(xiàng)關(guān)于AF 患者急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）后抗栓治療研究顯示，同樣用藥6個(gè)月，接受阿哌沙班治療組大出血或臨床相關(guān)非大出血的發(fā)生率為10.5%，接受華法林治療組為14.7%，接受阿司匹林治療組為16.1%，接受安慰劑治療組為9.0%；接受阿哌沙班治療組死亡或住院治療的發(fā)生率低于接受華法林治療組（23.5%vs27.4%），但缺血事件發(fā)生率相似，該研究認(rèn)為AF患者ACS 或PCI 后使用阿哌沙班抗栓效果優(yōu)于使用華法林或阿司匹林方案[15]。

依度沙班用于伴有一個(gè)或多個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素[如充血性心力衰竭、高血壓、年齡75 歲、糖尿病、既往卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）病史]的NVAF 成人患者，預(yù)防卒中和體循環(huán)栓塞，亦可用于治療成人DVT 和PE，以及預(yù)防成人DVT 和PE 復(fù)發(fā)。對(duì)于腎功能不全，CrCl＜ 15 mL · min-1或透析患者不推薦使用依度沙班。相關(guān)指南推薦[16]：無論是否患癌癥的腿部DVT或PE 患者，首次腸外抗凝治療之后均要服用達(dá)比加群或依度沙班，而不能服用利伐沙班和阿哌沙班，首次腸外抗凝治療應(yīng)與維生素K1拮抗劑治療重疊。部分研究顯示，依度沙班在某些適應(yīng)證上的療效及安全性不劣于傳統(tǒng)抗凝藥物華法林及達(dá)肝素。一項(xiàng)關(guān)于比較依度沙班與維生素K 拮抗劑抗血栓方案用于PCI 后AF 患者的Ⅲb 期試驗(yàn)中，受試者按1 : 1的比例隨機(jī)分入依度沙班組（依度沙班+P2Y12受體抑制劑）或維生素K 拮抗劑（VKA）組（VKA+P2Y12受體抑制劑+阿司匹林），治療時(shí)間12個(gè)月，結(jié)果顯示，依度沙班組大出血或臨床相關(guān)非大出血的發(fā)生率為17%，VKA 組大出血或臨床相關(guān)非大出血的發(fā)生率為20%，提示依度沙班抗血栓方案用于已接受PCI 治療的AF 患者在出血安全性方面非劣于VKA 方案，且缺血事件無顯著差異[17]。另一項(xiàng)關(guān)于依度沙班用于治療癌癥相關(guān)靜脈血栓栓塞臨床試驗(yàn)中，受試者隨機(jī)分入依度沙班組（接受5 d 低分子肝素治療后，口服依度沙班，一次60 mg，一日1次）或達(dá)肝素組（皮下注射，一次200 U · kg-1，一日1 次，1個(gè)月后減量至一次150 U · kg-1，一日1 次），用藥6 ～ 12個(gè)月，結(jié)果顯示：依度沙班組靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)率為7.9%，達(dá)肝素組為11.3%；依度沙班組大出血發(fā)生率為6.9%，達(dá)肝素組為4.0%；提示依度沙班用于癌癥相關(guān)VTE 效果不劣于達(dá)肝素[18]。

貝曲沙班由美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2017年批準(zhǔn)上市，但目前未在國內(nèi)上市。FDA批準(zhǔn)貝曲沙班用于因中至重度活動(dòng)受限而有血栓栓塞并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)或伴有其他VTE 風(fēng)險(xiǎn)因素的患者預(yù)防VTE。常規(guī)應(yīng)用此藥時(shí)首劑量需加倍；對(duì)于CrCl 為15 ～ 30 mL · min-1的腎功能不全者應(yīng)減量用藥，CrCl ＜ 15 mL · min-1者禁用此藥，血液透析是否可有效清除本藥尚不明確；肝功能損害者不推薦使用本藥。不同于阿哌沙班及依度沙班，該藥應(yīng)與食物同服。

綜上所述，同樣為Ⅹa 因子抑制劑，利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班以及貝曲沙班的應(yīng)用指征、用法用量、對(duì)肝腎功能影響均不相同，應(yīng)結(jié)合患者病理生理特點(diǎn)及藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)為患者個(gè)體化選藥。

2.1.2.2 直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯為前體藥物，口服后經(jīng)非特異性酯酶轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物——達(dá)比加群，后者可特異性阻斷凝血酶（Ⅱa 因子）活性，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)終末階段的凝血過程。達(dá)比加群酯用于預(yù)防NVAF 患者的腦卒中和全身性栓塞、復(fù)發(fā)性DVT 和（或）PE；用于治療DVT 和（或）PE。由于該藥與血漿蛋白結(jié)合率為35%，可被透析清除，透析清除的藥物量與血流速度呈正比，在給予透析患者達(dá)比加群酯時(shí)，應(yīng)酌情加量，達(dá)比加群酯禁用于CrCl ＜ 30 mL · min-1的NVAF 患者。雖然達(dá)比加群酯的生物利用度僅為6% ～ 7%，但與食物同服可增加其生物利用度，因此，應(yīng)于餐時(shí)或餐后使用此藥。對(duì)于高出血或血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)患者，檢測校準(zhǔn)稀釋凝血酶時(shí)間（diluted thrombin time，dTT）、蝰蛇毒凝血時(shí)間（ecarin clotting time，ECT）是評(píng)估達(dá)比加群酯活性較可靠的指標(biāo)[19]。因多數(shù)醫(yī)院無法檢測上述指標(biāo)，可通過活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）檢測來判斷達(dá)比加群酯是否抗凝不足或抗凝過度（見表1）。

然而，為確?；颊邆€(gè)體化用藥，提升患者的用藥精準(zhǔn)性，臨床在選擇NOACs 時(shí)仍需考慮以下問題：NOACs 較傳統(tǒng)抗凝藥物價(jià)格昂貴，對(duì)于長期應(yīng)用抗凝藥物的患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重；盡管服用NOACs無需常規(guī)監(jiān)測凝血功能，但在疑似用藥過量、急診手術(shù)、發(fā)生嚴(yán)重出血事件、需要溶栓或可疑依從性差等特殊情況下，仍需根據(jù)檢測指標(biāo)調(diào)整用藥方案，而多數(shù)檢測指標(biāo)醫(yī)院無法開展，難以準(zhǔn)確制定NOACs個(gè)體化用藥方案[20]；目前有關(guān)兒童應(yīng)用NOACs 的安全性和有效性證據(jù)缺乏，尚不推薦兒童使用該類藥物，若兒童需使用抗凝藥物，可酌情考慮選擇華法林或普通肝素。另外，一旦NOACs 出現(xiàn)用藥過量，不易獲取拮抗劑。達(dá)比加群酯的拮抗劑——依達(dá)賽珠單抗雖已上市，但其價(jià)格昂貴，且目前該藥在臨床并未被廣泛應(yīng)用；Ⅹa 因子抑制劑的拮抗劑——andexanet alfa 目前未在國內(nèi)上市。

表1 新型口服抗凝藥物對(duì)比Table 1 Comparison of new oral anticoagulants

2.2 非口服抗凝藥物

2.2.1 肝素類

普通肝素（unfractioned heparin，UFH）含有長短不一的酸性黏多糖，是相對(duì)分子質(zhì)量為5 000 ～30 000 的混合物，具有帶強(qiáng)負(fù)電荷的理化特性，能干擾凝血過程的許多環(huán)節(jié)，在體內(nèi)外均有抗凝作用。UFH 是最早用于臨床的抗凝藥物，廣泛應(yīng)用于預(yù)防和治療各種VTE、彌漫性血管內(nèi)凝血等。但該藥藥效學(xué)活性無法預(yù)測，常出現(xiàn)各種出血以及肝素引起的血小板減少（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）[21]、骨質(zhì)疏松、嗜酸性粒細(xì)胞增多等不良反應(yīng)。此外，該藥還需根據(jù)不同的用藥目的、給藥途徑確定相應(yīng)的用藥劑量及給藥方法。雖然UFH 用藥限制較多，仍具備不可替代的優(yōu)勢，如UFH 的主要清除途徑為網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，靜脈給藥時(shí)藥物大部分經(jīng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)破壞，極少以原型經(jīng)尿排出，可用于任何時(shí)期腎功能不全的患者。

低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）臨床應(yīng)用普遍，種類繁多。其中，低分子肝素鈣、低分子肝素鈉這2 種藥物的相對(duì)分子質(zhì)量不同，抗Ⅹa/抗Ⅱa 活性比值不同，其作用特點(diǎn)亦有不同。例如，依諾肝素鈉（低分子肝素鈉）抗Ⅹa/抗Ⅱa 活性比值為3.6，而那屈肝素鈣（低分子肝素鈣）抗Ⅹa/抗Ⅱa 活性比值為3.2，后者對(duì)Ⅱa 因子的選擇性更強(qiáng)，對(duì)于接觸性血栓效果相對(duì)更優(yōu)；此外，低分子肝素鈣皮下注射后不減少細(xì)胞間毛細(xì)血管的鈣膠質(zhì)，也不改變血管通透性，基本上克服了低分子肝素鈉皮下注射易致出血的不良反應(yīng)。LMWH 是肝素經(jīng)過不同方法裂解生成的鹽，其相對(duì)分子質(zhì)量較UFH 小，對(duì)Ⅹa 因子的抑制程度高于UFH，較少引起HIT，對(duì)凝血功能的影響也較小，因此，無須像UFH 那樣嚴(yán)密監(jiān)測凝血功能及血小板水平，患者應(yīng)用LMWH 的安全性及依從性更優(yōu)于UFH。由于LMWH 皮下注射的生物利用度接近100%，且半衰期較UFH 長，此藥在臨床應(yīng)用主要以皮下注射為主，每日給藥1 次，適合于長程治療，使用簡便，易于操作，另外，由于LMWH 較UFH 同血漿蛋白和內(nèi)皮細(xì)胞非特異性結(jié)合減少，減少了嚴(yán)重出血、HIT 和骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，長程治療更安全。然而，不同于UFH 可用于任何時(shí)期的腎功能不全患者，LMWH 不建議用于嚴(yán)重腎功能不全[腎小球?yàn)V過率（eGFR） ＜ 15 mL · min-1· 1.73 m-2]患者（見表2）。

表2 普通肝素與低分子肝素對(duì)比Table 2 Differences between unfractioned heparin and low molecular weight heparin

綜上所述，肝素類藥物雖然在臨床應(yīng)用非常廣泛，但是LMWH 與UFH 一樣不能抑制已經(jīng)與血塊結(jié)合的凝血酶[22]，2 種藥物均可引起血小板減少和骨質(zhì)疏松；同時(shí)，肝素類藥物非口服用藥同樣給患者帶來了不便；嚴(yán)重肝功能不全者由于可能存在凝血因子缺乏情況，若使用此類藥物可能引起出血，應(yīng)謹(jǐn)慎使用；此外，二者在應(yīng)用時(shí)需根據(jù)患者的體質(zhì)量確定用藥劑量。因此，臨床在抗凝藥物的選擇、劑量的確定與不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估等方面需結(jié)合患者疾病與生理特點(diǎn)，確定合適的個(gè)體化用藥方案。

2.2.2 磺達(dá)肝癸鈉

磺達(dá)肝癸鈉是首個(gè)人工合成的Ⅹa 因子選擇性抑制劑，對(duì)凝血酶原無作用。區(qū)別于肝素類藥物，磺達(dá)肝癸鈉不能抑制血小板聚集，也不與血小板因子發(fā)生作用，臨床罕有HIT 的發(fā)生，此藥不被推薦在急診PCI 期間常規(guī)使用，被推薦作為不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死或PE 患者的抗凝治療[23-24]?；沁_(dá)肝癸鈉臨床上常用于皮下注射給藥，生物利用度可達(dá)100%；由于此藥主要以原型經(jīng)腎臟排泄，藥物半衰期長，每日給藥1 次即可，嚴(yán)重腎功能不全（CrCl ＜20 mL · min-1）或透析患者不推薦使用[23]?；沁_(dá)肝癸鈉不通過肝臟的P450 酶代謝，因此較少存在藥物間的相互作用。

2.2.3 比伐蘆定

比伐蘆定是一種Ⅱa 因子抑制劑，同時(shí)抑制了Ⅱa 因子的正反饋?zhàn)饔?，因此在接觸性凝血中的地位高于Ⅹa 因子抑制劑。比伐蘆定直接作用于凝血酶原，發(fā)揮特異、可逆的抗凝作用，靜脈給藥方式使得其對(duì)Ⅱa 因子的抑制作用強(qiáng)于達(dá)比加群，所以在一定程度上能夠抵制接觸性凝血途徑，是目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)比較豐富的直接凝血酶抑制劑。2009—2014年多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，雖然比伐蘆定使用率近年有所下降，但比伐蘆定較UFH 出血風(fēng)險(xiǎn)低[風(fēng)險(xiǎn)差異（RD）= -3.75%，P＜ 0.001]，但死亡率無顯著差異（RD = -0.10%，P= 0.280），安全性優(yōu)勢明確[25]。根據(jù)相關(guān)指南推薦[26-27]，比伐蘆定用于接受直接PCI、ACS 且伴有HIT 的患者，對(duì)于高齡（≥75 歲）、近期出血史、出血性腦卒中史、血小板水平偏低者，該藥仍具有重要臨床意義。因此，推薦高齡（≥75歲）ACS 患者急診或擇期PCI，因有出血高?；蚝喜IT 等風(fēng)險(xiǎn)者應(yīng)首選比伐蘆定；對(duì)于腎功能損傷患者，比伐蘆定需減量使用，并根據(jù)eGFR 調(diào)整劑量：重度腎功能不全患者，將原1.75 mg · kg-1· h-1用藥劑量減為1.0 mg · kg-1· h-1，若為透析患者，給藥劑量應(yīng)減至0.25 mg · kg-1· h-1。

2.2.4 阿加曲班

阿加曲班為靜脈應(yīng)用的Ⅱa 因子抑制劑，能直接進(jìn)入血栓內(nèi)部，對(duì)血栓中凝血酶抑制能力強(qiáng)于肝素類藥物，主要適用于急性期、HIT 及存在HIT 風(fēng)險(xiǎn)的慢性動(dòng)脈閉塞癥患者的四肢潰瘍、靜息痛及伴有冷感等癥狀患者[28]。對(duì)于出現(xiàn)HIT 伴血栓形成的患者，推薦應(yīng)用非肝素類抗凝藥，如阿加曲班和比伐蘆定。由于阿加曲班僅少量經(jīng)腎臟排出，腎功能不全患者無需調(diào)整用藥劑量，因此，合并腎功能不全的患者建議應(yīng)用阿加曲班，病情穩(wěn)定后（如血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至150×109個(gè)/L 以上）可轉(zhuǎn)為華法林或利伐沙班[29]。

3 結(jié)語與展望

鑒于血栓栓塞性疾病患病率不斷增加且嚴(yán)重影響患者預(yù)后，臨床醫(yī)師及藥師的抗凝意識(shí)應(yīng)逐漸增強(qiáng)。在長期抗凝治療過程中，考慮到華法林的應(yīng)用受諸多因素影響，患者依從性呈逐漸下降趨勢，NOACs 在各類血栓栓塞性疾病防治中的有效性及安全性證據(jù)更加確切，其在臨床中的應(yīng)用得到了越來越多的認(rèn)可，在應(yīng)用過程中，仍需對(duì)特殊人群的適應(yīng)證、用藥劑量及安全性加以關(guān)注。非口服類抗凝藥物由于其具有短程、高效、無需常規(guī)監(jiān)測出血風(fēng)險(xiǎn)、對(duì)血小板影響較小等優(yōu)勢，在臨床中也發(fā)揮了不可替代的作用。但由于目前我國參照的指南及臨床證據(jù)大多來源于歐美國家，針對(duì)我國患者的臨床試驗(yàn)及相關(guān)證據(jù)仍然欠缺。因此，在臨床實(shí)際工作中應(yīng)充分結(jié)合患者的疾病及自身特點(diǎn)，注重大規(guī)模、多中心的臨床試驗(yàn)，總結(jié)出更適合于我國患者的抗凝治療方案，從而進(jìn)一步提高患者用藥的有效性及安全性。