江振洲，袁子航，孫麗新，吳啟鵬，柴媛媛，李思佳，向婷，喻瓊娜，朱英，張陸勇，2*

（1.中國藥科大學(xué)江蘇省新藥篩選重點實驗室，江蘇 南京21009；2.廣東藥科大學(xué)新藥研發(fā)中心，廣東 廣州510006）

隨著我國經(jīng)濟的快速發(fā)展、生活方式的改變以及人口老齡化問題的不斷加劇，重大疾?。ㄈ缧哪X血管疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、精神障礙性疾病、感染性疾病、代謝類疾病等）的發(fā)病率呈上升態(tài)勢，防控任務(wù)艱巨。開展重大疾病的創(chuàng)新藥物的研發(fā)，進一步提高人民健康水平，是國民經(jīng)濟可持續(xù)發(fā)展、建設(shè)和諧社會的必然要求。尋找針對這些疾病的間接或直接治療靶點，是新藥開發(fā)前期的重要工作之一。

本文檢索了近2年中國學(xué)者在心腦血管疾病、自身免疫性疾病等重大疾病作用靶點研究方向發(fā)表的相關(guān)文獻，對已有成果進行總結(jié)分類綜述，為新藥研發(fā)以及新治療靶點的尋找提供參考和思路。

1 心血管疾病作用靶點

心血管疾病常見有高血壓、心力衰竭、冠心病、動脈粥樣硬化等。隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展，居民生活方式的變化，心血管病患病率持續(xù)增加，已成為重大公共衛(wèi)生問題。據(jù)《中國心血管病報告2017》顯示，中國現(xiàn)患心血管病約2.9 億人，心血管病死亡率占居民死亡構(gòu)成40%以上，是中國居民的首位死亡原因。對心血管疾病的發(fā)病機制進行研究，明確其作用靶點，對于預(yù)防和治療不同類型心臟疾病有重大意義。

1.1 高血壓作用靶點

1.1.1 高血壓治療相關(guān)的miRNA 靶點

1.1.1.1 miR-34b研究表明，miR-34b 能夠通過抑制周期蛋白依賴性激酶6（cyclin-dependent kinase 6，CDK6）的表達來調(diào)控血管平滑肌的增殖。miR-34b與其靶點CDK6 之間存在負調(diào)控關(guān)系，可能為高血壓治療提供新的靶點[1]。

1.1.1.2 miR-34amiR-34a 在高血壓患者外周血中上調(diào)，過表達的miR-34a 可能通過靶向轉(zhuǎn)化生長因子β 誘導(dǎo)因子同源框2（transforming growth factor β-induced factor homeobox 2，TGIF2）促進血管內(nèi)皮損傷[2]。因此，miR-34a 可能是臨床診斷和治療原發(fā)性高血壓和血管損傷的潛在標(biāo)志物。

1.1.1.3 miR-142-3p研究表明，血小板來源的miR-142-3p 通過血小板微顆粒（platelet-drived microparticles，PMPs）傳遞到內(nèi)皮細胞（endothelial cells，ECs）中，可能調(diào)節(jié)靶基因B 淋巴細胞瘤-2 樣-1基因（B cell lymphoma 2-like 1，Bcl2l1），從而調(diào)節(jié)高血壓患者ECs 凋亡而表現(xiàn)出負調(diào)控功能[3]。

1.1.1.4 miR-16miR-16 作 為miR-15 家 族 中 的 一員，在血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells，VSMC）中高表達，且參與了血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）介導(dǎo)的VSMC 通路。Ang Ⅱ能夠下調(diào)miR-16 在VSMC 中的表達。慢病毒載體介導(dǎo)的miR-16 敲除促進了Ang Ⅱ誘導(dǎo)的細胞增殖與遷移。沉默miR-16 能夠增強Ang Ⅱ誘導(dǎo)的細胞周期相關(guān)基因表達，且促進Ang Ⅱ激活的細胞增殖通路細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular signal-regulated kinases 1 and 2，ERK1/2）和P38。研究證明，miR-16 通過參與Ang Ⅱ相關(guān)的多條信號通路可作為高血壓治療的潛在靶點[4]。

1.1.2 高血壓治療相關(guān)的蛋白與基因靶點

1.1.2.1 Rho 激酶Rho 激酶屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（AKT），是一種三磷酸鳥苷結(jié)合蛋白。Rho 激酶是一種通過血清反應(yīng)因子（serum response factor，SRF）/心肌蛋白信號來調(diào)節(jié)主動脈VSMC僵硬度的新介質(zhì)，為降低高血壓患者主動脈硬化提供了治療靶點[5]。

1.1.2.2 T-細胞鹽皮質(zhì)激素受體T 細胞鹽皮質(zhì)激素受體（mineralocorticoid receptor，MR）可能與活化T 細胞的核因子1（nuclear factor of activated T-cells 1，NFAT1）和激活蛋白-1 相互作用來調(diào)控干擾素-γ（interferon-gamma，IFN-γ）的分泌，并調(diào)節(jié)靶器官損傷最終調(diào)節(jié)血壓[6]。提示，靶向調(diào)控T-細胞MR水平可能是治療高血壓的一種有效的方法。

1.1.2.3 補體成分3a 受體和補體成分5a 受體炎癥和免疫在高血壓的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。補體激活介導(dǎo)的天然免疫反應(yīng)參與高血壓和靶器官損傷的調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，補體成分3a 受體（complement component 3a receptor，C3aR）和補體成分5a 受體（complement component 5a receptor，C5aR） 介 導(dǎo)的調(diào)節(jié)性T 細胞（regulatory T cells，Tregs）可預(yù)防Ang Ⅱ誘導(dǎo)的高血壓和靶器官損傷[7]。在Tregs 中特異性靶向C3aR 和C5aR 并改變Tregs 的功能可能是一種高血壓治療的新方法。

1.2 心律失常作用靶點

1.2.1 心律失常治療相關(guān)的miRNA 靶點

1.2.1.1 miR-3144-5p研究報道，人心肌細胞（human cardiac myocytes，HCM）中miR-3144-5p 表達水平較低，用miR-3144-5p 模擬物進行細胞轉(zhuǎn)染后轉(zhuǎn)錄組測序并進行生物信息學(xué)分析。結(jié)果表明， miR-3144-5p 通過調(diào)控ISL LIM 同源框蛋白1 基因（ISL LIM homeobox 1，Isl1）、神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1 基因（neuregulin 1，Nrg1）、C-C 基序趨化因子配體21基因（C-C motif chemokine ligand 21，Ccl21）和v-Myc禽類細胞瘤病毒致癌基因神經(jīng)母細胞瘤衍生同源物基 因（v-Myc acian myelocytomatosis viral oncogene neuroblastoma-drived homolog，Mycn）和miRNA 轉(zhuǎn)錄因子（transciption factor，TF）在HCM 中發(fā)揮作用[8]。因而，miR-3144-5p 可能成為心律失常治療的潛在靶點。

1.2.1.2 miR-1231miR-1231 在心肌梗死后的人及大鼠的心臟中表達上升，此外miR-1231 能夠通過抑制缺血性心臟電壓依賴性鈣通道亞基α2 -δ2（voltage-dependent calcium channel subunit α2 -δ2，CACNA2D2）加劇心律失常；抑制miR-1231 的表達能夠改善心肌梗死大鼠的心律失常，相反，過表達miR-1231 會導(dǎo)致心律失常[9]。因而，miR-1231可能成為心律失常治療的潛在靶點。

1.2.2 心律失常治療相關(guān)的蛋白與基因靶點

1.2.2.1 絲裂原活化激酶激酶-7絲裂原活化激酶激酶-7（mitogen-activated kinase kinase-7，MKK-7）缺乏將降低組蛋白去乙?；?2 磷酸化，使細絲蛋白-A在細胞核中積累，與Krüppel 樣因子4（Krüppel-like factor-4，KLF4）形成復(fù)合物。這種復(fù)合物導(dǎo)致多個關(guān)鍵鉀通道基因（Kv4.2、KChIP2、Kv1.5、Egr1和Kir6.2）啟動子區(qū)域的KLF4 解離，并降低它們的轉(zhuǎn)錄水平，隨后的復(fù)極延遲導(dǎo)致室性心律失常。在治療方面，靶向KLF4/組蛋白去乙?；?2/細絲蛋白-A 與組蛋白去乙?；?2 抑制劑丙戊酸的復(fù)合物的抑制作用可以恢復(fù)K+通道的表達，并且緩解病理心臟重塑的室性心律失常。因而，MKK-7 可能成為心律失常治療的潛在靶點[10]。

1.2.2.2 成纖維細胞生長因子13細胞內(nèi)成纖維細胞生長因子（intracellular fibroblast growth factors，iFGFs），也稱為成纖維細胞生長因子同源因子（fibroblast growth factor homologous factors，F(xiàn)HFs），是成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factors，F(xiàn)GFs）亞家族，包含4個成員即FGF11、FGF12、FGF13 和FGF14。iFGF 能夠直接與心臟電壓門控Na+通道結(jié)合，并調(diào)節(jié)其功能。研究表明，F(xiàn)GF13 是關(guān)鍵的Na+心臟通道調(diào)節(jié)劑，并且Fgf13敲除小鼠在Na+通道阻滯的情況下能夠增加心律失常易感性[11]。因而，F(xiàn)GF13 可能成為心律失常治療的潛在靶點。

1.3 心力衰竭作用靶點

1.3.1 心力衰竭治療相關(guān)的miRNA 靶點

高血壓性心肌肥厚和心功能衰退是早期心力衰竭的主要特征。病理性心臟病條件下心肌細胞死亡是心衰和機體死亡的主要原因。研究發(fā)現(xiàn)，在Ang Ⅱ刺激下的心室肌細胞中，p53 激活導(dǎo)致miR-18 在體內(nèi)和體外的下調(diào)，從而觸發(fā)熱休克蛋白2（heat shock factor 2，HSF2）的表達以及胰島素樣生長因子Ⅱ型受體（insulin-like growth factor typeⅡreceptor，IGF-ⅡR）誘導(dǎo)心肌細胞肥大的激活。研究結(jié)果表明，p53-miR-18-HSF2-IGF-IIR 通路是體內(nèi)外心肌細胞肥大的關(guān)鍵調(diào)控通路，提示miR-18 可作為控制心功能和減輕高血壓性心力衰竭的治療靶點[12]。

1.3.2 心力衰竭治療相關(guān)的LncRNA 靶點

1.3.2.1 心肌細胞再生相關(guān)LncRNA研究發(fā)現(xiàn)，心肌細胞再生相關(guān)LncRNA（cardiomyocyte regenetationrelated LncRNA，CRRL）的丟失，可減輕成年大鼠心肌梗死后的重塑并保護心肌功能。CRRL基因敲除在體內(nèi)和體外均能促進新生大鼠心肌細胞的增殖。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)CRRL 作為一種競爭性內(nèi)源性RNA（competing endogenous RNA，ceRNA） 能夠直接與miR-199a-3p 結(jié)合，從而增加心肌細胞增殖負調(diào)控因子miR-199a-3p 的靶基因Hopx的表達。因此，CRRL 通過直接與miR-199a-3p 結(jié)合抑制心肌細胞再生，表明CRRL 的丟失有利于心肌再生，CRRL 可能是心力衰竭的一種新的潛在治療靶點[13]。

1.3.2.2 內(nèi)源性心臟再生相關(guān)調(diào)節(jié)因子內(nèi)源性心臟再生相關(guān)調(diào)節(jié)因子（endogenous cardiac regenerationassociated regulator，ECRAR）是一種在胎兒體內(nèi)表達上調(diào)的LncRNA，其可促進出生后第7 天和成年大鼠心肌細胞的DNA 合成、有絲分裂和胞質(zhì)分裂。ECRAR 的過表達能夠促進心肌再生，促進心肌梗死后心臟功能的恢復(fù)。此外，ECRAR 能夠直接結(jié)合并促進ERK1/2 的磷酸化，導(dǎo)致其下游靶點細胞周期蛋白D1 和細胞周期蛋白E1 的激活，進而激活E2F轉(zhuǎn) 錄 因 子1（E2F transcription factor 1，E2F1）。E2F1-ECRAR-ERK1/2 信號傳導(dǎo)形成一個正反饋環(huán)來驅(qū)動細胞周期的進展，從而促進心肌細胞增殖。這些發(fā)現(xiàn)表明ECRAR 可能是治療心力衰竭的一個重要靶點[14]。

1.3.3 心力衰竭治療相關(guān)的蛋白與基因靶點

1.3.3.1 去乙?；?6去乙?；?6（SIRT6）是NAD+依賴性Ⅲ類脫乙酰酶sirtuin 家族的成員，其在維持心血管穩(wěn)態(tài)中起重要作用。端粒縮短是與年齡相關(guān)的疾?。òㄐ呐K病）的風(fēng)險因素。在橫向主動脈縮窄（TAC）誘導(dǎo)的心力衰竭小鼠模型中，與假手術(shù)小鼠相比，TAC 小鼠中的SIRT6、端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）和端粒重復(fù)結(jié)合因子-1（telomere repeat binding factor-1，TRF-1）顯著下調(diào)。慢病毒載體介導(dǎo)的SIRT6 過表達可上調(diào)TERT 和TRF1，并增加TAC后小鼠的存活率。超聲心動圖和血流動力學(xué)測量以及組織學(xué)分析表明，SIRT6 過表達可減弱TAC 誘導(dǎo)的心臟功能障礙和減少TAC 誘導(dǎo)的心臟炎癥反應(yīng)，減少心臟纖維化和減小梗死面積。因此，SIRT6 可以通過調(diào)節(jié)端粒來保護心肌免受損傷，防止心力衰竭，是潛在的治療心力衰竭的藥物靶點[15]。

1.3.3.2 內(nèi)膜轉(zhuǎn)位酶50內(nèi)膜轉(zhuǎn)位酶50（translocase of inner membrane 50，TIM50）是線粒體內(nèi)膜轉(zhuǎn)位酶復(fù)合物中的一種。研究表明，TIM50 主要通過減少氧化應(yīng)激來減弱病理性心肌肥厚[16]。TIM50 可作為預(yù)防和治療心肌肥厚和心力衰竭的有效靶點。

1.3.3.3 轉(zhuǎn)錄激活因子3高血壓患者心肌重構(gòu)是心力衰竭的一個重要原因。轉(zhuǎn)錄激活因子3（activating transcription factor 3，ATF3）在小鼠高血壓心臟和人肥厚心臟中表達增加。研究表明，ATF3 在高血壓刺激的心臟成纖維細胞中表達上調(diào)，這能夠通過抑制絲裂原活化蛋白激酶激酶3（mitogen-activated protein kinase kinase 3，MAP2K3）表達以及p38-轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）信號通路來保護心臟。研究表明，正向調(diào)節(jié)心臟成纖維細胞ATF3 的表達能夠成為抗高血壓心肌重構(gòu)的新治療方向[17]。

1.3.3.4 ATP 酶抑制因子1線粒體ATP 合成酶催化氧化磷酸化的耦合。ATP 酶抑制因子1（ATPase inhibitory factor 1，IF1）是一種核編碼的ATP 合成酶相互作用蛋白，可選擇性抑制ATP 合成酶的水解活性，從而對缺血性心臟發(fā)揮保護作用。研究發(fā)現(xiàn)，在肥大的心臟中抑制IF1 不僅能夠防止細胞因線粒體過度去極化而死亡，還可以激活腺苷酸激活蛋白激酶（AMP-activated kinase，AMPK）信號增加自噬[18]。因此，抑制IF1 可作為治療病理性心肌肥厚和心力衰竭的潛在治療靶點。

1.3.3.5 EphrinB2心臟纖維化是左心室重構(gòu)常見的特征， 最終會導(dǎo)致心力衰竭。EphrinB2（erythropoietin-producing hepatoma interactor B2）是哺乳動物體內(nèi)普遍表達的一種重要的雙向信號分子，在血管生成中發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，EphrinB2 通過與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3） 和TGF-β/Smad3（mothers against decapentaplegic homolog 3）信號相互作用在心臟纖維化中發(fā)揮促纖維化的作用[19]。提示，EphrinB2 為纖維化疾病和心力衰竭提供了一個有希望的治療靶點。

1.4 冠心病與心肌梗死作用靶點

1.4.1 冠心病與心肌梗死治療相關(guān)的miRNA 靶點

1.4.1.1 miR-20a研究表明，miR-20a 的過表達降低了內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）、血栓素A2（thromboxane A2，TxA2）、AngⅡ、 同 源 性 磷酸酶張力蛋白（phosphatase and tensin homolog，PTEN）的表達水平，并增加了內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）、環(huán)前列素（prostacyclin，PGI2）和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的轉(zhuǎn)錄與翻譯水平。miR-20a 特異性結(jié)合PTEN 的3'UTR，通過激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/AKT 信號通路介導(dǎo)細胞存活和增殖[20]。因此，miR-20a 可能是冠心病治療的潛在靶點。

1.4.1.2 miR-574-5p研究表明，冠心病患者血清和VSMC 中miR-574-5p 表達升高，miR-574-5p 通過抑制Zdhhc14基因表達促進細胞增殖并抑制細胞凋亡，提示miR-574-5p 是一種與阻塞性冠心?。╟oronary artery disease，CAD）相關(guān)的因子[21]。因此，miR-574-5p 可能是冠心病治療的潛在靶點。

1.4.1.3 miR-21研究發(fā)現(xiàn)，miR-21 通過靶向Kelch重 復(fù)BTB 域 包 含 蛋 白7（kelch repeat and BTB domain containing 7，KBTBD7）與抑制p38 和核因子活化B 細胞κ 輕鏈增強子（nuclear factor kappalight-chain-enhancer of activated B cells，NF-κB）信號的激活，減輕心肌梗死后炎癥、心功能不全和不適應(yīng)性重塑，提示miR-21 可能是心肌梗死的一個新的潛在治療靶點[22]。

1.4.2 冠心病與心肌梗死治療相關(guān)的LncRNA 靶點

1.4.2.1 鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ型亞基δ 轉(zhuǎn)錄本1 相關(guān)LncRNA研究發(fā)現(xiàn)，在使用血小板生長 因 子（platelet-derived growth factor-BB，PDGFbb）或腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）治療冠狀動脈疾病的組織中，鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ型亞基δ 轉(zhuǎn)錄本1（calcium/calmodulin-dependent protein kinase type Ⅱ subunit delta-associated transcript 1，C2dat1）的表達水平高于正常動脈組織，而在增生的VSMC 中 C2dat1的表達水平上調(diào)。同時，研究還發(fā)現(xiàn)C2dat1 的過度表達促進了VSMC 的生長和增加細胞核抗原的表達，C2dat1 的異位表達增加了VSMC 的遷移。C2dat1 的恢復(fù)表達通過促進sirt1 的表達促進VSMC的增殖和遷移[23]。提示，LncRNA C2dat1 可能是促進冠心病VSMC 生長和遷移的潛在治療靶點。

1.4.3 冠心病與心肌梗死治療相關(guān)的蛋白與基因靶點

1.4.3.1 ADAMTS7ADAMTS7 是含Ⅰ型血小板結(jié)合蛋白基序去整合素金屬蛋白酶-7，研究表明其G 等位基因使CAD 的發(fā)生率降低16% ～ 19%，對于多血管、左前降支和近端CAD 有相似的效果，血管再生風(fēng)險降低23%，Adamts7基因位點的遺傳變異與幾種互補的CAD 表型有關(guān)，說明Adamts7在動脈粥樣硬化中的新作用[24]。因此，ADAMTS7 可能是冠心病治療的潛在靶點。

1.4.3.2 煙酰胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶研究表明，血清中的N1-甲基煙酰胺 （N1-methylnicotinamide，me-Nam）是煙酰胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶活性的指標(biāo)，冠心病患者血清me-Nam 明顯高于對照組。血清me-Nam 與超敏反應(yīng)C 蛋白正相關(guān)，與高密度脂蛋白負相關(guān)。多元Logistic 回歸分析表明，與血清me-Nam 低水平患者相比，血清me-Nam 高水平患者CAD 的風(fēng)險最高[25]。血清me-Nam與冠心病的存在和嚴(yán)重程度密切相關(guān)，因此，煙酰胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶可能是冠心病治療的潛在靶點。

1.4.3.3 轉(zhuǎn)化生長因子-β 受體Ⅲ研究證明，在H2O2刺激下，轉(zhuǎn)化生長因子-β 受體Ⅲ（transforming growth factor-β receptor Ⅲ，TGFβR3）在心肌細胞中的過表達導(dǎo)致細胞凋亡和p38信號通路激活增加，而敲低TGFβR3則效果相反。研究表明，TGFβR3通過p38 通路相關(guān)機制促進心肌細胞凋亡，TGFβR3缺失可減輕心肌梗死損傷[26]。因此，TGFβR3 可作為心肌梗死新的治療靶點。

1.4.3.4 前列腺素E3 受體研究發(fā)現(xiàn)，2個不同的單核細胞（monocyte，Mo）/巨噬細胞（macrophage，Mp）亞群（Ly6Clow和Ly6Chigh）參與了心肌梗死的心臟恢復(fù)過程；前列腺素（Prostaglandin，PG）E2參與了Mo/Mp 介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)；PGE2/前列腺素E3 受體（E-prostanoid 3 receptor，Ep3）通過激活Ly6ClowMo/Mp 促進心肌梗死后心臟愈合[27]。提示，Ep3受體激活可能是急性心肌梗死的一個治療方向。

1.4.3.5 IL-37白細胞介素（interleukin，IL）家族在免疫和炎癥反應(yīng)中起著重要作用。CAD 是慢性炎癥疾病。研究表明，IL-37基因（rs3811047）中的單核苷酸多態(tài)性與CAD 風(fēng)險相關(guān)。rs3811047 等位基因A 與IL-37mRNA 表達水平降低有顯著相關(guān)性，rs3811047 的小等位基因在2個獨立種群中與CAD風(fēng)險顯著相關(guān)[28]。因此，IL-37可能是冠心病治療的潛在靶點。

1.4.3.6 Tim-1 + B 細胞調(diào)節(jié)性B 細胞（regulatory B cells，Bregs）具有通過IL-10 維持外周免疫耐受和抑制病原性炎癥的基本功能。T 細胞免疫球蛋白黏蛋白分子-1（T-cell immunoglobulin and mucin domain 1，Tim-1）在Bregs 上表達，并且是識別IL-10 調(diào)節(jié)性B 細胞的標(biāo)志物之一。研究證明，CAD 患者的Tim-1+B 細胞上調(diào)IL-10 的能力受損，且CAD 患者的Tim-1+B 細胞不能抑制IFN-γ 分泌，并且僅能極少地增加單純CD4+CD45RO- T 細胞中的Foxp3 表達；冠心病患者動脈粥樣硬化病變中Tim-1+B 細胞的數(shù)量與IFN-γ 表達的T 細胞的數(shù)量呈負相關(guān)；表明CAD 患者在Bregs 中表現(xiàn)出炎性紊亂[29]。因此，Tim-1+B 細胞可能是冠心病治療的潛在靶點。

1.4.3.7 熱休克轉(zhuǎn)錄因子1心肌梗死后心肌肥厚是心力衰竭的獨立危險因素。心肌肥厚的消退已成為心肌梗死患者治療的一個有前途的策略。研究發(fā)現(xiàn)，熱休克轉(zhuǎn)錄因子1（heat-shock transcription factor 1，HSF1）是一種新的缺血誘導(dǎo)心肌肥大的抑制因子。HSF1 通過調(diào)節(jié)JAK2/STAT3 信號參與心肌梗死后病理性心肌肥厚，可能成為心肌梗死患者潛在的治療靶點[30]。

1.5 動脈粥樣硬化作用靶點

1.5.1 動脈粥樣硬化治療相關(guān)的miRNA 靶點

1.5.1.1 hsa-miR-148bVSMC 的異常增殖和遷移是動脈粥樣硬化的重要病理過程。研究發(fā)現(xiàn)，與hsamiR-148b 陰性對照組相比，hsa-miR-148b 轉(zhuǎn)染細胞中hsa-miR-148b 功能的恢復(fù)可顯著抑制VSMC 的增殖和遷移。研究還發(fā)現(xiàn)，在VSMC 中，熱休克蛋白90（heat shock protein 90，HSP90）是hsa-miR-148b的直接靶點，hsa-miR-148b 通過直接結(jié)合其3'-非翻譯區(qū)來抑制HSP90 的表達。動脈粥樣硬化患者斑塊中hsa-miR-148b 的表達與HSP90 mRNA 水平呈負相關(guān)。HSP90 的過表達能部分消除hsa-miR-148b 介導(dǎo)的對VSMC 的增殖和轉(zhuǎn)移的抑制作用。研究證實，VSMC 中的hsa-miR-148b 可靶向HSP90 并發(fā)揮抗增殖和遷移的功能，其可能成為動脈粥樣硬化的潛在治療靶點[31]。

1.5.1.2 miR-155血管對促動脈粥樣硬化因子的反應(yīng)是一個涉及ECs、巨噬細胞（macrophages, MAC）和平滑肌細胞（smooth muscle cells，SMC）的多因素過程。研究發(fā)現(xiàn)，miR-155 在KLF5 高表達的VSMC 中顯著表達和分泌。miR-155 能夠調(diào)節(jié)內(nèi)皮靶向緊密連接蛋白的表達，是內(nèi)皮屏障功能的有效調(diào)節(jié)因子。VSMC 來源的外泌體介導(dǎo)KLF5 誘導(dǎo)的miR-155 從SMC 轉(zhuǎn)移至ECs，繼而破壞緊密連接和內(nèi)皮屏障的完整性，導(dǎo)致內(nèi)皮通透性的增加以及動脈粥樣硬化的增強。此外，miR-155 在ECs 中過表達能夠在體內(nèi)外抑制ECs 的增殖/遷移和再內(nèi)皮化，從而增加血管內(nèi)皮通透性。阻斷外泌體介導(dǎo)的miR-155 在2 種細胞之間的轉(zhuǎn)移可作為動脈粥樣硬化的治療策略[32]。

1.5.1.3 miR-17-5p研究發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化患者外周血淋巴細胞（peripheral blood lymphocytes，PBLs）中miR-17-5p 水平高于對照組，而miR-17-5p 的預(yù)測靶點極低密度脂蛋白受體（very low density lipoprotein receptor，VLDLR）水平低于對照組。高膽固醇飲食ApoE-/-小鼠顯示出明顯的動脈粥樣硬化血管病變，經(jīng)miR-17-5p 拮抗治療后，這些病變情況得到了改善。此外，拮抗miR-17-5p 能夠部分恢復(fù)動脈粥樣硬化小鼠的VLDLR 水平。熒光素酶分析證實，VLDLR 是VSMC 中miR-17-5p 的直接靶點。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素 9（proprotein convertase subtilisin kexin 9，PCSK9）是一種分泌型蛋白酶，能夠結(jié)合并促進VLDLR 的降解，其在動脈粥樣硬化小鼠中的表達增強能夠被miR-17-5p 拮抗劑抑制。miR-17-5P 和VLDLR 之間存在相互作用，提示miR-17-5p 可能是動脈粥樣硬化的潛在治療靶點[33]。最近研究發(fā)現(xiàn)，miR-17-5p 下調(diào)可顯著降低炎癥細胞因子的產(chǎn)生，抑制脂質(zhì)積累和ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白A1（ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1）上調(diào)，激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）/肝X 受體α（liver X receptorα，LXRα）信號通路。此外，ABCA1 通過直接與miR-17-5p 的mRNA 的3'-非翻譯區(qū)（3'-UTR）結(jié)合而成為miR-17-5p 的靶點。研究表明，miR-17-5p 通過與ABCA1 相互作用而產(chǎn)生一種新的調(diào)節(jié)機制，這可能是動脈粥樣硬化治療的一個方向[34]。

1.5.1.4 miR-126研究發(fā)現(xiàn)，miR-126 在動脈粥樣硬化中發(fā)揮作用，在高脂飲食喂養(yǎng)的ApoE-/-小鼠中，高脂飲食通過上調(diào)半胱胺酸天冬氨酸蛋白酶-3（cysteineaspartate-specificproteinase，caspase 3）活性來降低miR-126 表達并誘導(dǎo)細胞凋亡；相比之下，給予高脂飲食喂養(yǎng)的ApoE-/-小鼠miR-126 模擬物，能夠減弱該模型下的內(nèi)皮通透性和細胞凋亡，且TGF-β 的下調(diào)可能參與了miR-126 作用的分子機制[35]。因此，miR-126 可能是治療動脈粥樣硬化的新的治療靶點。

1.5.1.5 miR-9miR-9 參與動脈粥樣硬化的炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，在所建體外模型中，miR-9 均能抑制IL-1β 和NOD 樣受體蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）炎癥小體激活。Janus 激酶1（Janus kinase 1，JAK1）和基質(zhì)金屬蛋白酶13（matrix metalloproteinase，MMP 13）為miR-9 的靶基因。在氧化型低密度脂蛋白（oxidizd low-density lipoprotein，ox-LDL）刺激的人源性巨噬細胞中，通過siRNA 敲除JAK1可阻斷STAT1 的磷酸化，并模擬miR-9 的作用。在同一模型中，JAK1敲除能夠阻斷核內(nèi)NF-κB p65 的磷酸化以及胞質(zhì)內(nèi)NF-κB IκBα 的磷酸化。研究表明，miR-9 可能通過JAK1/STAT1 信號通路抑制NOD 樣受體蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）炎癥小體的激活并減輕動脈粥樣硬化相關(guān)的炎癥。因此，miR-9 可作為動脈粥樣硬化的潛在治療靶點[36]。

1.5.1.6 miR-182巨噬細胞表達的脂蛋白脂酶（lipoprotein lipase，LPL）在促進動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。研究顯示，組蛋白脫乙酰酶9（histone deacetylase 9，HDAC9）是miR-182 的靶基因。miR-182 可能通過靶向HDAC9上調(diào)LPL 的表達，促進動脈粥樣硬化病變中脂質(zhì)的積累，增加促炎細胞因子的分泌，從而加速ApoE-/-小鼠的動脈粥樣硬化形成[37]。因此，miR-182 可能是動脈粥樣硬化的治療靶點。

1.5.1.7 miR-210研究發(fā)現(xiàn)，在高脂飲食小鼠和人動脈內(nèi)皮細胞（human aortic endothelial cells，HAECs）中miR-210 上調(diào)水平與3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1（3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1，PDK1）水平呈負相關(guān)；抑制miR-210 的表達能夠顯著降低HAECs 細胞凋亡；更進一步的研究顯示，PDK1 是miR-210 的靶點，PDK1 過表達能夠通過介導(dǎo)P13K/AKT/mTOR 通路逆轉(zhuǎn)miR-210的促凋亡作用[38]。研究提示，miR-210 通過調(diào)節(jié)ECs 凋亡在動脈粥樣硬化的進展中發(fā)揮作用，miR-210 可能是治療動脈粥樣硬化的潛在靶點。

1.5.1.8 miR-1185研究發(fā)現(xiàn)，miR-1185 能顯著促進ECs 凋亡，但不能促進VSMC 和巨噬細胞的凋亡。miR-1185 的靶點為紫外線輻射耐受相關(guān)基因（ultraviolet irradiation resistance-associated gene，Uvrag）和Krit1（krev interaction trapped gene 1），它們介導(dǎo)了miR-1185 誘導(dǎo)的ECs 凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，miR-1185 還與動脈硬化相關(guān)。miR-1185 在原代人臍靜脈內(nèi)皮細胞（primary human umbilical vein endothelial cells，pHUVEC）和人臍靜脈血管平滑肌細胞（HUVSMC）中誘導(dǎo)血管細胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1） 和E-選擇素表達水平顯著上升。VCAM-1 和E-選擇素介導(dǎo)了miR-1185 誘導(dǎo)的動脈硬化。miR-1185 能促進ECs 凋亡，可調(diào)節(jié)VCAM-1 和E-選擇素的表達，促進動脈硬化，可作為動脈粥樣硬化治療的新靶點[39-40]。

1.5.1.9 miR-98研究發(fā)現(xiàn)，miR-98 的表達減少可能與ApoE-/-小鼠主動脈中的凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體1（lectin-type oxidized LDL receptor 1，LOX1）表達、泡沫細胞形成和脂質(zhì)積累有關(guān)。血漿miR-98 水平可能是動脈粥樣硬化病變過程的生物標(biāo)志物，針對其表達的調(diào)節(jié)可能為動脈粥樣硬化的治療提供一種策略[41]。

1.5.1.10 miR-338-3p研究發(fā)現(xiàn)，miR-338-3p 通過靶向骨成形蛋白-激活素膜結(jié)合阻斷因子（bone morphogenetic protein-activator membrane-blocking factor，BAMBI）和激活TGF-β/Smad 通路促進ox-LDL 誘導(dǎo)的HUVEC 細胞損傷，為動脈粥樣硬化的治療提供新的靶點[42]。

1.5.1.11 miR-328ox-LDL 可 降 低HUVEC 中miR-328 的表達。研究發(fā)現(xiàn)，miR-328 的過度表達可顯著抑制HUVEC 凋亡，提高細胞存活率。miR-328的模擬物可以挽救ox-LDL 誘導(dǎo)的細胞炎癥和氧化應(yīng)激過程；相反，miR-328 的表達抑制會強烈促進ox-LDL 誘導(dǎo)的ECs 損傷。利用生物信息學(xué)分析，預(yù)測高遷移率族蛋白1（high-mobility group box-1，HMGB1）作為miR-328 的下游靶點。研究顯示，HMGB1 參與動脈粥樣硬化的形成；miR-328 通過靶向HMGB1 改善ox-LDL 誘導(dǎo)的動脈粥樣硬化ECs損傷，提示miR-328 可能是動脈粥樣硬化的潛在新靶點[43]。

1.5.1.12 miR-377研究發(fā)現(xiàn)，miR-377 可能通過靶向DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶1（DNA methyltransferase 1，DNMT1），上調(diào)糖基磷脂酰肌醇錨定高密度脂蛋白結(jié)合蛋白1（glycosylphosphatidylinositolanchored high-density lipoprotein binding protein 1，GPIHBP1）的表達，增加低密度脂蛋白與GPIHBP1的結(jié)合，并降低血漿三酰甘油水平，從而抑制ApoE-KO 小鼠動脈粥樣硬化，提示miR-377 有成為治療動脈粥樣硬化靶點的潛力[44]。

1.5.2 動脈粥樣硬化治療相關(guān)的LncRNA 靶點

研究發(fā)現(xiàn)，與正常健康者相比，動脈粥樣硬化患者LncRNA H19 的表達更高。LncRNA H19 在HUVEC 中過表達后，細胞增殖能力增強而凋亡能力抑制，且p38 和p65 的表達也有所升高[45]。提示，抑制LncRNA H19 在體內(nèi)的高表達，可作為動脈粥樣硬化的潛在治療策略。

1.5.3 動脈粥樣硬化治療相關(guān)的蛋白與基因靶點

1.5.3.1 腺苷酸激活蛋白激酶CC 趨化因子受體2（CC chemokine receptor 2，Ccr2） 調(diào) 節(jié) 炎 性Ly6Chigh單核細胞從骨髓象血液循環(huán)系統(tǒng)的遷移，這是動脈粥樣硬化過程中巨噬細胞積累的關(guān)鍵步驟。研究發(fā)現(xiàn)，在ApoE-/-缺乏小鼠中，AMPK 激活能夠通過抑制Ccr2 的表達來減少動脈粥樣硬化誘導(dǎo)的巨噬細胞的形成，從而防止Ccr2 介導(dǎo)的Ly6Chigh單核細胞從骨髓的遷移[46]。因此，AMPK 可能是動脈粥樣硬化治療的一個很有前景的靶點。

1.5.3.2 胃饑餓素胃饑餓素（ghrelin）是在1999年發(fā)現(xiàn)的胃內(nèi)產(chǎn)生的含28個氨基酸的多肽，存在于血管系統(tǒng)中。研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食ApoE-/-小鼠表現(xiàn)為動脈粥樣硬化病變和主動脈內(nèi)膜中層厚度（intimamedia thickness，IMT）增加，而胃饑餓素可以改善這些癥狀。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS）標(biāo)志物的蛋白表達在動脈粥樣硬化的主動脈中上調(diào)，而在胃饑餓素治療下可下調(diào)。胃饑餓素對動脈粥樣硬化和ERS 的有益作用能夠被ERS 誘導(dǎo)劑衣霉素阻斷。在大鼠主動脈ECs 中，氧化型低密度脂蛋白和衣霉素能夠觸發(fā)ERS，而用胃饑餓素預(yù)處理可抑制ERS。研究結(jié)果表明胃饑餓素能夠改善ERS 激活，可能是動脈粥樣硬化治療的新策略[47]。

1.5.3.3 Jmjd3含Jumonji 結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)（Jumonji domain-containing protein D3，Jmjd3） 是 組 蛋 白去甲基化酶家族的成員，在C 端包含一個可識別的保守的Jumonji C 域。研究發(fā)現(xiàn)，脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）能夠促進人血管ECs的Jmjd3 表達，增強Jmjd3 的核積累。LPS 能夠增強Jmjd3 的特征底物組蛋白H3 賴氨酸27 三甲基化（histone H3 lysine 27 trimethylation，H3K27me3）的去甲基化。LPS 誘導(dǎo)Jmjd3 和NF-κB 進入靶基因啟動子區(qū)，增加Jmjd3 與NF-κB 協(xié)同激活靶基因的表達。研究揭示了LPS 對NF-κB 通路的表觀遺傳調(diào)控，并確定了Jmjd3 能夠作為NF-κB 通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，Jmjd3 是與NF-κB 相關(guān)疾病包括動脈粥樣硬化的潛在治療靶點[48]。

1.5.3.4 CD137血管鈣化是動脈粥樣硬化的特征之一，被認為是心血管風(fēng)險的獨立預(yù)測因子。研究顯示，通過腹腔注射CD137 激動抗體激活CD137 信號通路可增加血管鈣化的面積；CD137 信號通路的激活同樣也增加了動脈粥樣硬化斑塊中骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（bone morphogenic protein 2，BMP2）和Runt 相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2（Runt-related transcription factor 2，Runx2）的表達；在體外，CD137 信號激活也使VSMC 鈣化惡化，而封閉CD137 信號能夠減緩CD137 激動劑誘導(dǎo)的VSMC 鈣化[49]。因此，CD137可作為動脈粥樣硬化預(yù)防和治療的全新靶點。

1.5.3.5 CD146研究發(fā)現(xiàn)，CD146 能夠在人和小鼠動脈粥樣硬化中的巨噬細胞上表達，并且能夠被ox-LDL 上調(diào)。CD146 通過在脂質(zhì)攝取過程中驅(qū)動清道夫受體CD36 的內(nèi)化，觸發(fā)巨噬細胞的活化。在ox-LDL 存在的情況下，巨噬細胞對趨化因子CCL19和CCL21 的遷移能力降低，而通過阻斷CD146 能夠恢復(fù)這種能力。在高脂飲食的ApoE-/-小鼠中，巨噬細胞CD146 的基因缺失或CD146 的抗體靶向均能導(dǎo)致載脂的巨噬細胞離開斑塊，從而有助于抑制斑塊的形成。研究提示，CD146是一種新的滯留信號，能夠捕獲動脈壁內(nèi)巨噬細胞，是動脈粥樣硬化治療中有前途的治療靶點[50]。

1.5.3.6 表皮生長因子受體表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）參與巨噬細胞的血管病理生理和氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，抑制EGFR 可防止氧化應(yīng)激、巨噬細胞浸潤、促炎細胞因子的誘導(dǎo)以及SMC 在病變部位的增殖。研究進一步發(fā)現(xiàn)，EGFR 通過Toll 樣受體4（Toll-like receptor，TLR4）激活，TLR4 或EGFR 通路的破壞將會導(dǎo)致炎癥活性的降低以及泡沫細胞形成的減少。這些研究提供了EGFR 在動脈粥樣硬化發(fā)病機制中其關(guān)鍵作用的證據(jù)，提示EGFR 可能成為預(yù)防動脈粥樣硬化發(fā)展的潛在靶點[51]。

1.5.3.7 血小板二磷酸腺苷受體亞基12血小板二磷酸腺苷受體亞基12（P2Y12）是在血小板上表達的受體，是噻吩并吡啶類抗血小板藥物的作用靶點。最近的研究表明，P2Y12能夠在血管壁中表達，在動脈粥樣硬化中發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，血管壁P2Y12受體能夠通過絲切蛋白去磷酸化來促進VSMC 的遷移，在動脈粥樣硬化的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，可作為動脈粥樣硬化的治療靶點[52]。

1.5.3.8 干擾素調(diào)節(jié)因子3干擾素調(diào)節(jié)因子3（interferon regulatory factor 3，IRF3）是誘導(dǎo)促炎細胞因子和ECs 增殖所必須的。研究顯示，IRF3 在冠心病患者和高脂血癥小鼠動脈粥樣硬化斑塊的ECs與巨噬細胞中具有中強度的免疫反應(yīng)作用。研究發(fā)現(xiàn)，IRF3-/-ApoE-/-小鼠在整個主動脈、主動脈竇和頭臂動脈中動脈粥樣硬化病變顯著減少。骨髓移植進一步研究表明，動脈粥樣硬化的改善可能主要是由于ECs 和巨噬細胞缺乏IRF3 所致。IRF3-/-ApoE-/-小鼠能夠增強動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性，減小壞死核尺寸，減少脂肪和巨噬細胞浸潤。ApoE-/-小鼠伴隨著膠原蛋白和SMC 含量的增加。此外，多重促炎因子在IRF3-/-ApoE-/-小鼠中顯著減少。IRF3 通過直接與細胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1）啟動子結(jié)合抑制VCAM-1 的分泌以及ICAM-1 的表達，從而抑制巨噬細胞浸潤。因此，IRF3 可能是動脈粥樣硬化發(fā)展的潛在治療靶點[53]。

1.5.3.9 apelin-13Apelin 是一種脂肪因子，為孤兒受體血管緊張素受體AT1 相關(guān)受體蛋白（putative receptor protein related to the angiotensin receptor AT1，APJ）的內(nèi)源性配體。雖然apelin/APJ 系統(tǒng)主要具有抗動脈粥樣硬化的活性，但其也可以促進動脈粥樣硬化的發(fā)展。Apelin-13 主要由脂肪組織分泌，是apelin 家族中最重要的成員。研究表明，apelin-13通過激活THP-1 巨噬細胞來源的泡沫細胞中APJ/PKCα/miR-361-5p 信號通路來下調(diào)LPL 的表達，從而抑制脂質(zhì)的積累和促炎性細胞因子的分泌[54]。因此，研究認為apelin-13 可能是動脈粥樣硬化治療的一個很有前景的靶點。

1.5.3.10 脂肪分化相關(guān)蛋白研究表明，脂肪分化相 關(guān) 蛋 白（adipose differentiation-related protein，ADRP）與泡沫細胞形成和動脈粥樣硬化進展有關(guān)。ADRP 蛋白的缺失可顯著抑制血小板衍生生長因 子（platelet-derived growth factor，PDGF）誘 導(dǎo)的VSMC 活性的增加，導(dǎo)致細胞周期阻滯并且降低增殖細胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）表達。敲除ADRP 能夠通過降低MMP 蛋白的表達和活性來抑制PDGF 誘導(dǎo)的VSMC 遷移。研究發(fā)現(xiàn)，敲除ADRP 能夠抑制與PDGF 相關(guān)的ERK 和AKT 信號通路。此外，小鼠體內(nèi)敲低ADRP 能夠抑制小鼠模型中新生內(nèi)膜的形成。因此，ADRP 是動脈粥樣硬化治療的潛在靶點[55]。

1.5.3.11 囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)運調(diào)節(jié)體動脈粥樣硬化是一種血管壁的慢性炎癥性疾病。囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)體（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）功能障礙可導(dǎo)致囊性纖維化患者的炎癥反應(yīng)。研究表明，CFTR 通過抑制NF-κB 和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）激活來預(yù)防炎癥和動脈粥樣硬化的發(fā)生，提示CFTR 可能為治療血管炎癥和動脈粥樣硬化疾病的發(fā)展提供的治療思路[56]。

1.5.3.12 β-干擾素Toll/1L-1R 結(jié)構(gòu)域銜接蛋白β-干擾素Toll/1L-1R 結(jié)構(gòu)域銜接蛋白（Toll/IL-1Rdomain-containing adaptor-inducing IFN-β，TRIF）是TLR-3 和TLR-4 介導(dǎo)的炎癥信號通路的重要銜接蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，TRIF 在ox-LDL 誘導(dǎo)的巨噬細胞炎癥反應(yīng)中起重要作用，并通過ERK1/2 調(diào)節(jié)BIC/miR-155 和下游SOCS1-STAT3-NF-κB 信號通路的表達[57]。因此，TRIF 可能是動脈粥樣硬化的一個新的治療靶點。

1.5.3.13 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)淋巴細胞活化分子家族成員7研究發(fā)現(xiàn)，頸動脈斑塊與完整組織相比、晚期斑塊與早期動脈粥樣硬化組織相比、不穩(wěn)定斑塊與穩(wěn)定斑塊相比，均為前者信號轉(zhuǎn)導(dǎo)淋巴細胞活化分子家族成員7（signaling lymphocytic activation molecule family member 7，SLAMF7）的表達明顯較后者高；斑塊源性巨噬細胞中SLAMF7 的缺失導(dǎo)致促炎細胞因子的分泌受到抑制，并抑制VSMC 的增殖[58]。提示，SLAMF7 可能成為頸動脈粥樣硬化潛在的治療與干預(yù)靶點。

2 腦血管病作用靶點

腦血管病是指腦血管破裂出血或血栓形成，引起的以腦部出血性或缺血性損傷癥狀為主要臨床表現(xiàn)的一組疾病。腦血管病死亡率高、致殘率高，嚴(yán)重危害人類生命和健康。

2.1 腦血管病治療相關(guān)的miRNA 靶點

2.1.1 miR-195

研究證明，在大鼠腦中動脈閉塞（middle cerebral artety occlusion，MCAO）模型和缺氧誘導(dǎo)的HUVEC 中，miR-195 顯著下調(diào)；同時，miR-195過表達抑制HUVEC 體外侵襲能力和成管能力，而miR-195 沉默增強了這些功能；此外，血管內(nèi)皮生長因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）為miR-195 的直接靶點，與miR-195 表達呈負相關(guān)；搶救實驗發(fā)現(xiàn)，VEGFA 的過表達可逆轉(zhuǎn)miR-195 過表達對HUVEC 侵襲能力和成管能力的抑制作用[59]。另有研究表明，miR-195 通過抑制CX3CR1 介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥，促進神經(jīng)元存活，對抗慢性腦缺血損傷[60]。因此，miR-195 可能是腦缺血治療的潛在靶點。

2.1.2 miR-9-5p

慢性腦灌注不足與癡呆的認知障礙有關(guān)，如阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）和血管疾?。╲ascular disease，VaD），這是老年人最常見的2 種神經(jīng)退行性疾病。miRNAs 是一種小的非編碼RNA，在許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的表觀遺傳調(diào)控中起重要作用。研究證明，VaD 患者血清及腦脊液中miR-9-5p 升高，血管閉塞手術(shù)大鼠海馬和皮質(zhì)區(qū)miR-9-5p 均升高；miR-9-5p 拮抗劑在Morris 水迷宮和抑制性規(guī)避降壓任務(wù)中均可減輕血管閉塞大鼠的記憶損傷[21]。因此，miR-9-5p 抑制可能是慢性腦灌注不足引起的記憶損害的潛在治療靶點。

2.2 腦血管病治療相關(guān)的蛋白與基因靶點

2.2.1 肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1

研究證明，在短暫的腦缺血損傷后，Krüppel 樣轉(zhuǎn)錄因子4（Krüppel-like family of transcription factor 4，KLF4）在大腦微血管內(nèi)皮細胞（microvascular endothelial cells，MECs）中顯著上調(diào)，在培養(yǎng)的B 細胞中顯著上調(diào)。原代人腦微血管內(nèi)皮細胞b.End3 細胞模型中，KLF4 shRNA 顯著增加糖氧剝奪（oxygen-glucose deprivation，OGD）誘導(dǎo)的caspase-3 活化，也增加了b.End3 細胞死亡。KLF4 shRNA 顯著增強了OGD 誘導(dǎo)的BCL-2 相互作用的細胞死亡介體（BCL-2-interacting mediator of cell death，Bim）BCL-2 相關(guān)X 蛋白（BCL-2 associate X protein，BAX）在mRNA 和蛋白水平上的表達，并加劇了OGD 誘導(dǎo)的E-選擇素（E-selectin）、單核細胞趨化因子（mono-cyte chemotactic protein，MCP-1）和IL-6 表達上調(diào)。肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1（metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）啟動子可能具有KLF4 結(jié)合位點，KLF4 表達增加了MALAT1 轉(zhuǎn)錄。從功能上講，敲除MALAT1表型可以發(fā)揮KLF4 shRNA 增強OGD 誘導(dǎo)細胞凋亡與OGD 誘導(dǎo)促凋亡因子和促炎性細胞因子上調(diào)的作用[61]。研究證明，缺氧/葡萄糖剝奪/再氧（oxygen and glucose deprivation/reoxygenation，OGD/R）后，MALAT1 的過表達增加了PI3K 的活性和AKT 磷酸化的激活，減少了細胞凋亡和caspase-3 的活性，并通過PI3K 抑制劑渥曼青霉素成功地消除了這些活性。相反，MALAT1的敲除降低了PI3K 活性和AKT 磷酸化的激活，增加了細胞凋亡和caspase-3 活性[62]。因此，MALAT1可能是腦卒中治療的潛在靶點。

2.2.2 葡萄糖-6-磷酸脫氫酶

研究證明，腦缺血/再灌注后，葡萄糖-6-磷酸 脫 氫 酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G6PD）mRNA 和蛋白水平升高。在小鼠體內(nèi)，慢病毒介導(dǎo)的G6PD 過表達會顯著降低缺血/再灌注損傷，而慢病毒介導(dǎo)的G6PD敲除則使缺血/再灌注損傷加重。體外培養(yǎng)的原代神經(jīng)元中G6PD 的過表達降低了OGD/R 條件下的神經(jīng)元損傷，而G6PD 的抑制則加重了損傷。G6PD 的過表達增加了煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（triphosphopyridine nucleotide，NADPH）的水平，降低了還原型谷胱甘肽（reduced form of glutathione，rGSH）的含量，改善了由活性氧類（reactive oxygen species，ROS）引起的大分子損傷；相反，抑制G6PD 在小鼠和原代神經(jīng)元中的表達會產(chǎn)生相反的效果。外源性NADPH 的補充可減輕G6PD敲低的不利影響，進一步證實了G6PD在缺血損傷中的有益作用。G6PD 通過增加戊糖磷酸鹽通路（pentose phosphate pathway，PPP）來保護缺血性腦損傷[63]。因此，G6PD 被認為可能是治療缺血性腦損傷的潛在靶點。

2.2.3 15-脂氧合酶/15-羥二十碳四烯酸

研究顯示， MCAO 以時間依賴性的方式上調(diào)15-脂氧合酶（15-lipoxygenase，15-LO）的表達，特別是在卒中后期。卒中后腦梗死面積減少，神經(jīng)功能障礙逐漸減弱，12/15-LO敲除小鼠出現(xiàn)相反的效果。15-LO 以時間依賴性的方式增加了小鼠腦血管ECs 的增殖，而12/15-LO敲除阻斷了這些作用。此外，15-羥二十碳四烯酸（15-hydroxyeicosatetraenoic acid，15-HETE）促進腦微血管內(nèi)皮細胞（brain microvascular endothelial cells，BMVECs）增殖和血管形成。這些結(jié)果表明，15-LO/15-HETE 對缺血性腦卒中后血管生成和神經(jīng)元恢復(fù)有積極影響[64]。因此，15-LO/15-HETE 可能是血管生成和功能恢復(fù)的潛在靶點。

2.2.4 組蛋白去乙酰酶4

組蛋白去乙酰酶4（histone deacetylases 4，HDAC4）在大腦中高度表達，神經(jīng)元活動依賴于HDAC4 的核質(zhì)穿梭。研究顯示，腦卒中后，HDAC4 的磷酸化顯著上調(diào)，而阻斷HDAC4 磷酸化可抑制腦卒中誘導(dǎo)的缺血性腦血管生成。在ECs 缺氧模型中，HDAC4 的磷酸化水平也升高，而抑制HDAC4 的磷酸化可抑制體外ECs 的形成和遷移。此外，除了抑制血管生成外，阻斷HDAC4 磷酸化也抑制了低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor，HIF）-VEGF 信號下游基因的表達。磷酸化的HDAC4 可能是腦卒中誘導(dǎo)血管生成的重要調(diào)控因子。HDAC4 磷酸化的保護機制與HIF-VEGF 信號有關(guān)[65]。因此，磷酸化HDAC4 在減輕缺血損傷后神經(jīng)元損傷中具有保護作用，可能是腦卒中治療的潛在靶點。

2.2.5 趨化因子受體5

趨化因子受體5（C-C chemokine receptor type 5，CCR5）是一種在T 細胞上高度表達的趨化因子受體。研究證明，CCR5 在腦缺血保護中發(fā)揮了不可或缺的作用。在腦缺血損傷后，CCR5 與血液循環(huán)的中性粒細胞/巨噬細胞相互作用。腦缺血后，趨化因子配體5（C-C chemokine ligand 5，CCL5）在損傷內(nèi)皮上的表達顯著升高并誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T 細胞（regulatory T cells，Tregs）表達CCR5，使其通過上調(diào)程序化死亡配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）表達來增加免疫抑制功能，進而抑制中性粒細胞衍生基質(zhì)金屬酶9 對腦缺血損傷產(chǎn)生保護作用[66]。因此，CCR5 可能是腦卒中治療的潛在靶點。

2.2.6 sigma-1 受體

研究證明，缺血手術(shù)后，sigma-1 受體（sigma-1 receptor，σ1r）的激動劑PRE084 顯著改善了行為評價中的學(xué)習(xí)和記憶障礙，防止野生小鼠腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-drived neurotrophic factor，BDNF）、N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-Daspartate 2A，NR2A）、鈣調(diào)節(jié)蛋白依賴性蛋白激酶IV 型（calmodulin-dependent protein kinase type IV，CaMKIV）和環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)原件相關(guān)蛋白（cyclic AMP response element-binding protein，CREB）活性調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)導(dǎo)子1（transducer of regulated CREB activity 1，TORC1）表達的蛋白質(zhì)下降。然而，σ1r 激動劑PRE084 對CaMKIV-TORC1-CREB 和BDNF 的影響，即使是對學(xué)習(xí)和記憶障礙的影響，也被NR2A 拮抗劑PEAQX 所抵消。所以，σ1r 可以通過NR2ACaMKIV-TORC1 途徑改善缺血再灌注模型中學(xué)習(xí)記憶障礙及BDNF 的表達[67]。因此，σ1r 可能是改善缺血再灌注模型中學(xué)習(xí)記憶障礙的潛在靶點。

2.2.7 血管內(nèi)皮生長因子

VEGF 是一種與血管生成相關(guān)的分泌有絲分裂原。VEGF 一直被認為是脊髓神經(jīng)元存活的一個強有力的神經(jīng)營養(yǎng)因子。研究證明，VEGF165 以VEGFR1 依賴性的方式顯著抑制MCAO 誘導(dǎo)的清道夫受體A （scavenger receptor class A，SR-A）上調(diào)。VEGF165 抑制LPS 誘導(dǎo)的促炎性細胞因子IL-1b、TNF-α 和一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）在小膠質(zhì)細胞中的表達。更重要的是，VEGF165 抑制神經(jīng)炎癥的作用被SR-A 過表達部分消除。SR-A 進一步降低了VEGF165 對缺血性腦損傷的保護作用。VEGF165 通過抑制SR-A 的表達來抑制神經(jīng)炎癥和缺血性腦損傷[68]。因此，VEGF 可能是缺血性腦損傷預(yù)防的潛在靶點。

2.2.8 腦活素

血管性癡呆（vascular dementia，VaD）的發(fā)病率在過去幾十年中迅速增加。雖然目前批準(zhǔn)的治療VaD 的藥物有限，但一些臨床試驗顯示，腦活素（cerebrolysin，CBL）對VaD 具有預(yù)防和治療作用。研究證明，CBL 顯著增加了與可塑性相關(guān)的突觸蛋白的表達，如突觸后密度蛋白95（postsynaptic density protein，PSD-95）、蛋白激酶C γ 亞基（protein kinase C subunit gamma，PKCγ）、 磷 酸 化cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（phosphorylated cAMP response element binding protein，p-CREB），降低了海馬凋亡相關(guān)蛋白的表達[69]。因此，CBL 可能通過改善突觸可塑性和減少凋亡來保護認知缺陷，成為治療VaD 的靶點。

2.2.9 血管生成素樣4

血管生成素樣4（angiopoietin-like 4，ANGPTL4）是一種低氧分泌的蛋白，參與調(diào)控血管通透性。研究證明，ANGPTL4 保護了溶栓損傷ECs 的完整性，保護缺血溶栓損傷血腦屏障的通透性。ANGPTL4 抑制卒中后血管ECs 中VEGF 的上調(diào)，抑制VEGFR信號通路，降低下游Src 信號通路，增加緊密連接穩(wěn)定性，改善ECs 屏障完整性[70]。因此，ANGPTL4可能是溶栓治療后血管保護的潛在靶分子。

2.2.10 鈣/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱ

p-鈣/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶Ⅱα（p-calcium/calmodulin-dependent protein kinaseⅡα，p-CAMKⅡα）和G6PD 均廣泛分布于神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞中，MCAO 后，其在皮質(zhì)的表達逐漸增強，ROS 水平升高，GSH/GSSG 和NADPH/NADP+水平降低。然而，用siRNA 處理CAMKⅡα 后，p-CAMKⅡα 表達降低，G6PD 表達增加。此外，抑制CAMKⅡα 可改善神經(jīng)功能缺損，減少梗死體積，降低ROS 水平，提高GSH/GSSG 和NADPH/NADP+水平。提示，抑制CAMKⅡα 的磷酸化水平能夠調(diào)節(jié)G6PD 的表達從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用，為腦卒中的防治提供了新的靶點[71]。

2.2.11 Netrin-1

Netrin-1 主要通過聯(lián)合受體和下游效應(yīng)器發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，Netrin-1 能降低LPS 誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細胞IL-1β 和IL-12β 的釋放，并且用抗體阻斷UNC5H2 受體可逆轉(zhuǎn)這種作用。Netrin-1 能夠增加原代培養(yǎng)星形膠質(zhì)細胞中的p-AKT 和PPAR-γ的表達。體內(nèi)研究表明，Netrin-1敲除可增加大腦MCAO 后小鼠星形膠質(zhì)細胞的活性。此外，注射Netrin-1 可降低膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）的表達，減少腦缺血后白細胞介質(zhì)的釋放和梗死體積。結(jié)果表明，Netrin-1 是調(diào)節(jié)腦缺血星形膠質(zhì)細胞活化和神經(jīng)炎癥的重要分子，為缺血性腦卒中的治療提供了可能的靶點[72]。

2.2.12 TNF-α 刺激基因/蛋白6

研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α 刺 激基因/蛋 白6（TNF-α stimulated gene/protein 6，TSG-6）在SAH 誘導(dǎo)的大鼠早期大腦損傷中發(fā)揮神經(jīng)保護作用，部分通過偏向保護性表型的小膠質(zhì)細胞反應(yīng)平衡來介導(dǎo)，從而防止過度的組織損傷并且改善組織功能。TSG-6 在部分參與SOCS3/STAT3 通路的小膠質(zhì)細胞反應(yīng)中發(fā)揮作用，TSG-6 可能是SAH 后腦損傷治療的一個有希望的靶點[73]。

3 自身免疫性疾病作用靶點

自身免疫性疾病是指機體對自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致自身組織損害所引起的疾病。自身免疫性疾病范疇極為龐大，常見的有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）和多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）等。

3.1 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎作用靶點

RA 是一種以關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥病變和骨質(zhì)破壞為主要特征的器質(zhì)特異性自身免疫性疾病。

3.1.1 可溶性白細胞介素2 受體

研究表明，RA 患者中可溶性白細胞介素2 受體（soluble interleukin-2 receptor，sIL-2R）表達量明顯高于健康受試組，且sIL-2R 與IL-1β、IL-6、IL-8 及C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）之間呈正相關(guān)。sIL-2R 與IL-1β、IL-6、CRP 存在中等強度相關(guān)，與IL-8 存在強相關(guān)。sIL-2R 一方面可能通過與白細胞介素2 受體（interleukin-2 receptor，IL-2R）競爭并直接調(diào)節(jié)Th17/Treg 的比例，另一方面可能通過聯(lián)合IL-1β、IL-6 以及IL-8 間接調(diào)節(jié)Th17/Treg 的比例，進而促進RA 的發(fā)生和發(fā)展。血清中sIL-2R 的含量與RA 的發(fā)病存在一定關(guān)系，可為尋找RA 治療靶點提供新的參考依據(jù)[74]。

3.1.2 T 淋巴細胞免疫球蛋白黏蛋白3

T 淋巴細胞免疫球蛋白黏蛋白3（T lymphocyte immunoglobulin mucin 3，Tim-3）是一種負向的免疫調(diào)節(jié)因子。研究表明，RA 患者中的Tregs 出現(xiàn)了功能缺陷，這種缺陷與Tim-3 的表達降低有關(guān)，Tim-3 的上升對T 細胞的抑制作用有利于保護RA患者的關(guān)節(jié)組織并緩解RA 的病情[75]。提示，Tim-3可能是治療RA 的靶點。

3.1.3 RIPK1-VDAC1 途徑

RA 是一種慢性炎癥疾病，會增加心血管疾病的發(fā)病率和死亡率，研究發(fā)現(xiàn)，在具有與人類狀況相似的自發(fā)性RA 的非人類靈長類動物模型中，與對照組相比，RA 猴的心臟功能逐漸惡化；切片觀察發(fā)現(xiàn)，RA 猴心臟組織中炎細胞浸潤、細胞死亡以及纖維化明顯增加，這可能是因為RA 后心臟組織中受體相互作用蛋白激酶1（receptor-interacting protein kinase 1，RIPK1）的上調(diào)并與電壓依賴性陰離子選擇性通道1（voltage-dependent anion-selective channel 1，VDAC1）結(jié)合，增加了VDAC1 的寡聚化，并隨后誘發(fā)了心肌細胞死亡和功能障礙[76]。這些發(fā)現(xiàn)表明，RIPK1-VDAC1 途徑可能是治療RA 心臟損害的潛在靶標(biāo)。

3.1.4 金屬硫蛋白-1、Th17 與Treg

金屬硫蛋白（metallothionein-1，MT-1）是一種低相對分子質(zhì)量蛋白，與重金屬排毒和清除自由基有關(guān)，在RA 中表達含量上升。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在關(guān)節(jié)內(nèi)表達MT-1 時，膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎和膠原抗體誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠的滑膜炎癥以及病理癥狀得到顯著抑制；進一步的研究發(fā)現(xiàn)，MT-1 能夠抑制Th17細胞的分化，但增強Treg 細胞的分化[77]。提示，MT-1 可能通過改變Th17/Treg 平衡從而緩解RA 的癥狀，其有可能是RA 的潛在治療靶點。

3.2 系統(tǒng)性紅斑狼瘡作用靶點

SLE 是一種可產(chǎn)生大量自身抗體并沉積在皮膚、關(guān)節(jié)和腎臟等部位的自身免疫性炎癥性結(jié)締組織病。

3.2.1 Toll 樣受體-4

TLRs 家族在天然免疫中起重要作用，其中TLR-4 參與LPS 跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，當(dāng)其接受LPS信號時激活多種轉(zhuǎn)錄因子分泌而導(dǎo)致多種免疫分子基因表達。SLE 小鼠體內(nèi)TLR-4 水平增高的同時，IL-6、IL-17 和TNF-α 等促炎因子升高，抑炎因子IL-2 降低，進而導(dǎo)致感染，而SLE 患者極易發(fā)生感染，會導(dǎo)致多器官、多系統(tǒng)損害，免疫功能嚴(yán)重紊亂，同時SLE 患者外周血多種促炎因子升高會損害血管ECs 并導(dǎo)致血管內(nèi)皮通透性增加，有利于外源微生物的侵入[78]。因此，TLR-4 可能為SLE 的治療提供靶點。

3.2.2 B 淋巴細胞刺激因子

研究發(fā)現(xiàn)，SLE 患者外周B 淋巴細胞刺激因子（B lymphocyte stimulator，BLys）水平提高，BLys 刺激B 淋巴細胞活化增殖，可導(dǎo)致免疫復(fù)合物形成，補體介導(dǎo)細胞溶解與吞噬以及細胞毒作用，嚴(yán)重損傷免疫功能，可能是導(dǎo)致SLE 發(fā)病的原因之一[78]。BLys 阻斷劑可能是治療SLE 的藥物研發(fā)方向之一。

3.2.3 腫瘤壞死因子α 誘導(dǎo)的蛋白3

腫瘤壞死因子α 誘導(dǎo)的蛋白3（tumor necrosis factor-alpha-induced protein 3，TNFAIP3）是通過調(diào)節(jié)NF-κB 途徑參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的主要SLE 易感蛋白之一。TNFAIP3 在SLE 患者的CD4+T 細胞中較低，這可能通過炎性細胞因子IFN-γ 和IL-17 的過度產(chǎn)生而促成SLE 的發(fā)病[79]。TNFAIP3 有望作為臨床實踐中治療SLE 的靶標(biāo)。

3.2.4 血清顆粒蛋白前體和卵泡抑素樣蛋白1

血清顆粒蛋白前體（progranulin，PGRN）和卵泡抑素樣蛋白1（follostatin-like-protein 1，F(xiàn)STL1）均參與了SLE 患者的發(fā)病機制，并與疾病活動度相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，SLE 患者血清PGRN、FSTL1 表達水平顯著高于健康者，治療后兩者血清表達水平有所下降但仍高于健康者，所以PGRN、FSTL1 可能成為預(yù)測SLE 患者疾病活動度的血清學(xué)標(biāo)志物，并與其他實驗室標(biāo)志物一并進行綜合的評估，有助于疾病的病情和預(yù)后評估[80]。

3.3 多發(fā)性硬化作用靶點

MS 是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)脫髓鞘為主要病理特點的慢性炎性自身免疫性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素能夠緩解MS 動物模型（小鼠實驗性自身免疫性腦脊髓炎）的疾病癥狀，其發(fā)揮作用的機制可能是通過抑制mTOR-STAT3 途徑降低了Th1 和Th17 細胞的比例，并抑制Th1 和Th17 細胞分泌IFN-γ 和IL-17 的功能，進而促進了免疫抑制[81]。這為MS 的治療研究與新藥開發(fā)提供了一個新的方向。

3.4 銀屑病作用靶點

銀屑病是一種常見的慢性T 細胞介導(dǎo)的炎癥性皮膚病，主要特征是角質(zhì)形成細胞（keratinocyte，KC）過度增生和異常分化，真皮乳頭微血管增生擴張，復(fù)發(fā)率高。

3.4.1 miR-194

研究表明，miR-194 通過靶向Grainyhead 樣2基因（Grainyhead-like 2，GRHL2）抑制角質(zhì)形成細胞的增殖，同時促進其分化。銀屑病皮損中miR-194 表達的降低可能誘導(dǎo)GRHL2 的高表達，這促進了銀屑病的發(fā)病與進展，因此miR-194 可作為銀屑病治療的新的潛在治療靶標(biāo)[82]。

3.4.2 Yes 相關(guān)蛋白

Yes 相關(guān) 蛋 白（Yes-associated protein，YAP）在促進細胞增殖和抑制細胞凋亡中發(fā)揮重要作用，研究發(fā)現(xiàn)，兩性調(diào)節(jié)蛋白（amphiregulin，AREG）是YAP 的轉(zhuǎn)錄靶標(biāo)，且在牛皮癬患者皮膚和牛皮癬小鼠模型中YAP 表達升高，而敲除HaCaT 細胞中的YAP可抑制細胞增殖，并且這些變化與AREG 的表達變化有關(guān)，這些結(jié)果說明YAP 可能通過AREG依賴途徑在異常角質(zhì)形成細胞增殖的調(diào)節(jié)中起重要作用，并且YAP 可能會是銀屑病治療的新靶標(biāo)[83]。

3.4.3 角蛋白17

角蛋白17（keratin，K17）是一種細胞骨架蛋白，在銀屑病患者中過度表達。K17 是一種自身抗原，可以激活T 細胞增殖，如Th1、Th17 細胞以及產(chǎn)生IL-22 的T 細胞，活化的T 細胞產(chǎn)生銀屑病相關(guān)細胞因子IFN-γ、IL-17、IL-22 等，這些細胞因子又可以激活KC 表達K17，繼而形成了一個反應(yīng)環(huán)路，再次激活T 細胞增殖和銀屑病相關(guān)細胞因子的產(chǎn)生，即K17/T 細胞/細胞因子自身免疫環(huán)路[84]。研究表明，K17/T 細胞/細胞因子自身免疫環(huán)路參與了銀屑病的發(fā)生和發(fā)展，因此K17 可能成為一個新的銀屑病治療靶點。

3.4.4 富含半胱氨酸蛋白61

研究發(fā)現(xiàn)，富含半胱氨酸蛋白61（cysteinerich angiogenic inducer 61，CYR61）是一種細胞外蛋白，是一種新型促炎因子，它能使角質(zhì)形成細胞且分泌更多的炎癥細胞因子IL-1β，該作用機制可能為CYR61 結(jié)合整合素α6β1受體后，激活下游p38 MAPK 信號通路，從而誘導(dǎo)IL-1β 的表達；此外，抑制銀屑病模型小鼠中的CYR61 功能后，小鼠體內(nèi)IL-1β 產(chǎn)生減少[85]。提示，CYR61 蛋白可調(diào)節(jié)銀屑病中的炎癥反應(yīng)，可能成為一個新的靶點。

3.5 原發(fā)性免疫性血小板減少癥作用靶點

原發(fā)性免疫性血小板減少癥（immune thrombocytopenia，ITP）是一種獲得性自身免疫性疾病，又稱為特發(fā)性血小板減少性紫癜，其特征為血小板減少，可引起廣泛的皮膚黏膜及內(nèi)臟出血。

3.5.1 miR-15a

研究發(fā)現(xiàn)，miR-15a 在ITP 患兒外周血單個核細胞中的表達顯著下降，miR-15a 表達水平與IFN-γ和IL-2 含量呈負相關(guān)，與IL-4 和IL-10 的含量呈正相關(guān)；在外周血單個核細胞中過表達miR-15a 可顯著抑制IFN-γ 和IL-2 的產(chǎn)生，促進IL-4 和IL-10 的產(chǎn)生；miR-15a 可通過調(diào)控Th1/Th2 細胞的失衡參與調(diào)控ITP 的發(fā)展，Th1 細胞主要分泌IFN-γ 和IL-2，其可通過直接殺傷抗原遞呈細胞或活化殺傷性細胞等途徑參與細胞免疫的調(diào)節(jié)；Th2 細胞主要分泌IL-4 和IL-10 等，其可直接抑制殺傷性細胞或刺激B淋巴細胞分化增殖產(chǎn)生抗體，參與體液免疫[86]。提示，miR-15a 可作為ITP 潛在的治療靶點。

3.5.2 Toll 樣受體-4

研究表明，TLR-4 在原發(fā)性免疫性血小板減少癥患者的單核細胞中表達降低，而TLR-4 減少可能介導(dǎo)異常的Treg 細胞分化，TLR-4 可能在原發(fā)性免疫性血小板減少癥的發(fā)病機制中具有保護作用[87]。因此，TLR4 可能作為治療ITP 的新靶點。

3.5.3 CXC 趨化配體因子16

CXC 趨化配體因子16（chemokine ligand 16，CXCL16）被證實與自身免疫性疾病有關(guān)，研究表明，原發(fā)性免疫性血小板減少癥患者血漿中CXCL16 增加，這種現(xiàn)象與Th1/Th2 失衡有關(guān)，CXCL16 可以吸引和激活炎癥組織中的Th1 細胞和Tc1 細胞，可能與ITP 的發(fā)病機制有關(guān)，因此CXCL16 可作為治療ITP 的一個新靶點[88]。

3.5.4 非經(jīng)典和中間單核細胞亞群

非經(jīng)典和中間單核細胞亞群在ITP 的發(fā)病機制中發(fā)揮不同的作用。研究發(fā)現(xiàn)，在ITP 患者體內(nèi)含有更多的非經(jīng)典單核細胞亞群，經(jīng)治療后其含量下降；同樣的，在ITP 患者體內(nèi)含有更多的中間細胞亞群，并且含有較高水平的TNF-α 及IL-1β；此外，非經(jīng)典單核細胞亞群以及中間細胞亞群的數(shù)量均與血小板計數(shù)呈負相關(guān)[89]。因此，這可能為治療ITP提供新的思路。

（待續(xù)）