先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓患兒內(nèi)源性二氧化硫、內(nèi)皮素-1、同型半胱氨酸水平及其相關(guān)性分析

馬鳳英，盧衛(wèi)娜

先天性心臟病(congenital heart disease, CHD)是一種常見(jiàn)的先天性畸形類疾病，一般是在人胚胎發(fā)育時(shí)期，由于大血管及心臟形成發(fā)生障礙而致的局部解剖結(jié)構(gòu)異?；虺錾髴?yīng)自動(dòng)關(guān)閉的通道未能閉合的一種心臟疾病，患者常以發(fā)紺、心功能不全及發(fā)育不良等為主要表現(xiàn)[1-4]。而肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension, PH)是CHD常見(jiàn)的較為嚴(yán)重的合并癥之一，也是引起圍術(shù)期死亡的重要原因[5]。CHD合并的PH是因室間隔缺損、房間隔缺損及動(dòng)脈導(dǎo)管未閉等分流型先天性心臟病所致[6]。近年臨床上關(guān)于CHD合并PH的發(fā)病機(jī)制及治療等成為兒科領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一[7]。本研究分別對(duì)CHD合并輕度、中度、重度PH患兒及體檢健康兒童的內(nèi)源性二氧化硫(SO2)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、同型半胱氨酸(Hcy)、肺動(dòng)脈收縮壓(PASP)及動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)進(jìn)行檢測(cè)，探討CHD合并PH患兒內(nèi)源性SO2、ET-1、Hcy水平及與PASP、PaO2的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集我院2017年1月—2019年10月收治的79例CHD合并PH患兒的臨床資料，其中53例為單純室間隔缺損，14例為房間隔缺損，7例為房間隔缺損合并室間隔缺損，5例為動(dòng)脈導(dǎo)管未閉合并室間隔缺損。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)心臟彩超等檢查確診為CHD合并PH；②患兒家屬知曉本研究，并簽署知情同意書(shū)；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤或其他系統(tǒng)疾病患兒；②患其他遺傳代謝性疾病、先天畸形或自身免疫性疾??；③伴嚴(yán)重肝、腎功能不全患兒。79例患兒根據(jù)PH程度分為輕度組(PASP 30～50 mmHg)26例、中度組(PASP 50～70 mmHg)25例和重度組(PASP≥70 mmHg)28例。另選取同時(shí)間段來(lái)我院體檢的健康兒27例作為對(duì)照組，其中男15例，女12例；年齡1個(gè)月～11歲(4.89±1.30)歲。4組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

表1 不同程度先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓患兒及體檢健康兒一般資料比較

1.2研究方法 ①比較4組內(nèi)源性SO2、ET-1及Hcy水平；②比較4組PASP、PaO2水平；③分析CHD合并PH患兒內(nèi)源性SO2、ET-1及Hcy水平與PASP、PaO2的相關(guān)性。

1.2.1血清因子檢測(cè)：抽取輕度組、中度組、重度組患兒清晨空腹靜脈血及對(duì)照組體檢日留取血液3 ml，并置于抗凝管中3000 r/min離心10 min后取上清液放置于-80℃恒溫箱中待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)ET-1水平，試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D生物公司；采用高效液相色譜熒光法測(cè)定內(nèi)源性SO2水平，試劑盒購(gòu)自美國(guó)Sigma生物公司；應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)Hcy水平，試劑盒購(gòu)自上海申能生物科技有限公司。

1.2.2PASP檢測(cè)：由相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員在4組兒童安靜狀態(tài)時(shí)運(yùn)用美國(guó)Philips HD7型彩色多普勒超聲檢測(cè)PASP，檢測(cè)過(guò)程中以右心室流入道為標(biāo)準(zhǔn)切面，測(cè)量三尖瓣最大反流流速(V)、右心房壓力(RAP)，將RAP設(shè)置為10 mmHg，并根據(jù)簡(jiǎn)化的伯努利方程計(jì)算三尖瓣反流壓差(PG)，PG=4V2，而PASP=RAP+PG，即PASP=0.10+4V2。PH程度判定標(biāo)準(zhǔn)：PASP≥70 mmHg為重度，PASP 50～70 mmHg為中度，PASP 30～50 mmHg為輕度，PASP<30 mmHg為正常。

1.2.3PaO2檢測(cè)：在未吸氧情況下，抽取輕度組、中度組、重度組患兒清晨空腹股動(dòng)脈或橈動(dòng)脈血及對(duì)照組體檢日留取血液2 ml，使用GEMPremier 3000型血?dú)夥治鰞x測(cè)定PaO2。

2 結(jié)果

2.14組內(nèi)源性SO2、ET-1及Hcy水平比較 4組內(nèi)源性SO2、ET-1及Hcy水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。重度組Hcy水平顯著高于輕度、中度組和對(duì)照組(P<0.05)，輕度、中度組和對(duì)照組Hcy水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。ET-1水平對(duì)照組明顯低于輕度、中度組和重度組，且隨病情嚴(yán)重程度的加重ET-1水平呈上升趨勢(shì)(P<0.05)；內(nèi)源性SO2水平對(duì)照組明顯高于輕度、中度組和重度組，且隨病情嚴(yán)重程度的加重內(nèi)源性SO2水平呈下降趨勢(shì)(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同程度先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓患兒及體檢健康兒內(nèi)源性SO2、ET-1及Hcy比較

2.24組PASP、PaO2水平比較 各組PASP、PaO2水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。對(duì)照組PASP水平明顯低于輕度、中度、重度組，PaO2水平明顯高于輕度、中度、重度組，且隨病情嚴(yán)重程度的加重PASP水平呈上升趨勢(shì)，PaO2水平呈下降趨勢(shì)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 不同程度先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓患兒及體檢健康兒PASP、PaO2水平比較

2.3CHD合并PH患兒內(nèi)源性SO2、ET-1、Hcy與PASP、PaO2的相關(guān)性分析 經(jīng)Spearman相關(guān)分析顯示，CHD合并PH患兒內(nèi)源性SO2水平與PASP呈負(fù)相關(guān)，與PaO2呈正相關(guān)；ET-1、Hcy水平與PASP呈正相關(guān)，與PaO2呈負(fù)相關(guān)。見(jiàn)表4。

表4 先天性心臟病合并肺動(dòng)脈高壓患兒內(nèi)源性SO2、ET-1、Hcy與PASP、PaO2的相關(guān)性分析

3 討論

CHD合并PH是一種由于肺循環(huán)和體循環(huán)間分流異常伴肺動(dòng)脈壓力升高而引起的一種兒童疾病[8-9]。該疾病主要以患兒心臟結(jié)構(gòu)畸形為病理基礎(chǔ)，重建肺部血管結(jié)構(gòu)、改善肺部及機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)、糾正PH為其治療主要目的[10-11]。PH可發(fā)生于CHD各個(gè)階段，其中高肺血流所導(dǎo)致的PH是引起左向右分流型CHD的最常見(jiàn)并發(fā)癥[12]。目前，該疾病致病機(jī)制尚存爭(zhēng)議，較多學(xué)者認(rèn)為，其與肺血管平滑肌細(xì)胞受刺激發(fā)生增殖、非肌型動(dòng)脈發(fā)生新肌層化、細(xì)胞外基質(zhì)成分增加，引起內(nèi)皮細(xì)胞肥大和腫脹，從而導(dǎo)致肺動(dòng)脈管腔狹窄及管壁增厚有重要關(guān)系[13-14]。

相關(guān)研究顯示，大量細(xì)胞因子參與了PH的病理過(guò)程，其中內(nèi)源性SO2、ET-1及Hcy發(fā)揮著重要作用[15]。ET-1是目前臨床內(nèi)源性物質(zhì)中具有最強(qiáng)收縮血管能力的細(xì)胞因子，同時(shí)也是一種重要的促平滑肌分裂劑[16]。該細(xì)胞因子主要是通過(guò)促進(jìn)血管平滑肌及肺動(dòng)脈收縮和加速纖維組織增生，從而增加肺血管阻力，加速肺血管結(jié)構(gòu)重建[17]。在CHD合并PH患者中由于心室、心房間隔損傷、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉等原因?qū)е碌姆至髦率狗窝芄鼙趬毫υ黾樱罅糠置贓T-1[18]。Hcy是一種較為獨(dú)立的血管損傷型細(xì)胞因子，可誘發(fā)胚胎期細(xì)胞發(fā)生各種畸形變化[19]。內(nèi)源性SO2則是一種具有心血管效應(yīng)的氣體信號(hào)分子，具有保護(hù)肺血管的作用[20]。一項(xiàng)關(guān)于低氧性PH的小鼠實(shí)驗(yàn)顯示，SO2可通過(guò)其表達(dá)水平抑制肺血管膠原堆積和平滑肌細(xì)胞的增殖，從而緩解低氧所致的血管重構(gòu)[21]。在本研究中發(fā)現(xiàn)，CHD合并PH患兒體內(nèi)ET-1及Hcy水平明顯高于正常兒，而內(nèi)源性SO2水平則低于正常兒，且患兒ET-1水平隨病情嚴(yán)重程度的加重呈上升趨勢(shì)，內(nèi)源性SO2水平隨病情嚴(yán)重程度的加重呈下降趨勢(shì)，提示在CHD合并PH的發(fā)病過(guò)程中，ET-1及Hcy呈高水平狀態(tài)，而內(nèi)源性SO2水平降低。

本研究還發(fā)現(xiàn)，CHD合并PH患兒ET-1及Hcy水平與PASP呈正相關(guān)，與PaO2呈負(fù)相關(guān)；內(nèi)源性SO2水平則與PASP呈負(fù)相關(guān)，與PaO2呈正相關(guān)。這與李加新等[22]、楊榮松等[23]的研究結(jié)果一致，說(shuō)明內(nèi)源性SO2、ET-1及Hcy的表達(dá)與患兒的疾病進(jìn)程具有相關(guān)性。

綜上所述，內(nèi)源性SO2、ET-1及Hcy水平與CHD合并PH患兒的疾病程度有密切聯(lián)系，其水平可能對(duì)該疾病的治療及預(yù)后評(píng)估具有一定意義。