劉敏 李承紅 劉雙 王小江 石奕

慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)是以氣流受限為特征的慢性氣道炎癥性疾病，具有病程長、反復(fù)發(fā)作、進行性惡化的特點。幽門螺桿菌(helicobacter pylori, Hp)是消化道常見的致病菌，Hp 不僅是胃炎、消化性潰瘍、胃癌和胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤等消化系統(tǒng)疾病的致病因素，還與血液系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管疾病以及自身免疫性疾病等多種胃腸外疾病密切相關(guān)[1]。目前Hp 感染與慢阻肺的相關(guān)性及其對肺功能的影響尚存在爭議。本研究旨在觀察慢阻肺患者Hp的感染情況，了解Hp感染對慢阻肺患者肺功能的影響，以期為慢阻肺的治療提供新的理論依據(jù)。

資料與方法

一、研究對象

2018年1月～2019 年1月在本院門診就診的慢阻肺 穩(wěn)定期患者200例為研究對象，男124例，女76例，平均(64.37±6.47)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合 2013 年中華醫(yī)學(xué)會定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；(2)患者能配合完成肺功能檢查。 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并支氣管哮喘；(2)合并其他肺部疾病如支氣管擴張癥、肺纖維化、肺結(jié)核、肺惡性腫瘤、胸腔積液等；(3)合并心力衰竭。以同期在本院行健康體檢的健康志愿者120例作為對照組：男72例，女48例，平均年齡(61.62±5.06)歲。各組間性別、年齡、體重指數(shù)、吸煙率等一般臨床資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。所有研究對象4周內(nèi)均未服用過抗生素、鉍劑及質(zhì)子泵抑制劑等藥物。本臨床研究的各項程序已通過醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)(見表1)。

表1 慢阻肺患者和健康對照組的一般臨床資料比較

二、研究方法

1 肺功能檢查 納入的慢阻肺患者均采用最新組合式、模塊化的Master Screen Diffusion肺功能儀(德國耶格公司)檢測肺功能，測試前輸入被調(diào)查者的身高、體重、年齡等生理參數(shù)，先做基礎(chǔ)流速容量環(huán)檢查，吸入沙丁胺醇 400 μg，15 min 后檢測肺功能，由儀器自動生成各項檢查數(shù)據(jù)，記錄第1秒用力呼氣量(FEV1)、FEV1占預(yù)計值比值(FEV1/pre)、第一秒用力呼氣量占用力肺活量的比值(FEV1/FVC)，肺功能評估采用GOLD分級[2]。 FEV1/ FVC<70%確定有氣流阻塞，以 FEV1%pred對慢阻肺患者進行分級，F(xiàn)EV1% pred ≥80%為GOLD 1級(輕度) ; 50%≤FEV1%pred<80%為Ⅱ級 (中度); 30%≤FEV1%pred<50%為Ⅲ級(重度) ; FEV1%pred<30%預(yù)計值為Ⅳ級(極重度) 。

2 血清抗 Hp-IgG、抗CagA-IgG水平測定

所有研究對象于空腹用 EDTA-K2 抗凝管抽取肘靜脈血2mL，離心(3000 r /min,15 min) ，分離血清保存于-80℃冰箱。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清抗 Hp-IgG及抗CagA-IgG水平，抗 Hp-IgG≥18U/mL即判斷為陽性，抗CagA-IgG≥7.5U/mL即判斷為陽性?？?Hp-IgG及抗CagA-IgG試劑盒購自德國DRG公司，測定步驟按照說明書進行。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一、 慢阻肺組與對照組Hp感染的比較

與健康對照組相比，慢阻肺患者抗Hp-IgG及Hp-CagAIgG陽性率及表達水平明顯升高(P均<0.05)(見表2)。

表2 慢阻肺組與對照組Hp感染情況的比較

二、 Hp感染對慢阻肺患者肺功能的影響

與未感染Hp的慢阻肺患者相比，感染Hp的慢阻肺患者FEV1、FEV1/pre 、FEV1/FVC明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，(P均<0.05)(見表3)。

表3 Hp感染對慢阻肺患者肺功能的影響

三、不同嚴(yán)重程度慢阻肺患者Hp感染的比較

Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級不同嚴(yán)重程度慢阻肺患者抗Hp-IgG、抗Hp-CagAIgG陽性率不同，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=12.164，P=0.003 ;χ2=19.371 ，P<0.001),Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級不同嚴(yán)重程度慢阻肺患者抗Hp-IgG、抗Hp-CagAIgG表達水平不同，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=6.032，P=0.007;F=5.974 ，P=0.006),進一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，慢阻肺Ⅲ級和Ⅳ級患者抗Hp-IgG、抗Hp-CagAIgG陽性率及表達水平明顯高于慢阻肺Ⅱ級患者(P均<0.01)，與Ⅲ級慢阻肺患者相比，Ⅳ級慢阻肺患者抗Hp-IgG、抗Hp-CagAIgG陽性率及表達水平明顯升高(P均<0.01)(見表4)。

表4 不同嚴(yán)重程度慢阻肺患者Hp感染的比較

四、 慢阻肺患者血清抗Hp-IgG、抗Hp-CagAIgG水平與與患者FEV1/FVC和FEV1的相關(guān)性分析

慢阻肺患者血清抗Hp-IgG水平與患者 FEV1/FVC無明顯相關(guān)性(r=-0.113，P=0.428)。與FEV1呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.308,P=0.031)。慢阻肺患者血清抗Hp-CagAIgG水平與患者 FEV1/FVC無明顯相關(guān)性(r=-0.173,P=0.232)。與FEV1呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.306,P=0.026)。

討 論

慢阻肺 是一種以不完全可逆性氣流受限為特征的常見病，對人類健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅，已成為全球重大公共衛(wèi)生問題。 Hp(幽門螺桿菌)是螺桿菌屬的代表菌種，1983 年Marshell 與Warren 在慢性胃炎患者的胃黏膜中首次分離發(fā)現(xiàn)。該菌是一種緩慢生長的微需氧的革蘭陰性菌，憑借其產(chǎn)生的尿素酶(urease)、空泡毒素 (VacA) 、高致病力毒性相關(guān)基因 A (CagA)、中性粒細(xì)胞激活蛋白 (NAP) 等介導(dǎo)宿主對細(xì)菌的免疫反應(yīng)。Hp在引起局部胃黏膜損傷的同時，可通過血液循環(huán)誘導(dǎo)機體發(fā)生全身非特異性炎癥反應(yīng)。其中 CagA是Hp最重要的毒力因子之一，與疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)。Hp 不僅是消化道常見的致病因素，還與胃腸外多個系統(tǒng)疾病相關(guān)。在呼吸系統(tǒng)疾病中，Hp 感染與慢性支氣管炎、支氣管擴張、支氣管哮喘、肺結(jié)核、肺癌、間質(zhì)性肺病等關(guān)系密切，尤其與慢阻肺的關(guān)系備受關(guān)注[3]。

Siva等發(fā)現(xiàn)在正常、慢性支氣管炎、輕度、中度和重度慢阻肺人群中，消化性潰瘍發(fā)病率分別為3.2%、16.2%、21.4%、42.4%和56.2%，且與 FEV1和 FEV1/FVC 之間存在強大而獨立的相關(guān)性[4]。與上述研究結(jié)果一致，本研究表明慢阻肺組Hp的感染率明顯高于正常組，與Hp陰性的慢阻肺組相比，Hp陽性的慢阻肺患者肺功能明顯降低。Hp與慢阻肺存在流行病學(xué)聯(lián)系，可能與下列因素有關(guān)：①Hp感染與慢阻肺有共同的危險因素或遺傳易感性，罹患人群存在相似的社會經(jīng)濟和環(huán)境因素。②早期的肺發(fā)育在整體肺功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用，兒童時期Hp的慢性感染可能導(dǎo)致肺的生長受損，影響肺組織的早期發(fā)育，導(dǎo)致成年后慢阻肺及并發(fā)心血管疾病的死亡風(fēng)險增加。生命早期的暴露會抑制生長發(fā)育，表現(xiàn)為成人身高較低，進而導(dǎo)致FEV1較低，Sze等觀察發(fā)現(xiàn)Hp陽性的慢阻肺患者較Hp陰性的慢阻肺患者平均身高低0.012 m[5]。③慢阻肺 患者長期處于慢性缺氧可導(dǎo)致胃黏膜缺血、缺氧，當(dāng)慢阻肺進展到一定程度出現(xiàn)肺心病及心功能不全時，將進一步導(dǎo)致胃黏膜充血、水腫，為Hp感染創(chuàng)造條件。慢阻肺患者多有靜脈使用或氣道吸入糖皮質(zhì)激素史，可損傷胃黏膜，使Hp 易入侵定植。此外，慢阻肺 患者反復(fù)感染，長期使用抗生素，致Hp易產(chǎn)生耐藥性，使其難以根除。④炎癥機制：Hp通過激活宿主的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生大量血管活性物質(zhì)及毒素，誘導(dǎo)IL-6、IL-8、TNF-α等一系列炎性因子的釋放，形成復(fù)雜的炎性免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，通過血液循環(huán)誘導(dǎo)氣道產(chǎn)生非特異性炎癥反應(yīng)。Nakashima等將正常人的支氣管上皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞與Hp產(chǎn)生的VacA培養(yǎng)24小時，可誘導(dǎo)細(xì)胞分泌IL-8和IL-6[6]。王慧敏等以雄性C57BL/6大鼠建立Hp感染的大鼠模型，與未感染Hp的慢阻肺大鼠相比，感染Hp的慢阻肺大鼠支氣管肺泡灌洗液(BALF)中IL-6、IL-8、TNF-α 及中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)明顯升高[7]。⑤誤吸：有研究認(rèn)為Hp感染與慢阻肺的相關(guān)性可能與胃食管反流(GERD)引起的誤吸密切相關(guān)。Hp刺激胃酸分泌，通過上調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)促進一氧化氮(NO)的產(chǎn)生，使食管下括約肌(LES)松弛，易出現(xiàn)GERD。慢阻肺患者由于肺氣腫，胸內(nèi)負(fù)壓增大，同時慢阻肺患者易出現(xiàn)胃十二指腸動力障礙，使食管下段壓力梯度增加，易并發(fā)GERD。同時消化道和呼吸道毗鄰，胃食管反流時Hp可通過誤吸的方式直接進入呼吸道，導(dǎo)致氣道的慢性炎癥和直接損傷。反流物質(zhì)特別是微量胃酸的吸人可誘發(fā)肺部感染和喘息發(fā)作，加劇氣道炎癥、水腫、痙攣和阻塞，誘導(dǎo)慢阻肺的急性加重。研究表明PCR檢測慢阻肺患者BALF中Hp的陽性率為10%[8]。

Lee等研究指出與健康對照組相比，慢阻肺組Hp感染率無顯著差異，Hp感染與慢阻肺肺功能的下降無顯著相關(guān)性[9]。Taner等研究結(jié)果顯示Hp陽性患者血清IL-6、IL-8、TNF-α 等炎性因子與Hp陰性組相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[10]。目前關(guān)于Hp與慢阻肺的關(guān)系存在爭議，研究結(jié)果迥異，可能與下列因素有關(guān)：①不同地區(qū)地理因素、社會經(jīng)濟和環(huán)境因素存在差異。②不同研究中納入的慢阻肺患者嚴(yán)重程度、表型特征存在差異，研究表明良好的FEV1/pre有助于減少Hp與慢阻肺的并存，全身炎癥表型慢阻肺 患者 Hp的感染率與普通人群相仿，I型呼吸衰竭及社會支持度低的慢阻肺患者更易合并Hp感染[11]。③研究對象既往藥物使用存在差異，既往曾行Hp根除治療，或使用質(zhì)子泵抑制劑改善消化不良，反復(fù)使用抗生素治療呼吸系統(tǒng)感染等，這些藥物對血清Hp陽性率均存在影響。④Hp毒力的高低、基因的多態(tài)性、宿主的免疫遺傳等因素存在差異。

本研究的不足和局限性在于：①樣本量較少，慢阻肺1級患者缺失。②未統(tǒng)計研究對象的日常藥物使用情況，進而觀察藥物是否影響慢阻肺患者Hp的感染率。③由于Hp感染的復(fù)發(fā)率高及肺功能下降的緩慢性，本研究未觀察根除Hp治療對合并Hp感染慢阻肺患者的肺功能的影響。

綜上所述，Hp感染可能是導(dǎo)致 慢阻肺 患者肺功能惡化的因素之一。關(guān)于Hp感染與慢阻肺及肺功能的關(guān)系尚需進一步進行大樣本的流行病學(xué)研究及長期的隨訪。Hp感染在慢阻肺發(fā)病機制的作用以及根除Hp對慢阻肺患者肺功能的影響尚不明確，仍有待于進一步研究。在經(jīng)抗感染、改善肺功能治療后肺功能仍惡化的慢阻肺患者，可嘗試在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上行Hp根除治療，可能使患者受益。