江聯(lián)萍，李安琪，譚 越，楊 梅，牛 衛(wèi)

(上海市閔行區(qū)腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科, 上海 200240)

惡性胸腹腔積液是晚期惡性腫瘤的常見并發(fā)癥[1]，約10%～50%的患者伴隨惡性胸腹腔積液，常引起患者腹痛腹脹、呼吸困難、乏力、納差等，嚴(yán)重的可導(dǎo)致消化、呼吸和循環(huán)器官衰竭，危及患者生命[2]。因此，有效的治療對延長患者生存期、改善患者預(yù)后具有重要意義。目前針對惡性胸腹腔積液的治療方法主要有穿刺抽液、置管引流、局部腔內(nèi)給藥等，其中腔內(nèi)化療在胸腹腔積液治療中具有重要意義，其通過在胸腔或腹腔內(nèi)注入化療藥物，達(dá)到殺滅癌細(xì)胞、消除積液的目的[3]，常用的腔內(nèi)化療藥物包括順鉑、5-氟尿嘧啶等，但療效并不理想[4]。重組人血管內(nèi)皮抑制素是一種廣譜抗血管生成素，可阻斷腫瘤血管、減少血供、降低腫瘤細(xì)胞活性，與順鉑聯(lián)合用藥對惡性胸腹腔積液的療效顯著高于單獨(dú)化學(xué)治療[5]。欖香烯注射液是我國研制的非細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物，近年來，其與化療藥物聯(lián)合用藥在治療胸腹腔積液中已取得良好效果[6]。本文對比重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑與欖香烯注射液聯(lián)合順鉑治療惡性胸腹腔積液的效果及安全性，為臨床治療選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2018年12月本院收治的惡性胸腹腔積液患者120例作為研究對象，其中男67例，女53例；年齡40～75歲，平均年齡(50.8±7.9)歲；病程2～5年，平均病程(2.5±0.6)年；積液部位：惡性腹腔積液66例，惡性胸腔積液54例；惡性腫瘤類型：肺癌43例，卵巢癌35例，胃癌25例，結(jié)直腸癌17例。所有患者按照隨機(jī)數(shù)表法分為對照組和觀察組，每組各60例，其中對照組男32例，女28例；年齡40～75歲，平均年齡(50.3±7.5)歲；病程2～5年，平均病程(2.3±0.5)年；積液部位：惡性腹腔積液32例，惡性胸腔積液28例；惡性腫瘤類型：肺癌22例，卵巢癌17例，胃癌13例，結(jié)直腸癌8例。觀察組男35例，女25例；年齡40～75歲，平均(51.0±7.3)歲；病程2～5年，平均病程(2.7±0.8)年；積液部位：惡性腹腔積液34例，惡性胸腔積液26例；惡性腫瘤類型：肺癌21例，卵巢癌18例，胃癌12例，結(jié)直腸癌9例。兩組患者一般臨床資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有臨床可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)脫落細(xì)胞、胸腹部CT及超聲檢查確診；心、肝、腎功能基本正常，符合化療指征；預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；入組前1個(gè)月內(nèi)未接受化療藥物治療；完全知情并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：非癌性胸腹腔積液者；合并嚴(yán)重呼吸、心臟等循環(huán)系統(tǒng)疾病者；合并嚴(yán)重水電解質(zhì)紊亂或昏迷者；有明顯出血傾向者；感染者；對本研究所用藥物過敏者；妊娠或哺乳期女性；依從性差者。

1.3 治療方法

根據(jù)胸腹腔積液的部位進(jìn)行胸腹腔穿刺，持續(xù)負(fù)壓引流，24 h內(nèi)引流量不超過1 500 mL，48～72 h引流完畢?；颊呱w征平穩(wěn)后給予胸腹腔注射給藥。對照組給予重組人血管內(nèi)皮抑制素(廠家：山東先聲麥得浸生物制藥有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20050088；規(guī)格：3 mL∶15 mg)聯(lián)合順鉑(廠家：江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20040813；規(guī)格：6 mL∶30 mg)灌注治療，觀察組患者給予欖香烯注射液(廠家：大連市金州區(qū)承恩街8號；批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10960114；規(guī)格：20 mL∶100 mg)聯(lián)合順鉑灌注治療。兩組患者均給予利多卡因100 mg和地塞米松5 mg治療，均持續(xù)治療2個(gè)周期以上。

1.3.1 重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑 對照組第1，5，8天，重組人血管內(nèi)皮抑制素60 mg注入胸/腹腔內(nèi)，第1天、8天，順鉑60 mg注入胸/腹腔內(nèi)，3周為1個(gè)周期。灌注后囑咐患者每隔15 min交替進(jìn)行左側(cè)臥和右側(cè)臥，共持續(xù)2 h，使藥物分布整個(gè)胸腔或腹腔。

1.3.2 欖香烯注射液聯(lián)合順鉑 觀察組給予欖香烯乳400 mg，每周胸/腹腔內(nèi)注射1～2次，3周為1個(gè)周期，同時(shí)第1天、8天給予胸/腹腔內(nèi)順鉑60 mg。灌注后囑咐患者每隔15 min交替進(jìn)行左側(cè)臥和右側(cè)臥，共持續(xù)2 h，使藥物分布整個(gè)胸腔或腹腔。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 客觀療效指標(biāo) 治療結(jié)束后，行胸腔、腹腔超聲檢查，記錄胸腔或腹腔積液的變化情況，參照世界衛(wèi)生組織相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評估[7]。完全緩解(complete remission, CR)：胸腹腔積液完全消失并持續(xù)4周以上；部分緩解(partial remission, PR)：胸腹腔積液減少>50%，且相關(guān)癥狀明顯緩解超過4周；病情穩(wěn)定(stable disease, SD)：胸腹腔積液減少<50%，或增加<25%；進(jìn)展(progressive disease, PD)：胸腹腔積液增加>25%。有效率(RR)=CR+PR/總例數(shù)×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.4.2 生活質(zhì)量及KPS功能狀態(tài)評分 Karnofsky功能狀態(tài)評分(KPS)：分別于治療前及治療后進(jìn)行評分，總分為100分，分值越高表示健康狀態(tài)越好。

生活質(zhì)量(quality of life, QOL)評分：分別于治療前及治療后進(jìn)行QOL評分，總分為100分，分值越高表示生活質(zhì)量越好。

1.4.3 隨訪 治療后，通過門診進(jìn)行隨訪6個(gè)月，統(tǒng)計(jì)患者疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)。TTP定義為隨機(jī)至首次發(fā)現(xiàn)積液進(jìn)展證據(jù)的時(shí)間。

1.4.4 不良反應(yīng) 治療期間，觀察并記錄患者胸腹痛、白細(xì)胞減少、發(fā)熱等不良反應(yīng)，根據(jù)WHO抗腫瘤藥物不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)[8]進(jìn)行評價(jià)，分為0～4級。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 療效對比

治療后，兩組的CR、PR、SD、PD如表1所示，與對照組比較，觀察組的RR顯著增高(χ2=4.483，P=0.034)，兩組DCR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.323，P=0.570)。

表1 兩組療效對比 (例，%)

2.2 兩組Karnofsky和QOL評分對比

治療前，兩組患者Karnofsky和QOL評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的Karnofsky和QOL評分均顯著升高，其中，觀察組較對照組改善明顯，差異具有顯著性(P<0.01)。見表2。

表2 兩組Karnofsky和QOL評分對比 (分)

2.3 生存分析

兩組患者失訪率為0，對兩組患者進(jìn)行Log-rank生存分析，對照組中位TTP為59.8天，觀察組中位TTP為73.1天，觀察組中位TTP顯著長于對照組(t=11.253，P<0.001)。

圖1 兩組患者TTP生存分析

2.4 不良反應(yīng)

兩組不良反應(yīng)主要以1～2級為主，均經(jīng)對癥處理后緩解，未影響實(shí)驗(yàn)進(jìn)行。兩組不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為：白細(xì)胞減少、消化道反應(yīng)、胸腹痛、發(fā)熱、骨髓抑制、心功能異常和肺功能異常，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

正常人體胸腹腔每天可產(chǎn)生500～1 000 mL液體，而惡性腫瘤患者癌細(xì)胞可侵犯胸膜或腹膜，引起胸腹膜及周圍淋巴管循環(huán)紊亂，導(dǎo)致胸腹腔積液。惡性胸腹腔積液形成的機(jī)制包括：腫瘤直接侵犯引起漿膜釋放大量炎癥介質(zhì)，使毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，血管通透性增加；腫瘤壓迫導(dǎo)致肺不張，胸腹腔內(nèi)負(fù)壓增加；淋巴結(jié)腫大、轉(zhuǎn)移等引起胸腹腔回流血管、淋巴管內(nèi)腫瘤栓塞，血管回流受阻，導(dǎo)致胸腹水產(chǎn)生[9]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)在介導(dǎo)新生血管形成及血管通透性增加中具有重要作用，VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞具有高親和力，可通過一系列信號傳導(dǎo)機(jī)制刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖，增加了血管通透性[10]。因此，控制腫瘤及抑制VEGF表達(dá)是緩解并減少胸腹腔積液的重要手段。

目前,針對惡性胸腹腔積液的治療方法主要有穿刺抽液、置管引流、局部腔內(nèi)給藥等，胸腹腔穿刺抽液、引流只能短期內(nèi)緩解臨床癥狀，且反復(fù)穿刺會(huì)增加電解質(zhì)紊亂和低蛋白血癥等并發(fā)癥的發(fā)生。常規(guī)化療藥物在胸腹腔積液中濃度較低，臨床上采用胸腹腔注射給藥，以殺滅腫瘤細(xì)胞和控制積液產(chǎn)生[11]。順鉑是非特異性抗腫瘤藥物，在殺傷腫瘤細(xì)胞和控制胸腹膜腔積液形成同時(shí)，可導(dǎo)致胸腹膜粘連和胸腹膜腔閉塞[12]。順鉑不易通過胸腹膜屏障，可在體內(nèi)維持較長時(shí)間的有效濃度[13]。順鉑也是諸多化療方案中的常用藥，晚期腫瘤患者經(jīng)過多次化療后，也易產(chǎn)生耐藥性，且不良反應(yīng)較大[14]。因此，尋求更有效的藥物控制惡性胸腹腔積液，對提高患者預(yù)后具有重要意義。

重組人血管內(nèi)皮抑制素是一種新型人血管內(nèi)皮抑素，通過特異性地作用于腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移，發(fā)揮抗血管生成作用。研究顯示，其與順鉑具有協(xié)同增效作用，可有效抑制小鼠腹腔積液的生成，其作用機(jī)制可能為：減少VEGF和內(nèi)皮細(xì)胞水平，抑制腫瘤新生血管生成，降低腹膜的滲透性，減少腹腔積液生成；減少腹腔積液和血清中MMP-2等蛋白含量，抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移，減少腹腔積液生成；與順鉑協(xié)同改善腫瘤細(xì)胞乏氧，增加化療藥物敏感性，從而減少胸腹腔積液生成[15]。我國學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，重組人血管內(nèi)皮抑制素與細(xì)胞毒藥物聯(lián)合應(yīng)用治療惡性漿膜腔積液，較單獨(dú)應(yīng)用細(xì)胞毒藥物療效更加顯著[16]。Meta分析顯示，給予腔內(nèi)灌注重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療藥物，可有效提高總有效率，改善患者預(yù)后，且不會(huì)增加化療的毒副作用[17-18]。

欖香烯注射液是從溫莪術(shù)中提取的有效抗癌成分，其可以通過抑制腫瘤細(xì)胞DNA、RNA合成，干擾腫瘤細(xì)胞代謝、生長和分化，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，及增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞免疫原性，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫細(xì)胞活性，改善患者免疫功能達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞或抑制其生長的目的[19]。此外，欖香烯還可以直接作用于胸腹腔膜，抑制漿腔膜積液的產(chǎn)生。文獻(xiàn)報(bào)道，欖香烯聯(lián)合順鉑可有效增強(qiáng)惡性胸腹腔積液患者免疫功能，療效優(yōu)于單用順鉑，且不良反應(yīng)較少[20]。

本文研究顯示，與對照組比較，觀察組的RR、Karnofsky和QOL評分均顯著升高，中位TTP顯著延長；同時(shí)，兩組不良反應(yīng)無顯著差異。這些結(jié)果說明，欖香烯注射液聯(lián)合順鉑治療惡性胸腹腔積液的療效優(yōu)于重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑，能有效改善生存時(shí)間和生存質(zhì)量，且未增加不良反應(yīng)。