彭孟凡 劉保松 苗明三

摘要? 目的：探討中藥復方外治專利用藥規(guī)律，為臨床外治用藥提供指導。方法：以國家知識產(chǎn)權局專利檢索及分析系統(tǒng)作為數(shù)據(jù)信息來源，以中藥和外治為主題詞，搜索2010年9月1日至2018年9月1號專利文獻，收集專利記載的外用方劑，建立數(shù)據(jù)庫。使用Excel 2013、SPSS Modeler14.1、SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對納入的專利進行年申請趨勢、疾病種類、中藥劑型的分析，并對專利中涉及的中藥進行用藥規(guī)律分析。結果：納入符合標準的專利180項，涉及疾病99種，前3種分別是痔瘡、關節(jié)炎和白癜風;劑型23種，前3種分別是貼膏、洗劑和散劑;108項專利涉及的外治復方包含中藥607味，607味中藥的功效分類中，以活血化瘀藥、清熱藥、補虛藥最多;藥性藥味中，藥味以辛、苦、甘最多，藥性以溫、寒、平最多;歸經(jīng)分類中，以肝、心、脾經(jīng)最多。關聯(lián)規(guī)則分析中發(fā)現(xiàn)關聯(lián)強度最高的藥對組合為5種，因子分析提取8個公因子。結論：中藥復方外治申請的專利中，以活血化瘀藥為主，該結果與關聯(lián)規(guī)則和因子分析結果一致;頻率≥8次的44味中藥內(nèi)，有11個收錄于15版《中華人民共和國藥典》中，具有一定的臨床指導意義。

關鍵詞? 中藥;外治專利;疾病種類;功效;因子分析;關聯(lián)規(guī)則;用藥規(guī)律;特點分析

Regulation Analysis of Compound Chinese Medicine Patent for External Treatment Based on Data Mining

PENG Mengfan，LIU Baosong，MIAO Mingsan

（Henan University of Traditional Chinese Medicine，Zhengzhou 450046，China）

Abstract Objective： To explore the regulation of compound Chinese medicine patent for external treatment，and to provide guidance for clinical external medicine. Methods： Using the patent search and analysis system of the State Intellectual Property Office as the source of data information，using traditional Chinese medicine and external treatment as the subject words，searching for patent documents from September 1，2010 to September 1，2018 to collect external prescriptions for patent records，we built database.Using Excel 2013，SPSS Modeler 14.1，SPSS Statistics 19.0 statistical software to analyze the annual application trends，disease types，and traditional Chinese medicine types of the included patents，we analyzed the regularity of Traditional Chinese medicines involved in the patents. Results： A total of 180 patents that met the standard were included，involving 99 kinds of diseases.The top 3 were hemorrhoids，arthritis and vitiligo; There were 23 types of dosage forms，the top 3 were plasters，lotions and powders; a total of 108 patents involved external treatment compound containing 607 flavors of traditional Chinese medicine.Among the categories of efficacy of 607 traditional Chinese medicines，blood-activating and stasis-relieving medicines，heat-clearing medicines and tonic-deficiency medicines were the most; Among the drug properties and tastes，the pungent，bitter and sweet tastes are the most.Drug properties were mostly warm，cold and calm.Channel tropism were mostly the liver，the heart and the spleen.In the association rule analysis，it was found that there were 5 drug pair combinations with the highest association strength，and factor analysis extracted 8 common factors. Conclusion： Among the compound Chinese medicine patent applied for external treatment，most are to promote blood circulation and remove blood stasis，and the results are consistent with the association rules and factor analysis results; among 44 tradtional Chinese medicines with frequency ≥ 8 times，11 of them are included in the 15th edition of the Chinese Pharmacopoeia，and has certain clinical guidance significance.

Keywords? Tradtional Chinese medicine; External treatment patent; Disease types; Efficacy; Factor analysis; Association rules; Medication rule; Characteristics analysis

中圖分類號：R289.5;R289.6 文獻標識碼：A? doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2020.14.003

隨著經(jīng)濟的快速發(fā)展，國民生活方式的改變，各種疾病的發(fā)病率逐漸攀升。為了更快、更好地控制疾病、治愈患者，用藥的種類隨之增多。但不同藥物之間（中藥之間、西藥之間以及中西藥之間）的聯(lián)合應用，具有誘發(fā)藥源性疾病的風險。據(jù)統(tǒng)計藥源性疾病的致死性僅次于心臟病、慢性肺病、癌癥和腦卒中，是威脅人類健康的重要因素[1]。以人為本的治療思想，在藥源性疾病高發(fā)的今天格外重要[2]。中藥外治具有悠久的治療歷史，是目前所知起源最早的治療疾病方法，因其不良反應小、應用方便、療效確切等，在歷史及現(xiàn)代的疾病治療中占據(jù)重要地位[3]。方劑應用是中醫(yī)用藥的特色和優(yōu)勢所在，依據(jù)不同的分型選擇相應的藥物治療。中藥外治疾病多樣，中藥外治疾病的專利申請可在一定程度上反映中藥外治的發(fā)展現(xiàn)狀以及醫(yī)者對中藥外用的重視程度。然而，中醫(yī)的辨證論治導致臨床用藥組合多樣和臨床用藥數(shù)據(jù)信息量較大，不便于優(yōu)先選擇公認效優(yōu)的藥物進行治療。因此，有必要運用現(xiàn)代統(tǒng)計技術對確切療效的外用方劑進行分析，總結臨床用藥規(guī)律，以促進公認藥物的優(yōu)先選擇。

1 資料與方法

1.1 專利來源

以國家知識產(chǎn)權局專利檢索及分析系統(tǒng)作為數(shù)據(jù)信息來源，在“高級檢索”中以“中藥”和“外治”為主題進行檢索，設定時間范圍為2010年9月1日至2018年9月1號（以專利申請日記）。

1.2 納入標準

以中藥外治為治療手段的中藥復方專利。

1.3 排除標準 排除中西藥聯(lián)合用藥專利，排除外治和內(nèi)服聯(lián)合用藥專利，排除僅有單味中藥或中藥提取物用藥專利，排除保養(yǎng)保健類或預防性用藥等專利。

1.4 方法

1.4.1 數(shù)據(jù)庫的建立 將篩選出的180項專利涉及到的全部中藥輸入Excel 2013，建立中藥數(shù)據(jù)庫。數(shù)據(jù)庫的組成為，中藥名稱、性味歸經(jīng)、功效分類。

1.4.2 數(shù)據(jù)處理 藥物名稱、分類、性味歸經(jīng)等均參照《中華人民共和國藥典》2015年版[4]和中藥學[5]進行規(guī)范，將具有不同名稱的中藥進行統(tǒng)一處理，如“山萸肉”統(tǒng)一為“山茱萸”“川斷”統(tǒng)一為“續(xù)斷”“丹皮”統(tǒng)一為“牡丹皮”等。如一味中藥有多個性味歸經(jīng)，則分別統(tǒng)計入內(nèi)。中藥炮制前后，性味、功效等會發(fā)生一系列改變，分別統(tǒng)計。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用Excel 2013軟件建立數(shù)據(jù)庫，對數(shù)據(jù)庫中的中藥進行分類排序，使用SPSS Modeler14.1和SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理和網(wǎng)絡化展示。

2 結果

2.1 專利申請趨勢

2010年9月1日至2018年9月1號共有專利546項，符合標準的共180項。對納入符合標準的180項專利進行申請年限的分析結果表明：2010—2014年，專利申請呈上升趨勢，2014—2018年期間，雖2016年有回升趨勢，但總體呈下降趨勢。2014年、2013年和2015年申請中藥復方外治專利申請數(shù)居前3位，分別為30項、28項和25項。見圖1。

2.2 主要用于外治的疾病

對納入符合標準的180項專利所涉及的疾病進行統(tǒng)計分析，結果表明180項專利共涉及99種疾病的中藥外用治療。其中，頻數(shù)>3的疾病有10種，累積頻數(shù)55次。見圖2。在頻數(shù)>3的10種外治疾病中，前3位分別是痔瘡（15，27.27%）、關節(jié)炎（7，12.73%）和白癜風（5，9.09%），癌痛、痤瘡、感冒、高血壓、咳喘、濕疹和痛風頻數(shù)均為4，占比7.27%。

2.3 外用中藥劑型分析

將納入標準的180項專利中用到的劑型進行統(tǒng)計分析，共得到23種劑型。劑型使用頻數(shù)>3的共9種，9種劑型累積頻數(shù)為176次。見圖3。劑型以直接在病痛部位進行貼敷的貼膏劑使用次數(shù)最多，累積使用頻率97次，占比55.11%;洗劑次之，累積使用頻率27次，占比15.34%;其次為散劑，累積使用頻率9次，占比5.11%。

2.4 復方專利中單味中藥應用分析

將納入標準的180項專利中涉及到的中藥依次錄入Excel 2013建立數(shù)據(jù)庫，統(tǒng)計共得出607味中藥，累積頻率1 630次。最高頻次為23，最低頻次為1。在607味中藥中，頻率≥8次的中藥44味，累積頻率553次;頻數(shù)為6的43味，累積頻率135次;頻率≤5次的中藥520味，累積頻率832次。在使用頻數(shù)≥8的44味中藥中，使用最高的前五位分別是紅花（23，5%）、甘草（23，5%）、當歸（23，5%）、冰片（22，4.78%）、黃柏（17，3.70%）和白芷（17，3.70%）。在607味中藥內(nèi)，頻數(shù)≥8的中藥詳情見表1。

2.5 復方專利中單味中藥功效和歸經(jīng)分析

將納入標準的180項專利文獻所涉及的頻數(shù)≥8的44味外用中藥參考《中藥學》進行功效和歸經(jīng)分類規(guī)范。頻數(shù)≥8的44味中藥涵蓋了15種功效分類，累積頻率553次。在15種功效中，頻數(shù)較高的前5類依次是活血化瘀藥（108次，19.53%）、清熱藥（100次，18.08%）、補虛藥（67次，12.12%）、解表藥（66次，11.93%）和祛風濕藥（60次，10.85%）;頻數(shù)≥8的44味中藥具有11種不同的歸經(jīng)，累積頻率1 626次。在11種歸經(jīng)中，頻數(shù)較高的前5類分別是肝（322次，19.80%）、心（287次，17.65%）、脾（253次，15.56%）、肺（216次，13.28%）和胃（146次，8.98%）。44味中藥的功效和歸經(jīng)歸類以及頻數(shù)統(tǒng)計見圖4。

2.6 復方專利中單味中藥四氣五味統(tǒng)計分析

將納入標準的180項專利文獻所涉及的頻數(shù)≥8的44味外用中藥參考《中藥學》進行功四氣五味分類規(guī)范。統(tǒng)計得出：頻數(shù)≥8的44味中藥性味分別涉及辛、酸、甘、苦、咸、澀和寒、熱、溫、平，性味累積頻率分別為544次和797次。統(tǒng)計結果表明，180項專利涉及的外用中藥，沒有涼性中藥的出現(xiàn)。在性味統(tǒng)計中，頻數(shù)較高的前3類依次是溫（278次，51.10%）、寒（166次，30.51%）、平（76次，13.97%）和辛（315次，39.52%）、苦（248次，31.12%）、甘（185次，23.21%）。44味中藥的性味以及頻數(shù)統(tǒng)計見圖5。

2.7 高頻藥物關聯(lián)規(guī)則分析

使用SPSS Modeler14.1統(tǒng)計軟件對高頻藥物（使用頻數(shù)≥13）進行關聯(lián)規(guī)則分析[6-7]，建立“數(shù)據(jù)源→類型→網(wǎng)絡”的關聯(lián)規(guī)則數(shù)據(jù)流。使用Apriori建模，進一步挖掘不同中藥之間的配伍關系，設定支持度為7%，置信度為45%，最大前項數(shù)為5，提升≥1等條件挖掘出常用方劑中的潛在藥物組合，共計得到核心藥對6種。所得6種藥對的提升度都大于1，表明這些藥物組合在統(tǒng)計學上均有意義。6個核心藥對的統(tǒng)計結果見表2，高頻藥物（使用頻數(shù)≥13）關聯(lián)“網(wǎng)絡化展示”見圖6。

2.8 高頻藥物因子分析

使用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對高頻藥物（使用頻數(shù)≥13）進行因子分析[8-10]。在統(tǒng)計前完成KMO和Bartlett的球形度檢驗，KMO值為0.52>0.5，Bartlett的球形度檢驗的χ2值為579.117（自由度為153）顯著（ P <0.001），統(tǒng)計結果表明數(shù)據(jù)具有較好的線性關系，可進行因子分析。選取最大方差法旋轉，提取得到8個公因子，累積方差貢獻率65.350%。把藥物歸入其貢獻值最高的公因子內(nèi)，具體統(tǒng)計結果見表3和表4，因子分析成分圖見圖7。

3 討論

隨著醫(yī)學技術的進步，藥品更新?lián)Q代的速度逐漸加快，藥源性疾病的發(fā)生日益引起人們的關注。中藥外治有利于降低藥源性疾病的發(fā)生，既可避免首過效應造成的藥物浪費，也可消除對胃腸道的刺激。對申請專利保護的外用中藥復方進行統(tǒng)計和規(guī)律分析，有助于中藥外用的推廣和部分療效確切外用藥物的選擇。在統(tǒng)計得出的頻率≥8次的44味中藥內(nèi)，冰片、黃柏、細辛、防風、苦參、大黃、五倍子、馬錢子、三七、馬齒莧和花椒均收錄于15版《中華人民共和國藥典》[4]，占比25%?！吨腥A人民共和國藥典》具有法定技術標準和強制執(zhí)行的屬性，對中藥臨床外用指導具有重要意義，專利中含有的中藥與藥典具有一定的重合度，表明臨床中藥外用的合理性。180項中藥復方外治相關專利涉及疾病以痔瘡、關節(jié)炎、癌痛等居多，而中醫(yī)認為濕熱風毒迫腸、氣血瘀于魄門是痔瘡發(fā)病的病機[11]、痰濁瘀血是關節(jié)炎發(fā)病的病機[12]、血瘀痰結和邪毒壅塞是癌痛發(fā)生的病機[13]等。而功效分類統(tǒng)計表明活血化瘀藥和清熱藥使用最多，藥物功效的統(tǒng)計與疾病的統(tǒng)計相統(tǒng)一，符合中醫(yī)對疾病病因病機的認識，具有臨床應用的現(xiàn)實可行性。

關聯(lián)規(guī)則結果和因子分析表明：在多種功效分類中，活血化瘀藥和清熱藥在中藥外用中存在巨大的發(fā)展?jié)撃?“外科之病最重外治”，對于皮膚科疾病，如痔瘡（因濕熱風毒迫腸，氣血瘀于魄門日久而致?。11]、白癜風（病變部位歸屬脈絡，脈絡滯塞不通為發(fā)病的關鍵環(huán)節(jié)，并與血瘀、氣滯、痰濁、外邪有關）[14]、痤瘡（病理基礎為風熱、肺熱、血熱等，導致血瘀、濕阻、熱郁、痰阻等，致邪氣不得泄，外發(fā)為痤瘡）[15]等，治療當以活血化瘀、清熱解毒為主;對于非皮膚淺表性疾病，尤其是跌打損傷、骨折、軟組織損傷、肩關節(jié)周圍炎等疾病多以腫脹、皮膚發(fā)紺、瘀斑、血流不暢為臨床表現(xiàn)，治療當以活血通絡、散瘀止痛為主，故臨床多采用活血化瘀中藥外用治療[16-18]?？梢娊y(tǒng)計所得功效分類與中醫(yī)臨床對相關疾病的認識相符，基于此，在治療相關疾病中，可盡量減少藥物的種類，優(yōu)先選擇與病因病機項適應的單味中藥、藥對等進行外用治療，并重視活血化瘀藥和清熱藥在疾病外治中的應用，以提高療效，降低藥源性疾病的發(fā)生率。

生活節(jié)奏的加快、工作壓力的劇增、飲食結構的改變、生活方式的轉變等導致各種各樣的疾病發(fā)生率逐年遞增，嚴重威脅著廣大患者的身心健康。我國中醫(yī)藥發(fā)展歷史悠久，在對各種疾病的認識及治療中積累了行之有效的經(jīng)驗及藥物配伍規(guī)律。在藥源性疾病高發(fā)的今天，各種現(xiàn)代科學技術的支持進一步推動了中藥外治疾病的發(fā)展。因此，對外用治療疾病的復方中藥進行分析，對中醫(yī)藥理論指導下的中藥用藥規(guī)律進行客觀驗證，不僅促進中藥外治疾病專利申請的健康發(fā)展，又可發(fā)現(xiàn)共性并提出創(chuàng)新，最終反饋給臨床，指導臨床用藥，服務患者，為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

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（2019-04-03收稿 責任編輯：楊覺雄）

基金項目：國家國際合作基地項目（2016-65）;河南省產(chǎn)學研項目（182107000029）作者簡介：彭孟凡（1992.02—），女，碩士研究生在讀，研究方向：中藥藥理實驗研究，E-mail：pengmengfanfan@163.com通信作者：苗明三（1965.03—），男，博士，教授，博士研究生導師，研究方向：中藥藥理研究，E-mail：miaomingsan@163.com