巫朝銀 陳桐楷 王奇

摘要? 葛根素是中藥葛根的活性成分之一，具有舒張血管、抗氧化、保護神經(jīng)細胞及免疫調(diào)節(jié)等藥理作用。但是葛根素的溶解度和生物利用度低、半衰期短。目前在臨床使用的葛根素注射液、葛根素滴眼液、葛根素片等普通制劑存在需要多次、大劑量給藥，此外葛根素注射液還有溶血、致敏等風(fēng)險，限制了葛根素的臨床應(yīng)用。針對這些問題，現(xiàn)已開發(fā)出多種葛根素的新劑型，可提高葛根素的溶解度、生物利用度。

關(guān)鍵詞? 葛根素;制劑;納米;緩控釋;生物利用度;溶解度;進展;高分子

Research Progress of Puerarin Preparation

WU Chaoyin，CHEN Tongkai，WANG Qi

（Clinical Pharmacology Institute，Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine，Guangzhou 510405，China）

Abstract? Puerarin is one of the active components of Radix Pueraria with many pharmacological effects such as vasodilation，antioxidation，nerve cell protection and immune regulation etc.However，the solubility and bioavailability of puerarin are low and its half-life is short.Puerarin injection，puerarin eye drops，puerarin tablets and other common preparations in clinics need multiple and large doses.In addition，puerarin injection has the risks of hemolysis and allergic reactions，which limits the clinical application of puerarin.To solve these problems，varieties of puerarin preparations have been developed，which can improve the solubility and bioavailability of puerarin.In this paper，the preparation methods，physicochemical properties and evaluation results both in vitro and in vivo of these new preparations are introduced to provide reference for the development of new puerarin preparations.

Keywords? Puerarin; Preparation; Nanometer; Sustained and controlled release; Bioavailability; Solubility; Progress; Polymer

中圖分類號：R283 文獻標(biāo)識碼：A? doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2020.14.036

葛根素是豆科植物野葛 Pueraria lobate （Willd.）Ohwi或甘葛藤 Pueraria thomsonii Benth 的干燥根中的活性成分之一，是異黃酮類化合物?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)葛根素具有舒張血管、抗氧化、保護神經(jīng)細胞及免疫調(diào)節(jié)的藥理作用[1]，臨床上用于治療心血管疾病，一些臨床前研究還表明葛根素對腦缺血性再灌注損傷、神經(jīng)退行性疾病等腦部疾病也有治療作用[2-4]。但是葛根素的溶解度和生物利用度較低，在體內(nèi)半衰期短，有研究者認為它是BCS Ⅳ類化合物[5]。目前上市的葛根素制劑有葛根素注射液、葛根素滴眼液、葛根素片等普通制劑，需要多次給藥，且生物利用度低。葛根素注射液還存在潛在溶血、致敏等風(fēng)險。因此需要開發(fā)葛根素的新型制劑以增加葛根素溶解度，延長體內(nèi)的作用時間，提高生物利用度?，F(xiàn)將從制法、體內(nèi)外評價方面對近年開發(fā)的葛根素制劑作介紹，為開發(fā)新型葛根素制劑提供參考信息。

1 劑型

1.1 速釋片

舌下干糊片劑是將藥物高度分散在淀粉稀乳液中，經(jīng)糊化后凍干或烘干，制成一定厚度的紙型干糊片。汪洋[6]以玉米淀粉為基質(zhì)，利用淀粉的凝沉特性，制成以干糊為骨架材料葛根素干糊片，葛根素的溶解度達到到2.45 g/100 mL，在人工唾液遞質(zhì)中10 min時溶出率達95%，可作為舌下速釋片。

泡騰技術(shù)能維持制劑內(nèi)外滲透壓動力的，在滲透泵控釋給藥系統(tǒng)中利用泡騰原理能夠促使藥物釋放。王立[7]以聚氧乙烯N80為助懸劑、碳酸氫鈉和檸檬酸為泡騰劑與葛根素制成片芯，醋酸纖維素為包衣材料，聚乙二醇-400為致孔劑，獲得葛根素單層滲透泵片。水分進入片芯后，片芯遇水溶脹，在N80與葛根素形成均勻的黏稠混懸液，泡騰劑遇水產(chǎn)生大量的CO2氣體，促進葛根素向外滲透，體外釋放實驗表明該制劑釋放藥物更徹底。

1.2 骨架緩釋片

骨架型制劑是將藥物和一種或多種惰性固體骨架材料通過壓制或融合技術(shù)制成片劑、微丸或其他形式的制劑。其成本較低、工藝簡單，適用于常規(guī)的生產(chǎn)設(shè)備和工藝條件。周珊珊[8]用HPMC K100M和HPMC E4M作為復(fù)合骨架材料制備的葛根素骨架緩釋片，能顯著延長葛根素的釋藥時間且釋藥均勻。

1.3 固體分散體 Xie[9]采用球磨機制備了葛根素與2-羥丙基-β-環(huán)糊精（HPCD）的穩(wěn)定包合物在HPCD腔內(nèi)形成無定形固體分散體，并通過分子間氫鍵或范德華力相互作用進行使葛根素包封在腔內(nèi)，15 min時葛根素固體分散體溶解度和較葛根素單體分別提高25.33倍和1.64倍。

1.4 微球

Song等[10]采用乳液交聯(lián)法制備葛根素微球：在攪拌作用下，將含有羧甲基殼聚糖和葛根素的均相水溶液滴加到含有司盤80的液狀石蠟中形成W/O乳液，然后將戊二醛滴加到乳液中，經(jīng)過離心、洗滌后得到平均粒徑為78.8 μm的微球，包封率和載藥量分別為25.73%、51.47%?？诜o藥后，血漿AUC0→∞、t1/2分別為（30.423±3.98）mg·h/L和（8.356±1.84）h，均較葛根素單體高。

1.5 凝膠

凝膠是指將藥物與能形成凝膠的輔料制成溶液、混懸或乳狀液型的稠厚液體或半固體制劑。

1.5.1 凝膠貼膏 凝膠可制備成凝膠貼膏，用于經(jīng)皮給藥。與傳統(tǒng)膏劑比較，具有透氣性好、貼敷舒適、可反復(fù)黏貼、載藥量大、用藥方便、能緩控釋等優(yōu)點。勾怡娜[11]以羧甲基纖維素鈉-明膠作為粘合劑，甘油為保濕劑，聚丙烯酸鈉為基質(zhì)制備葛根素凝膠，體外透皮研究結(jié)果表明該葛根素凝膠膏劑可以恒定速率給藥。

1.5.2 脂質(zhì)體凝膠

凝膠也可由脂質(zhì)體進一步制備。吳艷麗[12]大豆卵憐脂，膽固醇和葛根素溶于氯仿，丙二醇蒸干成薄膜，加入適量水進行一定時間水化，再超聲分散，制得葛根素柔性脂質(zhì)，然后將該脂質(zhì)體制成混懸液，再加入泊洛沙姆于4 ℃使其充分溶脹后得到脂質(zhì)體的溫敏凝膠。脂質(zhì)體具有親水親脂的特性，將葛根素包裹，促進其透過角膜，與溫敏凝膠結(jié)合可作為藥物儲庫，將葛根素緩慢釋放可改善普通溫敏凝膠給藥初期的突釋現(xiàn)象。

1.5.3 膠束水凝膠

聚合物膠束也可進一步制備成凝膠。Hu等[13]先用β-環(huán)糊精（β-CD）、聚丙烯酸（PAA）、聚乙二醇（PEG）在水中制備聚合物膠束，再將2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰膽堿（MPC）和羥乙基甲基丙烯酸酯（HEMA）與聚合物膠束混合，采用原位自由基聚合法制備了含聚合物膠束的水凝膠，水凝膠浸入含葛根素的PBS溶液中48 h，得到葛根素的凝膠復(fù)合物（含葛根素6.17 μg/mL）。該研究發(fā)現(xiàn)葛根素負載量隨PAA/PEG濃度的增加而增加。這種劑型可使葛根素穩(wěn)定、緩慢釋放，可用于眼部給藥。

Xu等[14]用羥基甲基丙烯酸乙酯（HEMA）、N-乙烯基吡咯烷酮（NVP）、丙烯酸酯（MA）、三羥甲基丙烷三甲基丙烯酸酯（TMPTMA）、α-甲基丙烯酸烯丙酯（AMA）以及硼酸甘油通過聚合反應(yīng)制備凝膠，聚合物凝膠浸入0.802 g/L濃度的葛根素PBS溶液中使凝膠載藥。該載藥凝膠滴入兔眼球內(nèi)，葛根素的平均停留時間為77.45 min，在淚液中的生物利用度與葛根素滴眼液的生物利用度相當(dāng)。

1.6 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體是在一定溫度下將固體狀態(tài)的脂質(zhì)和空間上不相容的液體狀態(tài)脂質(zhì)混合后制備而成，可將藥物包裹在類脂質(zhì)雙分子層形成的薄膜中，其結(jié)構(gòu)類似于細胞膜（圖1）[15]，對網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞有趨向性，因此具有穩(wěn)定性高、毒性低、靶向性和藥物生物利用度高等特點。

張鉑等[16]以鯨蠟醇棕櫚酸酯和Miglyol 812一定比例的混合物為油相，注射用水為水相，大豆卵磷脂和Solutol HS15為乳化劑，采用熱熔乳化超聲-低溫固化法制得平均粒徑為（116.2±34.5）nm的葛根素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體。該團隊對Wister大鼠尾靜脈分別注射葛根素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)體和葛根素注射液，藥物動力學(xué)結(jié)果顯示葛根素脂質(zhì)體組大鼠比葛根素注射液組的組織葛根素分布濃度高，在組織中的相對滯留時間長，尤其在腦部，葛根素脂質(zhì)體提高了藥物達峰濃度，顯著增加了葛根素在腦部的滯留總量。這說明該劑型可使葛根素透過血腦屏障，是腦靶向制劑。

1.7 磷脂復(fù)合物

磷脂是含磷酸根的脂類物質(zhì)的總稱，具有親水性和親油性的兩親性分子，結(jié)構(gòu)類似于哺乳動物的細胞膜，與人體的生理系統(tǒng)具有高度兼容性。與脂質(zhì)體不同，一些特殊結(jié)構(gòu)的中藥活性成分對磷脂有特殊的親和力，從而鍵合形成磷脂復(fù)合物，可改善中藥活性成分的脂溶性，提高其口服吸收生物利用度。但是，磷脂復(fù)合物具有較強疏水性，分散性較差，因此有人研究出磷脂復(fù)合物的改良劑型。

1.7.1 磷脂復(fù)合物的固體分散體

固體分散體利用載體的包蔽作用可以延緩磷脂復(fù)合物在胃腸道的解離，起到一定的保護作用。因此，將磷脂復(fù)合物與固體分散體技術(shù)聯(lián)用來提高中藥活性成分的口服吸收生物利用度，具有一定的研究價值。鄧向濤等[17]用聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30）制備葛根素磷脂復(fù)合物的固體分散體，用該固體分散體進行的藥物動力學(xué)實驗結(jié)果表明，葛根素磷脂復(fù)合物固體分散體的Cmax提高到3.11 mg/L，較葛根素的1.47 mg/L明顯增高，也高于葛根素磷脂復(fù)合物的2.39 mg/L;葛根素的AUC0→∞為5.39 mg·h/L，葛根素磷脂復(fù)合物的AUC0→∞ 7.73 mg·h/L，葛根素磷脂復(fù)合物的固體分散體AUC0→∞為9.08 mg·h/L。這表示將葛根素磷脂混合物制成固體分散體后能進一步提高葛根素口服吸收生物利用度。

1.7.2 磷脂復(fù)合物微乳

張立等[18]將葛根素與大豆磷脂制備成磷脂復(fù)合物、乳化劑吐溫、助乳化劑無水乙醇溶于水中形成水相，再將水相加入到油酸乙酷混合，自發(fā)形成葛根素磷脂復(fù)合物的穩(wěn)定微乳，其平均粒徑為27.6 nm。磷脂復(fù)合物與微乳可協(xié)同促進促進藥物在體內(nèi)的吸收。

Wu等[19]采用溶劑法制備葛根素磷脂復(fù)合物，將葛根素與磷脂質(zhì)量比（1∶ 1.5）溶于乙醇使葛根素濃度葛根素濃度為20 g/L，40 ℃攪拌加熱1 h，取濾液旋轉(zhuǎn)蒸干溶劑，得到的葛根素的磷脂復(fù)合物，與油相LABRAFIL M1944 CS混合均勻后逐滴加入純水，得到葛根素磷脂復(fù)合物微乳。藥代動力學(xué)研究表明，葛根素磷脂復(fù)合物微乳的血漿Cmax（1.33 mg/L）較葛根素單體Cmax（0.55 mg/L）高，口服相對生物利用度是后者的3.16倍。

1.12 樹枝狀聚合物

張焦[30]將葛根素和PAMAM分別溶于乙醇和水中形成溶液，然后用薄膜水化凍干法制得載葛根素的樹枝狀復(fù)合物，實驗結(jié)果表明樹狀大分子可使葛根素在水中的溶解度顯著、無明顯溶血現(xiàn)象。葛根素混懸液和葛根素-G2樹狀大分子復(fù)合物溶液的藥代動力學(xué)參數(shù)tmax、Cmax和AUC0-8 h分別為0.76 h、1.50 g/mL、7.33 g·h/L和0.33 h、6.49 g/mL、14.02 g·h/mL，這表示葛根素-G2樹狀大分子復(fù)合物可提高葛根素的生物利用度。

2 小結(jié)

目前葛根素新劑型的開發(fā)主要是改善葛根素溶解度和生物利用度。近年來，得益于一些生物相溶性高的高分子材料的應(yīng)用，開發(fā)出多種葛根素納米制劑（脂質(zhì)體、納米晶/粒、聚合物膠束、微乳、樹枝狀聚合物），使得葛根素均勻分散、更容易透過生物膜，較傳統(tǒng)的緩控釋制劑（速釋片、骨架片、固體分散體等）增加了溶解度、穩(wěn)定性和生物利用度[31]。

隨著納米技術(shù)在多領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，納米毒理學(xué)逐漸引起關(guān)注。納米微粒的小尺寸效應(yīng)、表面效應(yīng)、量子尺寸效應(yīng)和宏觀量子隧道效應(yīng)使其與宏觀材料相比具有特殊的理化性質(zhì)、生物活性和生物動力學(xué)過程。但是，就目前公開發(fā)表的這些葛根素制劑的研究來看，仍缺乏毒理學(xué)證據(jù)，這也許是制劑研究科研成果難以向產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化的障礙之一，也是葛根素新劑型開發(fā)的一個研究方向。

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（2019-03-06收稿 責(zé)任編輯：楊覺雄）

基金項目：廣州市中醫(yī)藥防治腦病研究重點實驗室項目（201805010005）

作者簡介：巫朝銀（1979.12—），女，博士研究生，研究方向：中醫(yī)腦病的臨床與實驗研究，E-mail：20183112214@stu.gzucm.edu.cn

通信作者：王奇（1963.07—），男，教授，研究方向：腦病的臨床與實驗研究，E-mail：1055898390@qq.com