COX-2參與創(chuàng)傷性顱腦損傷的研究進(jìn)展

康麗

【關(guān)鍵詞】 創(chuàng)傷性顱腦損傷;COX-2

【中圖分類號】R651.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1002-8714（2020）06-0297-01

目前，創(chuàng)傷性腦損傷多為交通事故、跌倒、墜落等意外傷及產(chǎn)傷所致，也可見于工事倒壓傷或爆炸所致高壓氣浪沖擊傷，都因暴力直接或間接作用頭部致傷。在我國，由于近年交通事故傷和墜落傷發(fā)生率明顯增加，尤其是創(chuàng)傷后所致的閉合性彌漫性腦損傷開始引起人們的重視。腦損傷后腦內(nèi)各種指標(biāo)表達(dá)的時間規(guī)律性以及損傷后的治療和生存質(zhì)量歷來是神經(jīng)病學(xué)家、神經(jīng)病理學(xué)家們研究的熱點(diǎn)。隨著交通工具的逐漸普及，發(fā)展中國家的顱腦損傷發(fā)病率也呈急劇上升趨勢，國內(nèi)外學(xué)者對腦損傷進(jìn)行了大量深入研究，普遍認(rèn)為創(chuàng)傷性腦損傷后還可能出現(xiàn)繼發(fā)性腦損傷，并可能引發(fā)的一系列病理生理改變，而且很大程度上決定了顱腦創(chuàng)傷患者的轉(zhuǎn)歸及預(yù)后。鈣超載、炎癥反應(yīng)、缺血缺氧、興奮性氨基酸毒性作用及自由基等在繼發(fā)性腦損傷中起到了重要作用[1]。值得我們注意的是COX-2 在各種創(chuàng)傷性腦損傷中扮演非常重要的角色，多項(xiàng)研究證實(shí)：創(chuàng)傷性腦損傷后COX-2的表達(dá)明顯強(qiáng)度增加并呈時序性變化，而臨床藥物干預(yù)后經(jīng)檢測COX-2 表達(dá)水平顯著降低。所以本文主要針對COX-2參與創(chuàng)傷性顱腦損傷過程作一綜述。

1 COX-2的來源

1976年Miyamoto等人從牛精囊腺的微粒體中首次分離提純了具有生物活性的環(huán)氧化酶-1（COX-1），COX-1 基因?qū)儆凇翱醇摇被?，是體內(nèi)固有酶，1998 年Simmons 發(fā)現(xiàn)了又一個誘導(dǎo)型的環(huán)氧化酶，排列為環(huán)氧化酶-2（COX-2）[2]，COX-2 是一種催化花生四烯酸生成前列腺素過程中一個重要限速酶，人的COX-2 基因約長8.3kb，由10 個外顯子和9個內(nèi)含子構(gòu)成，定位于第一號染色體q25.2-25.3，其定位在細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與核膜、以核膜為主，可將花生四稀酸代謝成各種前列腺素產(chǎn)物，從而維持機(jī)體的各種生理病理過程，COX-2在機(jī)體某些特定細(xì)胞，如胃上皮細(xì)胞、腸粘膜細(xì)胞、肺上皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞等存在，靜息時COX-2不表達(dá)，當(dāng)細(xì)胞受到各種刺激時迅速合成、表達(dá)增加并參與疾病的發(fā)生和發(fā)展過程。

2 COX-2與疾病的相關(guān)性

隨著生活水平的提高，人們越來越關(guān)注自己的身體健康。但是疾病依然吞噬著很多人的健康，疾病的發(fā)生伴隨著炎癥反應(yīng)，這讓研究者更多的把注意力集中在炎癥過程中的影響因素，比如胃癌、肺癌、大腸癌、卵巢癌、鱗狀細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜癌等惡性腫瘤和一些心血管疾病過程中COX-2蛋白參與了炎癥反應(yīng)并陽性表達(dá)率都很高。朱日等人的研究發(fā)現(xiàn)：COX-2 與腫瘤的轉(zhuǎn)移和預(yù)后相關(guān)， 主要是通過促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移能力、促進(jìn)新生血管形成等機(jī)制參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程，隨著胃癌組織分化程度減低，COX-2 表達(dá)陽性率亦顯著增高，表明COX-2 主要存在于正在增殖或具有增值能力的細(xì)胞中，由此提示COX-2 表達(dá)越強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞具有較強(qiáng)的侵襲性和轉(zhuǎn)移能力，預(yù)示患者臨床預(yù)后不良[3，4]。之后的研究也提出了許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病中COX-2可加重神經(jīng)退行性變和功能損害，COX-2在誘導(dǎo)前列腺素合成時增強(qiáng)刺激癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)血管生成，抑制細(xì)胞凋亡，增加癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移潛能，所以COX-2在組織損傷、炎癥、腫瘤等情況下表達(dá)明顯增強(qiáng)，可引發(fā)促炎過程。有研究也證實(shí)了這一點(diǎn)，吳亭樺[5]等人從另一個角度即m RNA水平和蛋白水平研究后發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷性腦損傷后大鼠COX-2的表達(dá)明顯增強(qiáng)并呈時序性變化。

3 創(chuàng)傷性腦損傷與COX-2的關(guān)系以及干預(yù)措施

創(chuàng)傷性腦損傷是神經(jīng)外科常見急重癥之一，其死亡率和致殘率居各類創(chuàng)傷之首。國內(nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)為創(chuàng)傷性腦損傷會引發(fā)一系列病理生理改變，但是由于制備創(chuàng)傷性腦損傷的模型的方法多樣，使得研究結(jié)果的數(shù)據(jù)很大程度上有偏差。以往主要是按照改良的Feeney自由落體損傷裝置制作大鼠腦損傷模型，或者采用Marmarous方法建立大鼠重型閉合性顱腦創(chuàng)傷模型，又或者于建云等[6，7] 人使用清醒狀態(tài)下自制金屬單擺閉合式腦損傷打擊裝置制備單純性腦震蕩模型，更有研究學(xué)者采用改良Scotts 神經(jīng)細(xì)胞液壓沖擊損傷模型，雖然將復(fù)制創(chuàng)傷性腦損傷模型的手段多樣化，呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)也是各有不同，但是普遍的數(shù)據(jù)都顯示出同樣的結(jié)果，那就是大量腦損傷的類型均對神經(jīng)系統(tǒng)造成很大的損傷，并且在炎癥的過程中， COX-2從mRNA 和蛋白表達(dá)量均有升高，動物和細(xì)胞水平得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致，提示COX-2參與腦損傷的病理過程。孟景山等人的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)，他們通過觀察大鼠COX-2陽性神經(jīng)元數(shù)量增多以及對蛋白印跡特異性蛋白條帶進(jìn)行半定量分析的結(jié)果顯示COX-2陽性表達(dá)增高。同樣在其他研究人員[8]的結(jié)果中我們也不難發(fā)現(xiàn)同樣的結(jié)果。

近年來一系列顱腦創(chuàng)傷后蛋白質(zhì)組的研究成果，為臨床合理有效地診斷和治療該病提供了新思路、新方法，對于改善顱腦損傷患者的生存質(zhì)量具有極其深遠(yuǎn)的意義。因?yàn)镃OX-2參與創(chuàng)傷性腦損傷的炎癥過程，所以我們?yōu)榱烁玫匾种苿?chuàng)傷性腦損傷給病人帶來的痛苦，有效控制炎癥反應(yīng)避免造成再次傷害，研究者們提出了一些關(guān)于COX-2抑制劑能有效緩解炎癥反應(yīng)的說法。魏山坡[9]等人通過孕酮可能通過降低COX-2和IL-6的表達(dá)，進(jìn)而降低腦水腫，改善神經(jīng)功能，發(fā)揮腦損傷保護(hù)作用。選擇性COX-2抑制劑塞來昔布在放射性腦損傷中的保護(hù)作用及其機(jī)制，從而降低其損害作用，減輕腦損傷。但對于創(chuàng)傷性腦損傷后COX-2的抑制劑的報(bào)道并沒有很多，所以這對我們以后的研究提出了更高的要求，并且在臨床的運(yùn)用也很少。

4 創(chuàng)傷性腦損傷與學(xué)習(xí)記憶的關(guān)系以及干預(yù)措施

目前，大量事實(shí)證明創(chuàng)傷性腦損傷后常常會給傷者留下較持久的腦震蕩綜合征，表現(xiàn)為學(xué)習(xí)、記憶等方面的障礙。多年的國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，通過對Morris水迷宮測試的尋臺潛伏期延長和空間學(xué)習(xí)記憶能力降低說明了創(chuàng)傷性腦損傷給學(xué)習(xí)記憶方面的損害，并且提出了COX-2抑制劑尼美舒利能夠明顯改善大鼠重型顱腦創(chuàng)傷后學(xué)習(xí)記憶障礙[10]。羅維楠[11]也得出同樣的結(jié)果，通過COX-2選擇性抑制劑美洛昔康對空間認(rèn)知行為障礙和學(xué)習(xí)記憶能力受損的大鼠有很好的療效。國外的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)并且為改善腦的記憶認(rèn)知功能補(bǔ)充了新內(nèi)容，同時也將這些藥物作為一種安全有效的神經(jīng)保護(hù)和抗炎藥物，用于臨床神經(jīng)疾病治療的設(shè)想和嘗試提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

5 展望

COX-2在創(chuàng)傷性腦損傷方面的研究，既有利于對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病病理更好的認(rèn)識，以及更有效地采取抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)的治療措施，也能指導(dǎo)臨床救治創(chuàng)傷性腦損傷患者，提高創(chuàng)傷性腦損傷后記憶障礙的恢復(fù)水平。目前，COX-2參與炎癥反應(yīng)的的程度和持續(xù)時間以及作用時間點(diǎn)的研究是我們的研究黃金點(diǎn)方向，以及如何減少炎癥發(fā)生，促進(jìn)功能神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)，保護(hù)腦神經(jīng)提供了治療思路。假設(shè)我們能夠揭示創(chuàng)傷性顱腦損傷后可能引起的炎癥反應(yīng)發(fā)生的黃金時間點(diǎn)，損傷將會得到有效控制，由此導(dǎo)致的認(rèn)知障礙也會隨之減少，這需要進(jìn)一步的探索。

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